項遺傳代謝病

1、半乳糖血癥的新生兒篩查與診治,半乳糖血癥(Galactosemia),半乳糖代謝過程中某些酶缺乏致半乳糖利用障礙而引起臨床一系列癥狀的常染色體隱性遺傳性病糖代謝障礙病,,食物中的糖是機體的一種主要的能量來源，人體所需能量50-60%來自于糖糖在生命活動中的主要作用是提供碳源和能源葡萄糖不僅是機體的主要供能物質，也是很多含碳物質分子的前體物質,人類飲食中的糖類,多糖淀粉（來自植物）糖原（來自動物）雙糖乳糖（來自乳類食物）蔗

2、糖（來自水果、蔬菜）單糖葡萄糖半乳糖果糖,半乳糖,乳糖(galactose)是哺乳動物乳汁中特有的碳水化合物 ，以人乳中含量(6-8%)最為豐富，攝人后需經位于小腸粘膜上皮細胞刷狀緣的乳糖酶水解為半乳糖和葡萄糖兩種單糖后迅速在小腸內吸收。乳糖是嬰兒主要的能量來源，提供約40%的能量；與嬰兒大腦 的迅速成長有密切關系， 乳糖在腸道經發(fā)酵 產生的乳酸可提高食物 中鈣、 磷、 鉀 、 鐵等礦 物質的吸收利用。,半乳糖代謝途徑,,半乳

3、糖血癥,半乳糖血癥（galactosemia）是由于半乳糖代謝途徑中酶的遺傳性缺陷所造成的代謝性疾病可依據酶缺陷不同分為3類，都是常染色體隱形遺傳病 半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）缺乏性半乳糖血癥,又稱經典型半乳糖血癥( classic galactosemia)，占95%，臨床癥狀最重半乳糖激酶（GALK）缺乏性半乳糖血癥，占5%，主要表現為早發(fā)性白內障尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶（GALE）缺乏性半乳糖血癥，極少見

4、,半乳糖血癥新生兒篩查,美國50個州及部分歐洲國家開展亞洲、非洲部分國家開展我國廣東省2002年開始篩查,半乳糖血癥發(fā)病率,不同時期、不同地區(qū)發(fā)病率報道差異較大1%北美人為攜帶者，推測發(fā)病率為1：40 000西歐發(fā)病率1：23 000 – 1：44 000深圳市2002年 8月至2007年10月共對45 227名新生兒進行了半乳糖血癥的篩查 ，確診高半乳糖血癥患兒共 9例，檢出率為 1：50 252,半乳糖血癥臨床表現,臨床表

5、現多樣化出生時正常，喂奶2-3天后出現嘔吐、黃疸、喂養(yǎng)困難、肝腫大、體重下降、嗜睡、白內障等，如繼續(xù)哺乳，癥狀加重，往往1年內并發(fā)感染死亡。有些患兒生后數月或數年被發(fā)現，主要表現生長遲緩、智力低下、白內障、肝腎損害等。,診 斷,新生兒篩查大多數患兒通過新篩檢出召回：9.9~30mg/dl 復采3滴血寄血片復查 ＞30mg/dl 緊急召回（至省中心復查）臨床診斷臨床醫(yī)生必需對早期癥狀（喂養(yǎng)困難

6、、黃疸延長）有警覺，在等待篩查結果或臨床檢測結果時給予去乳糖飲食,實驗室檢測方法,生化分析 對診斷及監(jiān)測療效都是必須的血總半乳糖濃度紅細胞半乳糖-1-磷酸（gal-1-p)濃度尿半乳糖醇13C半乳糖呼吸試驗GC/MS檢測尿半乳糖醇及半乳糖酸酶活性測定基因診斷 最敏感和最特異的方法，基因型與表型高度相關，能預測預后,鑒別診斷,感染性疾病阻塞性黃疸（Alagille綜合征、Byler?。┢渌z傳代謝?。╟itrin蛋白

7、缺乏癥、Neimann-Pick病、肝豆狀核變性）診斷新生兒敗血癥，尤其是大腸桿菌敗血癥時，要注意排除半乳糖血癥先天性左腎門靜脈分流、先天性膽道閉鎖暫時性新生兒半乳糖血癥GALT、GALK、GALE缺乏癥鑒別,治療,對早期癥狀的防治對遠期并發(fā)癥的防治,早期癥狀的防治,一旦新生兒篩查結果陽性，立即給予去乳糖飲食治療，等待確診診斷GALT活性〈10%，RBC gal-1-p 〉10mg/dl,持續(xù)飲食控制GALT活性5%-25

8、%、GALT基因型為p.Asn314Asp/p.Gln188Arg的患兒是否需要飲食控制仍有爭議,遠期并發(fā)癥的防治,補鈣新生兒嬰兒 750mg/day 兒童〉1200mg/day維生素D3（1000IU/day)減少內源性半乳糖生成（GALK抑制劑）激素替代治療卵巢活檢、卵泡低溫儲存,遺傳咨詢,先天性腎上腺皮質增生癥的篩查和診治,定義：腎上腺皮質激素合成酶的先天性缺陷，皮質醇合成不足，ACTH增多，腎上腺皮質增生所致的一組

9、疾病常染色體隱性遺傳,先天性腎上腺皮質增生癥,分類 構成比 21-OHD 90%~95% 11-βOHD 5～8％ 3β-HSD <5% 17α-OHD 1％ StAR缺陷癥 <1%,腎上腺皮質激 素的功能

10、,鹽皮質激素的功能 受腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節(jié)糖皮質激素的功能 三大物質的代謝、升血糖、生長發(fā)育、應急、水鈉潴留等,DHEA、DHEAS、雄烯二酮、睪酮、雙氫睪酮對代謝的影響 促進蛋白合成，促進肌肉生長等腎上腺皮質功能初現女性體毛分布其他功能？,腎上腺雄激素,21-OHD分型（3型）,經典型 酶活性

11、 失鹽型(SW) 0 單純男性化型(SV) 2%~11%非經典型（NC） 20～50% 雜合子 50%

12、（?）,流行病學,發(fā)病率 經典型 新生兒(活產) 1/5,000~1/15,000 (中國1/10,000) 非經典型 白種人發(fā)生率1/1000～1/500； 猶太人發(fā)生率1/21 白種人攜帶者1.2%～6% 國內中山地區(qū)1/52660, 上海地區(qū)1/16866女∶男2∶1（？）,臨床表現一（失鹽表現）,失鹽型 嘔吐、腹瀉

13、 脫水、低血容量、低血壓、休克、昏迷--腎上腺危象 單純男性化型 惡心、納差、消瘦、體位性低血壓非經典型,臨床表現二（皮膚色素體征）,外陰、乳頭等部位色素沉著明顯，與ACTH成正比,雄性激素分泌過多（周圍性性早熟）失鹽型女性異性性早熟，男性同性性早熟單純男性化型 程度稍輕非經典型 多毛、痤瘡、音調粗沉、陰毛早現；或青春期不發(fā)育，原發(fā)閉經，月經少，不育，多囊卵巢,臨床表現三（雄激素過多）,

14、雄激素對女孩的影響,胚胎7周腎上腺皮質雄激素合成胚胎9周性分化發(fā)育出生后女性假兩性畸形面臨按什么性別撫養(yǎng)問題手術受孕 50%,雄激素對男孩的影響,不影響性分化診斷可能延遲除非新生兒篩查或有失鹽表現陰莖粗長而睪丸小初始身高及骨齡增速快部分不孕,臨床表現四（身材矮?。?高性激素骨骺提前融合假性性早熟基礎上發(fā)生中樞性性早熟外源性腎上腺皮質激素治療不足或過量,實驗室和輔助檢查,生化檢查 低血鈉、高血鉀 低血糖

15、激素測定 17-OHP ACTH+COR PRA LH +FSH + T、DHEA+DHEAS、雄烯二酮B超或MRI,新生兒篩查方法：時間分辨熒光免疫測定法 干血濾紙片測17-OHP 生后3～5天試劑盒建議 cut-off 值：30 nmol/l全國大部分實驗室采用；上海市篩查實驗室cut-off 值：40nmol/l全國新生

16、兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查17-羥孕酮檢測室問質量調查分析中國兒童保健雜志2012年06月第2O卷第6期,篩查流程,陽性召回（病史和查體）,病史：嘔吐，拒食，體重不升，精神萎靡 家族史失鹽體征：皮膚松弛、脫水、低血壓皮膚體征：乳頭、外陰、口唇或全身色素沉著雄激素過多體征：女性外生殖器男性化，男性同性性早熟,陽性召回（實驗室及輔助檢查）,ACTH+COR血氣+電解質性激素:LH+FSH+T

17、、DHEA+DHEAS、雄烯二酮、17-OHPPRAB超家系基因檢測,假陰性問題,70%21-OHD確診陰性原因： 非21-OHD型 非經典型 圍產期藥物應用 技術原因：檢測板上特異性抗體與其他類固醇激素的交叉反應？,假陽性問題,早產或低出生體重小于24小時采血心肺疾病的影響,CAH治療（糖皮質激素）,氫化可的松總量10～20mg/(m2·d)

18、 兒童體表面積 ( ㎡ )=0.035( ㎡ /kg)* 體重 (kg)+0.1 3次法：早8Am、4Pm各服總量的1/4，10Pm總量的1/22次法：早1/3和晚2/3,CAH治療（鹽皮質激素）,失鹽型需用，經典型可用，非經典型不用僅嬰幼兒期應用9α-氟氫皮質醇 0.05~0.1mg/d酌減糖皮質素失鹽型增加NaCl的攝入量,如何判斷失鹽,臨床癥狀：嘔吐、精神差、皮膚彈性差、脫水、體重不升血電解質：

19、低鈉、高鉀17-OHP：明顯升高；PPR：明顯升高基因型（與表現型一致）,CAH治療（手術治療）,1歲內一次性陰蒂成形術3歲前肥大陰蒂切除，成年后陰道成形術 雙側腎上腺全切術：僅嚴重的失鹽型,CAH的隨訪,包括臨床和生化指標兩方面早上服藥前測空腹血清17-OHP或(和)雄烯二酮； 選擇做ACTH+COR、T、DHEA、電解質、B超等；骨齡：每年一次,篩查流程中重點關注環(huán)節(jié),標本采集,新生兒在出生72

20、小時后并喂足6次奶后接產單位醫(yī)務人員采集足跟血，共三個血斑，對血斑的要求更高，每個斑的直徑絕對不能小于8mm，杜絕正反滴血重視血斑質量，不合規(guī)定的血斑會影響篩查結果，可導致假陰性或假陽性,將血片懸空平置于18℃至25℃的空氣中；自然晾干至少3小時，呈深褐色。避免陽光及紫外線照射、烘烤、揮發(fā)性化學物質等污染。,標本采集,標本采集,對于各種原因（早產兒、低體重兒、正在治療疾病的新生兒、提前出院者等）未采血者，采血時間一般不超過出生