心力衰竭熱點問題

1、心力衰竭講座之三 心力衰竭研究中的熱點問題,對心衰認識的簡史,1628 William Harvey描述了循環(huán)1785 William Withering發(fā)表了洋地黃藥用的論述1819 Renc Lacnnce 發(fā)明了聽診器1895 Whiheln Rontgen發(fā)現(xiàn)了X線1920 首次使用有機汞利尿劑1954 Inge Edler和Hellmuth Hertz運用超聲波顯示心臟結(jié)構(gòu)1958 噻嗪類利尿劑

2、進入臨床1967 Christian Bamard施行了第一例人類心臟移植1987 CONSENSUS-1研究顯示ACE抑制劑對重度心衰有明確的生存率效益2019 歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布了有關(guān)心衰診斷的指南,（一）心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌變化,——促進了心衰發(fā)病機理和治療概念的更新,1、促發(fā)和加重因素,交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活動增加 內(nèi)皮素水平增加 血管加壓素濃度增高,交感神經(jīng)興奮和兒茶

3、酚胺類物質(zhì)釋放增加示意圖示,心衰時：,,,,,,,(2) 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增加 示意圖,心衰時：,,,,醛固酮生成增加的效應(yīng),水鈉潴留，容量負荷增加。血管收縮，阻力負荷增加。促進NE活性，刺激血管加壓素釋放。排鉀增加，心肌細胞失鉀。促進心臟間質(zhì)細胞及其它組織纖維細胞合成膠原蛋白，促進心肌細胞纖維化，促進病理性左室肥厚，心臟舒張功能下降。促進血管中層肥厚，血管硬化，彈性減低。心臟舒張功能受損。,心臟局部RAAS:,

4、心力衰竭時心臟局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增加,心臟局部血管緊張素II增加,加強AC作用,促使冠狀動脈阻力增加,心肌缺血加重;促進心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.,（3）內(nèi)皮素水平增加示意圖,血管內(nèi)皮受損 促進血管加壓素分泌 血小板聚集激活去甲腎上腺素↑ 內(nèi)皮素水平↑ 血管加壓素↑白介素—2

5、 促進醛固酮分泌增加,,,2、緩和減輕因素,心鈉素 血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）前列腺素如：PGE2 PGI2緩激肽,小結(jié)（神經(jīng)內(nèi)分泌激素促使心力衰竭加重的機理）,（1）NE濃度持續(xù)增高，β1受體密度下調(diào)、功能受損，心功能↓（2）  NE、AG-II、AVP→冠脈收縮，加重心肌缺血心肌收縮力↓（3）  NE

6、、AG-II促使冠脈血管壁血小板聚集，心肌收縮力↓（4）  醛固酮↑潴鈉排鉀增加血容量，引起低血鉀促進心電不穩(wěn)，心律失常，加重心衰。心肌細胞間質(zhì)纖維化，舒張功能↓，促發(fā)和促進心肌重塑過程，心力衰竭進行性加重。,(二）腫瘤壞死因子與心力衰竭,腫瘤壞死因子（Turomor Necrosis Factor –α　TNF-α）是由激活的單核細胞分泌的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子。 TNF-α的產(chǎn)生

7、 心衰病人血流動力學(xué)負荷可導(dǎo)致心肌TNF-α的產(chǎn)生。 TNF-α的表達受壓力或容量負荷的調(diào)控。,TNF-α對心臟的影響,1、心臟收縮功能減低 在體內(nèi)TNF-α可介導(dǎo)心肌收縮功能不全，其機制可能是能過影響心肌細胞收縮過程中細胞內(nèi)鈣濃度，或是通過調(diào)節(jié)NO的代謝而間接減弱心肌收縮力。2、 TNF-α可能是作為一種已知的細胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。,（三）細胞凋亡與心力衰竭,細胞凋亡（Apo

8、ptosis）原詞義指“從樹上飄落的葉子”，用來描述細胞死亡的一種獨特形式，亦稱程序性細胞死亡，是在基因控制下的主動進行、精密調(diào)節(jié)的需能過程。,細胞調(diào)忘的基本特征,細胞體積快速減小，密度增加，細胞表面皺縮并起泡，胞漿細胞器緊貼，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，染色質(zhì)很快在核模下凝縮，很快波及細胞核大部分區(qū)域，隨后細胞表面發(fā)生改變，由鄰近的吞噬細胞識別，結(jié)合到吞噬細胞，細胞凋亡發(fā)生快速，細胞在數(shù)小時內(nèi)消失，不伴發(fā)炎癥反應(yīng)。,誘導(dǎo)心肌細胞凋亡的因素,去甲腎上腺

9、素、血管緊張素、炎性細胞因子、氧自由基、一氧化氮、,缺氧、再灌注損傷，生長因子、機械牽拉、細胞內(nèi)鈣離子濃度超載,（四）心力衰竭中的β腎上腺素能變化機制,——β阻滯劑治療的基礎(chǔ),1、腎上腺素能假說,心力衰竭病人心臟中腎上腺素能活性增加是心力衰竭的代償機制，但這種腎上腺素能活性的慢性持續(xù)增加可產(chǎn)生2 種不利效應(yīng)：既受體信號傳遞敏感性降低和心肌細胞的生物學(xué)副效應(yīng)。,,,,,,,,2、心力衰竭時β受體信號傳遞功能降低,——受體下

10、調(diào)與信號傳遞減敏,正常心臟的β受體結(jié)構(gòu)、分布及功能示意圖,細胞外　β1　β2　β3細胞內(nèi) ATP AMP,,,,,,,,,,,心力衰竭時β受體的變化,異常表現(xiàn),3、慢性腎上腺素能活性增加通過在心肌細胞的生物學(xué)副效應(yīng)損害心臟的方式,通過改變基因表達導(dǎo)致心臟功能損害細胞死亡和凋亡心肌細胞和心室重塑,腎上腺素能活性增加導(dǎo)致心肌生物學(xué)副效應(yīng)示意圖,心臟損害

11、 心功能下降  負 荷 增 加 系統(tǒng)灌注不足 改變基因表達 腎上腺素能系統(tǒng)激活 心臟毒性、心肌缺血

12、 能量耗竭 凋亡 壞死 死亡 The American Journa

13、l of Cardiolog Vol. 80(11A)，Decomber 2019,,,,,,,,,（五）心肌重塑（remodeling）與心力衰竭,心肌重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌細胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達、心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化。臨床表現(xiàn)為心肌肌重量、心室容量的增加和心室形狀的改變。,心肌重塑機制示意圖,,,,,心力衰竭時心肌重塑有關(guān)介導(dǎo)因素及其針對性治