2016中國(guó)晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新及解讀王樹(shù)森

1、中國(guó)晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,2015年12月26日 · 北京 項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)2016年04月08日 · 北京 專(zhuān)家討論會(huì)2016年6月 該共識(shí)在中華醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表。,《中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí) 2016》,會(huì)上20余位專(zhuān)家針對(duì)不同類(lèi)型晚期乳腺癌的評(píng)估、治療原則、治療方案與治療藥物的選擇進(jìn)行了討論和投票，最終達(dá)成共識(shí)。,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更

2、新與解讀,晚期乳腺癌(ABC),,,ABC是乳腺癌的特殊階段,ABC患者面臨多重負(fù)擔(dān),,,ABC是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，在治療選擇及療效方面均不同于乳腺癌的其他階段,ABC患者面臨著來(lái)自疾病本身、心理和經(jīng)濟(jì)等多方面的壓力?；颊呓?jīng)常會(huì)感到絕望、無(wú)所適從，并因無(wú)法判斷治療是否帶來(lái)益處和是否進(jìn)行治療而糾結(jié),晚期乳腺癌很難治愈，延長(zhǎng)生存是主要治療目標(biāo),4%-6%的乳腺癌患者診斷時(shí)即為晚期乳腺癌1接受輔助治療的早期患者中30%-40%會(huì)發(fā)

3、展為晚期乳腺癌2根據(jù)預(yù)后因素，最多30%的淋巴結(jié)陰性和70%的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者會(huì)復(fù)發(fā)1晚期乳腺癌自診斷起的中位生存期2-3年，只有約5-10%的患者可生存超過(guò)5年2絕大部分晚期乳腺癌不可治愈，治療目標(biāo)包括：緩解患者癥狀；提高生活質(zhì)量；延長(zhǎng)患者生存期1,2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.2. Huober J and Thurlimann B. Breas

4、t Care 2009; 4:367-372.,晚期乳腺患者所面臨的……,如何幫助患者進(jìn)行正確的治療選擇，也是每一位腫瘤科醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn)；患者也會(huì)因?yàn)榕c親屬、醫(yī)護(hù)人員、病友、社會(huì)工作者之間的溝通不暢而影響情緒,晚期乳腺癌治療總則,晚期乳腺癌治療總則（續(xù)）,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,晚期乳腺癌局部治療,原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶ER、HER2狀態(tài)不一致,Expert Opin. Ther. Targets (2011) 15(1):21

5、-30.,原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶HER2不一致的可能原因,疾病進(jìn)展過(guò)程中的克隆選擇腫瘤異質(zhì)性檢測(cè)技術(shù)上的偏差結(jié)果判讀上的偏差,當(dāng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)：只要有一次HR和（或）HER2陽(yáng)性，就應(yīng)推薦相應(yīng)的內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2治療。,初診MBC患者是否接受局部手術(shù)存在爭(zhēng)議,臨床前研究提示局部手術(shù)會(huì)加快MBC進(jìn)展一些回顧性研究提示局部手術(shù)可以改善MBC患者生存也有部分研究提示局部手術(shù)沒(méi)有帶來(lái)生存獲益,Fisher BD,

6、et al. Cancer Res. 1989 Apr 15;49(8):1996-2001.,,,陰性結(jié)果,陽(yáng)性結(jié)果,印度TATA研究設(shè)計(jì),目的：評(píng)價(jià)局部手術(shù)對(duì)初診MBC患者總生存的影響,,MBC at initial diagnosis,,蒽環(huán)+/- 紫杉 （CR/PR）,,R,LRT（局部手術(shù)）,No LRT（無(wú)局部手術(shù)）,分層因素,轉(zhuǎn)移部位內(nèi)臟骨內(nèi)臟和骨,轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤ 3? 3ER/PR：陽(yáng)性/陰性,,Badwe

7、RA, et al. SABCS 2013. Abstract S02-02.,印度TATA研究結(jié)果,Badwe RA, et al. SABCS 2013. Abstract S02-02.,,一線(xiàn)化療敏感的初診轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受原發(fā)部位手術(shù)和腋窩清掃后沒(méi)有總生存獲益,MF07-01：評(píng)價(jià)原發(fā)部位手術(shù)對(duì)IV期乳腺癌OS的影響的III期隨機(jī)對(duì)照研究早期隨訪(fǎng)結(jié)果-土耳其,Soran A, et al. SABCS 2013. Abstr

8、act S02-03.,局部進(jìn)展后的局部治療,TTP，OS,TTP，OS,中位OS手術(shù) 46個(gè)月非手術(shù) 42個(gè)月,P=0.20,,原發(fā)部位手術(shù)和腋窩清掃沒(méi)有改善IV期乳腺癌總生存,MF07-01：評(píng)價(jià)原發(fā)部位手術(shù)對(duì)IV期乳腺癌OS的影響的III期隨機(jī)對(duì)照研究早期隨訪(fǎng)亞組分析,Soran A, et al. SABCS 2013. Abstract S02-03.,單灶性骨轉(zhuǎn)移,多灶性肝/肺轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,上世

9、紀(jì)隨著治療藥物不斷研發(fā)晚期乳腺癌的生存率已經(jīng)獲得大幅提高,Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44–52.,研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)排名第一的癌癥專(zhuān)科醫(yī)院德州大學(xué)M.D.安德森腫瘤中心研究目的是探討1974-2000年女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834,,晚期乳腺癌治療面臨的問(wèn)題,最優(yōu)方案,最佳療程,優(yōu)效人群,聯(lián)合靶向,理想藥物,轉(zhuǎn)換模式,晚期乳腺癌化療,*HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，既

10、往用過(guò)但未達(dá)到累積劑量并且沒(méi)有發(fā)生心臟毒性時(shí)是否可以再次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物？特別是對(duì)于無(wú)病生存期超過(guò)1年的患者能否重新使用？93.1%的專(zhuān)家贊成可再次使用。蒽環(huán)類(lèi)藥物便宜且有效，對(duì)很多未達(dá)到累積劑量的晚期患者不失為一種好的選擇。,Progression-free survival (all trials),Overall survival (all trials),Dear RF, et al. Cochrane Database Syst

11、 Rev. 2013;12:CD008792.,Cochrane: MBC序貫vs聯(lián)合化療的meta分析,l聯(lián)合化療和單藥序貫化療總生存相似,，且各研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性,Cochrane: 不良反應(yīng)對(duì)比,聯(lián)合化療發(fā)熱性粒缺發(fā)生率顯著高于單藥序貫化療治療相關(guān)死亡、粒缺或白細(xì)胞減少、惡心/嘔吐等不良事件發(fā)生率聯(lián)合化療和單藥序貫化療相似,HR >1，傾向于聯(lián)合化療,Dear RF, et al. Cochrane Database S

12、yst Rev. 2013 Dec 18;12:CD008792.,晚期乳腺癌化療（續(xù)）,HR 0.91，p=0.046,HR 0.64，p<0.001,,Gennari A, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (16) :2144-2149.,系統(tǒng)回顧性薈萃分析，選擇的研究均為已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，研究?jī)?nèi)容為對(duì)比晚期乳腺癌患者一線(xiàn)化療時(shí)間。短期治療組治療周期為3-8個(gè)周期，長(zhǎng)期治療組為12-1

13、8周期或至疾病進(jìn)展,2011年薈萃分析證實(shí)：延長(zhǎng)治療可以延長(zhǎng)MBC患者生存期,PFS,OS,晚期乳腺癌化療（續(xù)）,Meta 分析：貝伐珠單抗延長(zhǎng)晚期乳腺癌PFSOS未延長(zhǎng)，選擇患者需慎重,OS,,,,PFS,節(jié)拍化療 vs 傳統(tǒng)化療,傳統(tǒng)化療最大耐受劑量每3周間隔給藥節(jié)拍化療：小劑量化療頻繁、規(guī)律給藥,J. Clin. Invest. 105, 1045–1047(2000).,Nat. Rev.

14、Clin. Oncol. 11, 413–431 (2014).,降低腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖降低內(nèi)皮細(xì)胞的血管再生潛力增加血小板反應(yīng)蛋白-1(THBS-1)的表達(dá)抑制循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)阻礙內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的動(dòng)員血管正常化增加腫瘤灌注,減少腫瘤干細(xì)胞抑制低氧誘導(dǎo)因子-1a(HIF-1a)調(diào)節(jié)克隆選擇,免疫原性細(xì)胞死亡增加抗原表達(dá)樹(shù)突細(xì)胞(DC)成熟Treg細(xì)胞消耗髓系抑制性細(xì)胞(

15、MDSC)調(diào)節(jié)增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療原則,HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療原則（續(xù)）,CLEOPATRA：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽,PFS,OS,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366:109-19.Swain SW, et al. N Engl J Med 2015;372:724-34.,紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

16、延長(zhǎng)PFS,Dang C, et al., J Clin Oncol. 2015 Feb 10;33(5):442-7.,,mPFS=19.5m,mPFS=16.4m,mPFS=24.2m,6個(gè)月PFS=86%,晚期二線(xiàn)和一線(xiàn)治療PFS,總體人群PFS,二線(xiàn)抗HER2治療：2006-2010數(shù)據(jù)回顧,曲妥珠單抗進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠跨線(xiàn)治療，患者獲益延長(zhǎng)PFS，OS 無(wú)改善曲妥珠單抗進(jìn)展后換拉帕替尼，患者獲益延長(zhǎng)PFS，OS

17、無(wú)改善,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006.Geyer CE, et al. N Engl J Med 2006;355:2733-43.,HER2+晚期二線(xiàn)-新數(shù)據(jù),之前僅接受曲妥珠單抗一種抗HER2藥物治療EGF 104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗 vs 拉帕替尼EMILIA：T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他濱BOLERO-3：長(zhǎng)春瑞濱+曲妥

18、珠單抗+依維莫司 vs 長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗LUX Breast1：長(zhǎng)春瑞濱+Aftatinib vs 長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗之前接受過(guò)曲妥珠單抗和拉帕替尼兩種抗HER2藥物治療TH3RESA：T-DM1 vs 醫(yī)生選擇,EMILIA：T-DM1 vs. 拉帕替尼+卡培他濱,中心確認(rèn)HER2+LABC或MBC （N=980）之前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)在晚期治療期間或輔助治療6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展,T-DM1 3.6mg/kg q3w

19、 IV（N=495）,拉帕替尼+卡培他濱（N=496）,,,R,Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-91. Diéras V, et al. SABCS . Abstract P4-14-01.,BOLERO-3：長(zhǎng)春瑞濱/曲妥珠單抗/依維莫司 vs. 長(zhǎng)春瑞濱/曲妥珠單抗,Andre F, et al. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):58

20、0-91.,EGF 104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗 vs. 拉帕替尼,Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1124-30. Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2585-92.,TH3RESA：T-DM1 vs. 醫(yī)生選擇,Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014;

21、 15: 689–99.Hans Wildiers, et al. SABCS 2015. Abstract S5-05.,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,內(nèi)臟危象的定義：由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病快速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常。內(nèi)臟危象并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而指危重的內(nèi)臟情況需快速有效治療而控制疾病進(jìn)展，尤其指進(jìn)展后經(jīng)其他治療無(wú)效的情況。(是100%/ 否0%/ 棄權(quán)0% )原發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)

22、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。(是90%/ 否10%/ 棄權(quán)0% )繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療過(guò)程中，治療2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在完成輔助內(nèi)分泌治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或晚期一線(xiàn)內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展。(是100%/ 否0%/ 棄權(quán)0% ),HR+/HER2- 晚期乳腺癌重要概念,對(duì)于HR陽(yáng)性、HER-2陰性的MBC，病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無(wú)癥狀，腫瘤負(fù)荷不大的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，

23、可以?xún)?yōu)先選擇內(nèi)分泌治療,HR+/HER2- 晚期乳腺癌治療原則,HR+/HER2- 晚期乳腺癌治療原則,HR+ 晚期乳腺癌一線(xiàn)內(nèi)分泌治療,ANA, anastrozole; CBR, clinical benefit rate; EXE, exemestane; FUL, fulvestrant; LET, letrozole; ORR, objective response rate; PFS, progression-free s

24、urvival; TAM, tamoxifen; TTP, time to progression.,,Bonneterre J, et al. Cancer. 2001;92(9):2247-2258.Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606.Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26(30):4883-4890.Howell

25、 A, et al. J Clin Oncol. 2004;22(9):1605-1613.Bergh et al. J Clin Oncol. 2012;30(16):1919-25.Mehta RS, et al. SABCS, 2011; abstract S1-1 (oral).,OBU130607064,SWOG 0226輔助沒(méi)有接受過(guò)內(nèi)分泌治療的患者從聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益,Mehta RS, et al. N Engl

26、J Med. 2012;367:435-444.,氟維司群僅在既往無(wú)輔助他莫昔芬治療亞組中明顯獲益,,,FACT Phase III Study of Anastrozole ± Fulvestrant in HR+ MBC: TTP,Median TTPAnastrozole （n = 256）: 10.2 mosAnastrozole + fulvestrant （n = 258）: 10.8 mosHR: 0.99

27、（95% CI：0.81-1.20；P = 0.91）,Bergh J, et al., J Clin Oncol. 2012;30:1919-1925.,分層因素：疾病部位（內(nèi)臟 vs. 骨 vs. 其他）無(wú)病間期（輔助治療結(jié)束至復(fù)發(fā)時(shí)間>12 vs. <12個(gè)月或初始為晚期疾?。┲饕K點(diǎn)：PFS統(tǒng)計(jì)學(xué)：期望得到中位PFS從9個(gè)月延長(zhǎng)到13.5個(gè)月,PALOMA-1：palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Ρ葋?lái)曲唑1

28、線(xiàn)治療HER2-/ER+晚期乳腺癌2期臨床研究,*細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)型激酶（CDK）4/6抑制劑,Cohort 1,Cohort 2,Lancet Oncol  2015 Jan;16(1):25-35.,PALOMA-1： palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑用于晚期一線(xiàn)可顯著延長(zhǎng)PFS,mPFS ：10.2 m,mPFS：20.2 m,Lancet Oncol  2015 Jan;16(1):25-35.,絕經(jīng)后患

29、者必須對(duì)先前的芳香酶抑制劑治療發(fā)生進(jìn)展,PALOMA3：3期臨床研究氟維司群聯(lián)合/不聯(lián)合palbociclib治療絕經(jīng)前/后激素受體陽(yáng)性、HER2陰性且既往內(nèi)分泌治療發(fā)生進(jìn)展的晚期乳腺癌患者,Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 1.,PALOMA3：palbociclib聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療發(fā)生進(jìn)展的HER2-/HR+晚期乳腺癌患者能顯著延長(zhǎng)PFS,PFS（%）,患者風(fēng)險(xiǎn)例數(shù),

30、NE：不可估,Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 1.,時(shí)間（月）,Piccart M et al., 2012; SABCS Abstract P6-04-02.,BOLERO-2：依西美坦 ? 依維莫司針對(duì)非甾體類(lèi)AI耐藥的晚期乳腺癌病人的III期研究,,100,80,60,40,20,0,,0,12,,24,,36,,48,,60,,72,,84,,96,,108,,120,,,,,1

31、00,80,60,40,20,0,,0,12,,24,,36,,48,,60,,72,,84,,96,,108,,120,,,,時(shí)間（周）,時(shí)間（周）,EXE+EVE（n=485）：中位7.8個(gè)月PLB+EVE（n=239）：中位3.2個(gè)月,HR=0.4595%CI=0.38-0.54P<0.0001,當(dāng)?shù)卦u(píng)估,中心評(píng)估,PFS（%）,PFS（%）,EXE+EVE（n=485）：中位11.0個(gè)月PLB+EVE（n=239）

32、：中位4.1個(gè)月,HR=0.3895%CI=0.31-0.48P<0.0001,,,,,中位隨訪(fǎng)18個(gè)月,Piccart M et al., 2012 ;SABCS Abstract P6-04-02.,提高6.9月,提高4.6月,BOLERO-2：依西美坦聯(lián)合依維莫司顯著提高PFS（當(dāng)?shù)卦u(píng)估&中心評(píng)估）,晚期乳腺癌診療專(zhuān)家共識(shí)更新與解讀,對(duì)非BRCA 突變相關(guān)的mTNBC，目前無(wú)證據(jù)支持特定治療方案。適合HER-2

33、陰性乳腺癌的化療方案也適用于該類(lèi)乳腺癌治療。無(wú)論BRCA狀態(tài)如何，既往用過(guò)紫杉類(lèi)、蒽環(huán)治療的患者，III期臨床試驗(yàn)顯示卡鉑單藥效果與多西他賽相似，且毒性低，可作為mTNBC治療選擇，尤其是BRCA突變患者。中國(guó)研究者的II期、III期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，順鉑聯(lián)合多西他賽、順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案優(yōu)于非鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合方案。對(duì)于考慮一線(xiàn)使用聯(lián)合方案治療的患者，推薦含順鉑的聯(lián)合方案用于mTNBC的治療。（是100%/ 否0%/ 棄權(quán)0%）,轉(zhuǎn)移

34、性三陰性乳腺癌的治療,Tutt A et al., SABCS 2014; Abstract S3-01,TNT：卡鉑對(duì)比多西他賽治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期三陰或BRCA突變?nèi)橄侔┗颊?期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,Tutt A et al., SABCS 2014;Abstract S3-01,TNT：對(duì)于未經(jīng)選擇的mTNBC卡鉑 vs.多西他賽沒(méi)有顯示更優(yōu)的療效,Tutt A et al., SABCS 2014;Abstract S3-01,BR

35、CA1/2突變攜帶者卡鉑的緩解率顯著優(yōu)于多西他賽,Tutt A et al., SABCS 2014;Abstract S3-01.,BRCA1/2突變攜帶者卡鉑較多西他賽顯著延長(zhǎng)PFS,主要研究終點(diǎn)：DFS次要研究終點(diǎn)：OS，Safety,,,,,,,,,,,,,6 x Docetaxel plus capecitabine 75mg/m2 1000mg/m2,TPN=27,TXN=26,LAB

36、C/MBCTNBC既往經(jīng)蒽環(huán)治療既往可接受紫衫治療一線(xiàn)治療,,,,,,,,,,,,,6 x Docetaxel plus Cisplatin 75mg/m2 75mg/m2,R,直至完成6個(gè)周期疾病進(jìn)展毒性不可耐受其他原因死亡,MBC：TNBC一線(xiàn)治療TP更優(yōu),Median PFS,Median OS,TP vs TX：10.9 vs 4.8 m HR 0.29（95% CI 0.14–

37、0.57）P < 0.001,TP vs TX：32.8 vs 21.5 m HR 0.41（95% CI 0.18–0.92）P < 0.027,MBC：TNBC一線(xiàn)治療TP更優(yōu),Hu X et al., 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT01287624.,,,,,,,,,,,,q21d,,,,,,,,入組標(biāo)準(zhǔn):18-70歲女性TNBC by local assessment無(wú)針對(duì)M

38、BC的化療 RECIST 1.1 可測(cè)量病灶ECOG PS≤1,PD, 8 cycles or unacceptable toxicity,吉西他濱 1250 mg/m2 D1,8紫杉醇 175 mg/m2 D1,吉西他濱1250 mg/m2 D1,8順鉑 75 mg/m2 D1,,主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：ORR, OS, Safety,CBCSG 006: GPvsGT一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌,Hu X e

39、t al., 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT01287624.,ORRs：67.9%（76/112）vs. 50.4%（58/115）,P=0.008mPFS：232 vs. 194 days, P=0.009; HR 0.692, 95%CI 0.523-0.915mOS： 672 vs. 556 days, P=0.611,CBCSG006：吉西他濱聯(lián)合順鉑較聯(lián)合紫杉醇延長(zhǎng)PFS,晚期乳腺癌診療專(zhuān)