先天性代謝病

1、1,人類疾病的生化和分子遺傳學(xué),先天性代謝病,2,內(nèi)容提示,先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。 氨基酸代謝?。喊谆?PKU 糖代謝病：半乳糖血癥 糖原貯積癥 嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征,3,1908年，Garrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾病

2、： 尿黑酸尿癥 戊糖尿癥 胱氨酸尿癥 白化病 Garrod 對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域,一、“先天代謝缺陷”概念提出,4,尿黑酸尿癥,臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤 退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。

3、 上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑， 眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）,5,臨床癥狀,新生兒和兒童期： 尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronotic arthritis）。,6,推測病因,代謝

4、 轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代謝產(chǎn)物→ 不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代謝產(chǎn)物 ↓

5、 大量貯積，尿中排出,7,實(shí)驗(yàn)分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白飲食（含苯丙Aa、 色Aa）→內(nèi)源性尿黑酸↑ 受試者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出

6、 高蛋白飲食（含苯Aa、 色Aa）→無尿黑酸檢出,,,,8,證實(shí)病因——尿黑酸氧化酶 缺乏,假設(shè)50年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測不到尿黑 酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羥化酶　　 酪Aa ↓酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶

7、 p-羥基苯丙酮酸 ↓ p-羥基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸,9,尿黑酸癥遺傳學(xué)分析,尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。,10,先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制,1、 酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變——酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定

8、性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。,11,先天代謝缺陷代表疾病,氨基酸代謝病： PKU 白化病糖代謝病：半乳糖血癥 糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y,12,先天性代謝缺陷的共同規(guī)律,酶缺陷與酶活性 底物堆積和產(chǎn)物缺乏 底物分子的大小與性質(zhì) 臨床表型與酶缺陷,13,,先天性代謝缺陷疾病的類型

9、 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核酸代謝遺傳病 脂類代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 ……,14,半乳糖血癥（Galactosemia）,#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出 #遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)： 嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、

10、 對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、 白內(nèi)障、智力低下等癥狀,糖代謝障礙,15,半乳糖血癥（Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,,,,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,,半乳糖醇,,,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶,16,半乳糖血癥分類,17,,1. 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

11、2. 一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。,18,,發(fā)病機(jī)制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。,19,,臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。,20,,半乳糖血癥,,21,,

12、,22,,診斷實(shí)驗(yàn)室檢查測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量,23,,預(yù)防及治療 確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平。 新生兒篩查可早期診斷。可用羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。,24,糖原貯積癥（glycogen storage disease，GSD）,遺傳學(xué) 糖原貯積癥是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使

13、糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見。,25,糖原貯積癥的幾種類型,,26,,Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn) 患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生酸中毒。,27,,Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制 基因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α

14、-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積, 病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn) 一般在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無力、心臟擴(kuò)大而最終死于心力衰竭。,28,,Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴(kuò)大,29,粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）,發(fā)病機(jī)制 粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時(shí)需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶

15、酶體中形成粘多糖貯積癥。,30,粘多糖貯積癥的幾種類型,遺傳學(xué),31,,臨床表現(xiàn) 患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。,患兒骨骼異常,,,,粘多糖貯積癥患兒,32,,,33,氨基酸代謝障礙,苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué) 一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。 國外發(fā)病率約1/4500～1/1000

16、00，我國發(fā)病率約為1/16500。,34,,發(fā)病機(jī)制 PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,35,,臨床表現(xiàn) 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委?，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智

17、力發(fā)育障礙。,36,,,PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,37,,診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗(yàn)血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析,38,,治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。,39,,,右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食

18、，達(dá)到臨床痊愈。,,40,白化?。╝lbinism）,遺傳學(xué) 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機(jī)制 患者體內(nèi)酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。,41,,,酪氨酸酶,,42,,臨床表現(xiàn) 全身白化；視網(wǎng)膜無色素，畏光。,白化病患者,視網(wǎng)膜無色素,43,核酸代謝障礙,次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷

19、癥（Lesch-Nyhan sydrome）遺傳學(xué) 本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,,44,,發(fā)病機(jī)制 HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。,45,,,,46,,臨床表現(xiàn) 患者一般為男性，

20、出生3-4個(gè)月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動(dòng)，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性癱瘓。,47,,,48,,診斷 紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測定HGPRT酶活性測晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選手段 利用羊水細(xì)胞檢查可行產(chǎn)前診斷,49,,治療 現(xiàn)尚無特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑

21、制劑—?jiǎng)e嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 飲食盡量無嘌呤攝入。,50,著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum XP）,遺傳學(xué) 著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,51,

22、,發(fā)病機(jī)制 核酸內(nèi)切酶缺乏→不能切除由紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。,52,,臨床表現(xiàn) 患者皮膚對陽光過敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。,53,,,著色性干皮病,54,抗胰蛋白酶缺乏癥 （α1-antitrypsin ）,遺傳學(xué)α1抗胰蛋白酶為糖

23、蛋白，基因定位于14q32.1 本病遺傳方式為AR。,55,,發(fā)病機(jī)制 α1抗胰蛋白酶存在于血漿中，尿液、支氣管分泌物等，可抑制血清中多種蛋白酶活性。 α1-抗胰蛋白酶缺乏癥特征是血清中α1-AT水平下降。,56,,,,57,【復(fù)習(xí)思考題】,1、從分子遺傳學(xué)角度說明鐮形紅細(xì)胞貧血及α地中海貧血、β地中海貧血發(fā)生的機(jī)制。2、苯丙酮尿癥，半乳糖血癥的發(fā)病機(jī)理分別是什么？,58,【下次課預(yù)習(xí)要點(diǎn)】,,59