念珠菌血癥

1、1,重點(diǎn)傳染病防治知識(shí) 第四十二講,授課老師：王暉 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2,第十四節(jié) 深部真菌感染,,3,內(nèi)容提要,淺部真菌 深部真菌感染,根據(jù)侵犯部位分為:,4,淺部真菌病由皮膚癬菌侵犯皮膚、毛發(fā)和指（趾）甲，寄生或腐生于表皮角質(zhì)、毛發(fā)和甲板的角蛋白組織中所引起的一類疾病，簡稱為癬。深部真菌病指侵犯角質(zhì)層以下的皮膚、皮下組織或全身各系統(tǒng)組織器官的真菌感染。,5,隨著骨髓移植、實(shí)體器官移植、腫瘤化療、大劑量

2、廣譜抗菌藥物的長期應(yīng)用，以及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用等因素，侵襲性真菌感染的患病率和病死率顯著上升。,6,進(jìn) 展,1.診斷方面肺部高分辨CT(HRCT):早期診斷肺曲霉病的特征性改變血清曲霉特異性抗原檢測(半乳甘露聚糖試驗(yàn), GM試驗(yàn))血清真菌特異性抗原檢測[(1→3)-β-D－葡聚糖試驗(yàn)，BG試驗(yàn)] 為真菌感染的早期診斷和治療提供了可能。,7,2.新型抗真菌藥物的不斷問世 兩性霉素B的脂質(zhì)制劑

3、、伊曲康唑的水溶制劑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等，為真菌感染的有效治療帶來了希望。,8,3、出臺(tái)并更新真菌感染治療指南 提高對(duì)真菌感染的認(rèn)識(shí)與交流，降低其患病率和病死率起到關(guān)鍵性作用。,9,,以下著重介紹臨床較為常見的3種深部真菌?。耗钪榫?曲霉病 隱球菌病,10,一、念珠菌病 (candidiasis),11,念珠菌病是由各種致病性念珠菌引起的念

4、珠菌病。 發(fā)病率呈明顯上升趨勢，為目前最常見的深部真菌病。 念珠菌血癥已成為最常見血流感染之一，該病早期診斷、早期治療，預(yù)后較好，延誤治療或播散性感染預(yù)后不佳。,12,（一）病原學(xué),念珠菌廣泛存在于自然界，為條件致病菌。以白念珠菌臨床上最為常見，占念珠菌感染的50%～70%，毒力也最強(qiáng)；非白念珠菌中以熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌最為常見，在有些骨髓移植、重癥監(jiān)護(hù)病房，其比例甚至已超過白念珠菌；其他如克柔滑念珠菌、季

5、也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌等均具致病性。,13,念珠菌菌體呈圓形或卵圓形，直徑約2～6μm，在血瓊脂及沙氏瓊脂上生長均良好，最適溫度為25°C～37°C。 以出芽方式繁殖，又稱芽生孢子。多數(shù)芽生孢子伸長成芽管，不與母細(xì)胞脫離，形成比較大的假菌絲，少數(shù)形成厚膜孢子和真菌絲，但光滑念珠菌不形成菌絲。,14,白念珠菌30℃培養(yǎng)2～5d，在培養(yǎng)基表面形成乳酪樣菌落。在沙氏瓊脂培養(yǎng)基呈酵母樣生長，在米粉

6、吐溫瓊脂培養(yǎng)基中可形成大量假菌絲和具有特征性的頂端厚壁孢子。 在念珠菌顯色培養(yǎng)基上，絕大多數(shù)白念珠菌呈綠色或翠綠色，克柔念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌分別呈粉紅色、紫色、藍(lán)色，其他念珠菌均呈白色，有助于臨床念珠菌分離株的快速鑒別。,15,（二）流行病學(xué),1.傳染源 念珠菌病患者、帶菌者以及被念珠菌污染的食物、水、醫(yī)院等環(huán)境貯源是本病的傳染源。,16,2.傳播途徑 ①內(nèi)源性：多見， 主要是由于定

7、植體內(nèi)的念珠菌，在一定的條件下大量增殖并侵襲周圍組織引起自身感染，常見部位為消化道。②外源性：直接接觸感染:性傳播、母嬰垂直傳播、親水性作業(yè)等；醫(yī)院環(huán)境獲得感染:通過醫(yī)護(hù)人員的手、醫(yī)療器械等間接接觸感染；飲水、食物等方式傳播。,17,3.人群易感性 好發(fā)于嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及機(jī)體免疫低下患者，主要包括以下幾種情況：有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)用免疫抑制劑治療者廣譜抗菌藥物的不合理應(yīng)用長期留置導(dǎo)管患者,18,4.流行特

8、征 遍及全球，全年均可患病。 免疫正常患者，系皮膚粘膜屏障功能受損所致，常見于嬰幼兒，以淺表性感染為主，治療效果好。 系統(tǒng)性念珠菌病則多見于細(xì)胞免疫低下或缺陷患者。,19,（三）發(fā)病機(jī)制,念珠菌是人體的正常菌群，通常寄生于正常人的皮膚、口腔、胃腸道及泌尿生殖道等部位粘膜上，在正常情況下，機(jī)體對(duì)念珠菌有完善的防御系統(tǒng)，包括完整的粘膜屏障、非特異性免疫(補(bǔ)體C3a、C3b的調(diào)理趨化作用，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用)、特異性細(xì)胞

9、免疫(細(xì)胞因子、干擾素等)和體液免疫（產(chǎn)生胞質(zhì)抗體、抗芽管抗體等）。,20,當(dāng)各種原因引起的正常菌群失調(diào)、正常生理屏障破壞以及人體免疫力低下時(shí)，念珠菌就會(huì)大量生長繁殖，首先形成芽管，并借助于胞壁最外層的粘附素等結(jié)構(gòu)粘附于宿主細(xì)胞表面，其中以白念珠菌和熱帶念珠菌粘附性最強(qiáng)。隨后芽管逐漸向芽生菌絲或菌絲相轉(zhuǎn)變，并穿入宿主細(xì)胞內(nèi)，在宿主細(xì)胞內(nèi)菌絲又可直接形成新的菌絲，導(dǎo)致致病菌的進(jìn)一步擴(kuò)散而發(fā)生感染。,21,念珠菌能產(chǎn)生水解酶、磷脂酶、蛋白酶

10、等多種酶類，促進(jìn)病原菌的粘附、侵襲作用，造成細(xì)胞變性、壞死及血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致組織器官的損傷。其中以分泌型天冬氨酸蛋白酶(SAP)的研究最多，白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌均分泌SAP，白念珠菌SAP毒力最強(qiáng)。,22,菌絲侵入機(jī)體后產(chǎn)生連鎖炎癥反應(yīng)，可激發(fā)血清補(bǔ)體的活化、抗原抗體反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的大量釋放和特異性免疫反應(yīng)發(fā)生。 白念珠菌能激活抑制性T細(xì)胞，可非特異地抑制IL-1、IL-2和α干擾素的產(chǎn)生，及自然

11、殺傷細(xì)胞的分化，而且對(duì)細(xì)胞毒性細(xì)胞的活性也有抑制作用，此外，還能抑制中性粒細(xì)胞的趨化、吸附及吞噬作用，因而導(dǎo)致機(jī)體防御功能減弱。白念珠菌表面的補(bǔ)體受體(CR3)是白念珠菌的毒力因子，可與補(bǔ)體片段iC3b結(jié)合，介導(dǎo)其粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)念珠菌的粘附性具有重要作用。而CR3與吞噬細(xì)胞上的整合素，由于在抗原性、結(jié)構(gòu)、功能上的同源性，可抑制補(bǔ)體的調(diào)理趨化作用，有利于念珠菌逃避吞噬作用。 白念珠菌在宿主體內(nèi)呈雙相型，既可產(chǎn)生酵母相又

12、可產(chǎn)生菌絲相，彼此間可以相互轉(zhuǎn)化。酵母相有利于念珠菌在宿主體內(nèi)寄生、繁殖，菌絲相則有利于侵襲和躲避宿主的防御功能。,23,念珠菌侵入血循環(huán)并在血液中生長繁殖后，引起各器官內(nèi)播散。其中以肺、腎最為常見。,24,組織病理改變可： 炎癥性（如皮膚、肺） 化膿性（如腎、肺、腦） 肉芽腫性（如皮膚）,25,（四）臨床表現(xiàn),根據(jù)侵犯部位不同，深部念珠菌病可分為以下幾種臨床類型： 1

13、.粘膜念珠菌病 2.系統(tǒng)念珠菌病,26,1.粘膜念珠菌病,(1)口腔念珠菌病 為最常見的淺表性念珠菌病。包括急性假膜性念珠菌?。Z口瘡）、念珠菌性口角炎、急慢性萎縮性口炎、慢性增生性念珠菌病等臨床類型。,27,其中以鵝口瘡最為多見，好發(fā)于新生兒，常伴有呼吸道、消化道以及播散性念珠菌感染的可能。 常見感染部位為頰粘膜、軟腭、舌、齒齦，可見灰白色假膜附著于口腔粘膜上，邊界清楚，周圍有紅暈?？蔁o癥狀，

14、或有燒灼感，口腔干燥、味覺減退和吞咽疼痛。剝除白膜，留下濕潤的鮮紅色糜爛面或輕度出血。嚴(yán)重者粘膜可形成潰瘍、壞死。,28,(2)念珠菌性食管炎,好發(fā)于艾滋病、長期臥床、賁門失弛緩癥、食管狹窄、或食管腫瘤等患者。最常見癥狀：吞咽疼痛、吞咽困難，吞咽食物時(shí)胸骨后疼痛或燒灼感，還常伴有鵝口瘡，惡心、嘔吐、食欲減退，體重減輕，而全身毒血癥狀相對(duì)較輕。內(nèi)鏡檢查見：管壁下段局部黏膜充血水腫，假性白斑或表淺潰瘍。不及時(shí)治療可致壞死性食管炎。,29

15、,(3)念珠菌性陰道炎,較常見，孕婦好發(fā)。外陰部紅腫、劇烈瘙癢和燒灼感是本病的突出癥狀。陰道壁充血、水腫，陰道粘膜上有灰色假膜，形似鵝口瘡。陰道分泌物濃稠，黃色或乳酪樣，有時(shí)雜有豆腐渣樣白色小塊，但無惡臭。損害形態(tài)可多種多樣，自紅斑、輕度濕疹樣反應(yīng)到膿皰、糜爛和潰瘍。皮損可擴(kuò)展至肛周、外陰和整個(gè)會(huì)陰部。,30,2.系統(tǒng)性念珠菌病,(1)呼吸系統(tǒng)念珠菌病 好發(fā)于免疫低下患者癥狀：低熱、咳嗽、咳少量白色粘稠痰或膿痰，痰中帶血甚或咯血

16、，嚴(yán)重者伴高熱、氣促、胸悶。肺部聽診：可聞及干濕性啰音。影像學(xué)：支氣管周圍致密陰影、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性、或間質(zhì)性改變等，但均無特征性。痰直接鏡檢及真菌培養(yǎng)陽性有助于診斷，肺穿刺或活檢有助于確診。,31,(2)泌尿系統(tǒng)念珠菌病,尿頻、尿急、排尿困難、血尿等膀胱炎癥狀，少數(shù)患者也可出現(xiàn)無癥狀性菌尿，常繼發(fā)于尿道管留置后。血行播散侵犯腎臟，形成膿腫、壞死及導(dǎo)致腎功能損害。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛和腹痛，嬰兒可有少尿或無尿。尿常規(guī)檢查可

17、見紅細(xì)胞、白細(xì)胞，直接鏡檢可發(fā)現(xiàn)念珠菌菌絲和芽孢，膿腫穿刺培養(yǎng)可獲陽性結(jié)果。,32,(3)消化系統(tǒng)念珠菌病,腹瀉：兒童腹瀉為持續(xù)性黃色水樣或豆渣樣便，泡沫多。成人則表現(xiàn)為輕度腹瀉，初起為泡沫樣或黏液樣便，偶有便中帶血，后期為膿血便。出血多時(shí)為暗紅色糊狀粘液便。多數(shù)患者伴有腹脹，累及直腸和肛門可引起肛周不適，腹痛及壓痛不明顯。 糞便鏡檢：可見大量菌絲、芽孢，培養(yǎng)有念珠菌生長。,33,(4)念珠菌血癥(candidemia),為最常見醫(yī)院

18、獲得性血流感染之一，通常是指血培養(yǎng)一次或數(shù)次陽性，白念珠菌最為常見?？梢杂信R床癥狀如發(fā)熱和皮膚粘膜病變等，嚴(yán)重者可發(fā)生多臟器功能障礙或衰竭，但臨床表現(xiàn)多無特異性。 對(duì)于高危患者來說，常常會(huì)發(fā)生多個(gè)系統(tǒng)同時(shí)被念珠菌侵犯，形成急性播散性念珠菌病，病死率極高?？衫奂叭砣魏谓M織和器官，其中以腎、脾、肝、視網(wǎng)膜多見。 確診有賴于血培養(yǎng)，但陽性率不到50%。,34,(5)念珠菌性心內(nèi)膜炎,以白念珠菌和近平滑念珠菌最為常見，患者常有心臟瓣膜

19、病變、人工瓣膜、靜脈藥癮、中央靜脈導(dǎo)管、心臟手術(shù)或心導(dǎo)管檢查術(shù)后。臨床表現(xiàn)與感染性心內(nèi)膜炎相似，有發(fā)熱、貧血、心臟雜音及脾腫大等表現(xiàn)，瓣膜贅生物通常較大，栓子脫落易累及大動(dòng)脈，如髂動(dòng)脈、股動(dòng)脈為其特征。預(yù)后差。,35,(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病,少見，主要為血行播散所致，也可感染于顱腦外傷或手術(shù)后，預(yù)后不佳。常累及腦實(shí)質(zhì)，并有多發(fā)性小膿腫形成。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、譫妄、昏迷，腦膜刺激征陽性，但視乳頭水腫及顱內(nèi)壓增高不明顯。腦脊

20、液中細(xì)胞數(shù)輕度增多，糖含量正常或偏低，蛋白含量明顯升高。腦脊液早期檢查不易發(fā)現(xiàn)真菌，需多次腦脊液真菌培養(yǎng)。,36,(7)慢性播散性念珠菌?。ǜ纹⒛钪榫。?發(fā)生在血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴粒細(xì)胞減少患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后。高熱、右上腹疼痛及惡心、嘔吐等癥狀堿性磷酸酶水平輕度升高，CT檢查可見肝脾、甚至雙腎多發(fā)膿腫。組織病理檢查為微小膿腫，并見出芽的念珠菌。,37,(8)其他,尚有念珠菌所致腹膜炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、膽囊炎、心包炎、眼內(nèi)炎

21、等全身各部位的感染。,38,（五）實(shí)驗(yàn)室檢查,1.直接鏡檢 真菌涂片鏡檢多使用10%氫氧化鉀涂片，標(biāo)本直接鏡檢可查到菌絲、芽孢或孢子。一旦發(fā)現(xiàn)大量菌絲和成群芽孢有診斷價(jià)值，菌絲的存在表示念珠菌處于致病狀態(tài)。,39,2.培養(yǎng) 痰培養(yǎng)或糞便標(biāo)本中分離出念珠菌不能作為確診依據(jù)。 若采集標(biāo)本是在無菌條件下獲得的，如來自血液、腦脊液、腹水、胸水或活檢組織，可認(rèn)為是深部真菌感染的可靠依據(jù)。同一部位多次培養(yǎng)陽性或多個(gè)部位同時(shí)

22、分離到同一病原菌，也常提示為深部真菌感染。所有懷疑深部念珠菌病的患者均應(yīng)做血真菌培養(yǎng)，以提高血培養(yǎng)的陽性率。,40,3.組織病理檢查 感染病灶的組織穿刺、活檢對(duì)于一些疑難病例的診斷非常重要，切片中找到念珠菌芽孢和假菌絲或真菌絲即可確診，通常HE染色可見，但真菌特殊染色更為特異，如姬姆薩（GMS）、過碘酸希夫（PAS）染色等。,41,,4.免疫學(xué)檢測 (1)念珠菌抗原檢測 采用酶聯(lián)免疫試驗(yàn)（ELISA）

23、、乳膠凝集試驗(yàn)、免疫印跡法檢測特異性抗原，如血清真菌特異性抗原[(1→3)-β-D－葡聚糖試驗(yàn)]，簡稱BG試驗(yàn)，感染早期即獲陽性，具有較好的早期診斷價(jià)值。,42,,(2)念珠菌特異性抗體檢測 可采用補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等方法檢出念珠菌的特異性抗體。,43,,5.核酸檢測 特異性DNA探針、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等方法，檢測細(xì)胞壁羊毛固醇C14-去甲基酶的特異性基因片段，但目前尚未作為常規(guī)應(yīng)用于臨床。,44,,

24、6.其他 影象學(xué)檢查如胸片、B超、CT或MRI等盡管無特異性，但對(duì)發(fā)現(xiàn)肺、肝、腎、脾侵襲性損害有一定幫助。,45,（六）診斷及鑒別診斷,1、診斷 黏膜念珠菌感染的診斷相對(duì)較易，都有明顯的臨床癥狀，通過涂片和培養(yǎng)即可確診。2、鑒別 呼吸道、腸道、泌尿道，以及血流念珠菌感染的臨床表現(xiàn)有時(shí)難與細(xì)菌性感染相鑒別。,46,（七）預(yù) 后,局部念珠菌感染局限，預(yù)后較好。 ICU患者、中央靜脈插管、廣譜抗

25、菌藥物的長期應(yīng)用、糖尿病或血液透析等高危因素存在，一旦發(fā)生侵襲性念珠菌病，其歸因病死率在成人達(dá)15%～25%，最高可達(dá)47%，新生兒及兒童10%～15%。,47,（八）治 療,1.病原治療(1)治療原則 首先應(yīng)在感染部位留取標(biāo)本，進(jìn)行真菌涂片、培養(yǎng)，一旦明確病原菌即可根據(jù)感染部位、感染嚴(yán)重程度、患者基礎(chǔ)情況及病原菌種類等情況選擇用藥。,48,對(duì)于嚴(yán)重感染病人，在病原菌未明確前，可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。嚴(yán)重感染者

26、應(yīng)選擇靜脈給藥，必要時(shí)可聯(lián)合用藥。在應(yīng)用抗真菌藥物的同時(shí)，應(yīng)積極治療可能存在的基礎(chǔ)疾病，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。有指征時(shí)需進(jìn)行外科手術(shù)治療。,49,(2)常見念珠菌病的治療,抗真菌藥物治療，包括只有一次血培養(yǎng)念珠菌陽性和管腔內(nèi)導(dǎo)管末端培養(yǎng)陽性的患者。多種抗真菌藥物可用于治療念珠菌血癥，包括氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、伏立康唑、兩性霉素B以及兩性霉素B脂質(zhì)體。,50,,療程通常應(yīng)在癥狀、體征消失，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性2周后停藥。,51,感染性

27、心內(nèi)膜炎：兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶、卡泊芬凈治療，多數(shù)患者需聯(lián)合瓣膜置換術(shù)治療，通常在瓣膜置換術(shù)后繼續(xù)抗真菌治療6周以上。慢性播散性念珠菌病：需要治療數(shù)月。開始予兩性霉素B脂質(zhì)體治療，后改為氟康唑治療，直到病灶消失。高危人群：如對(duì)于伴粒細(xì)胞減少癥的危重患者或行復(fù)雜肝臟移植術(shù)患者，常應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防念珠菌的感染?？蛇x用氟康唑或伊曲康唑口服溶液等預(yù)防。,52,2.對(duì)癥治療,(1)一般治療 危重或

28、免疫低下患者應(yīng)給予高營養(yǎng)、易消化食物，并維持電解質(zhì)平衡，以及對(duì)癥支持治療。同時(shí)應(yīng)注意清潔口腔，清除殘留食物，減少口腔念珠菌的定植。,53,(2)去除誘因 (3)清除局部感染灶 (4)基礎(chǔ)疾病的治療 (5)手術(shù)治療,54,（九）預(yù)防,①盡量減少血管插管及監(jiān)護(hù)設(shè)施的使用次數(shù)及時(shí)間，并加強(qiáng)導(dǎo)管插管的護(hù)理及定期更換；②合理使用抗菌藥物，盡量避免長期、大劑量的使用；③加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員手的清洗，控制醫(yī)用生物材料及周圍環(huán)境的污染也極為重要。真菌

29、藥物的預(yù)防應(yīng)用 對(duì)于高?；颊撸ㄈ缙鞴僖浦?、異基因造血干細(xì)胞移植等）可給予抗真菌藥物治療，能減少侵襲性真菌感染的發(fā)生。,55,二、肺曲霉病 (aspergillosis),56,,肺曲霉病是由各種曲霉所引起的肺部病變。好發(fā)于免疫功能低下者，以侵襲性病變?yōu)橹?，可出現(xiàn)侵襲性肺曲霉?。毙曰騺喖毙裕⒙苑吻共?。重度免疫功能低下如骨髓或器官移植、高強(qiáng)度化療等患者，常引起嚴(yán)重的侵襲性肺曲霉病，病死率高達(dá)63%～92%，但該病的早

30、期診斷和積極治療可明顯提高患者的生存率。,57,（一）病原學(xué),曲霉屬是一種腐生絲狀真菌，廣泛存在于自然環(huán)境中，易在土壤、水、食物、植物和空氣中生存。目前已知曲霉屬有300余種，其中致病性曲霉至少有20余種，臨床菌株主要為煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、構(gòu)巢曲霉、黑曲霉等。,58,,曲霉特征性結(jié)構(gòu)為分生孢子頭和足細(xì)胞，前者包括分生孢梗莖、頂囊、瓶梗、?；头稚咦?，后者為轉(zhuǎn)化的厚壁、膨化菌絲細(xì)胞。分生孢子可大量釋放到空氣中，孢子直徑為2～10μm

31、，容易懸浮在空氣中并存活很長時(shí)間。,59,曲霉最適生長溫度為25℃～30℃，而致病性曲霉能在35℃～37℃生長。 多數(shù)致病性曲霉繁殖力強(qiáng)，培養(yǎng)僅需36～48小時(shí)。在培養(yǎng)基中均形成絲狀菌落，菌落和分生孢子的形態(tài)、顏色，以及有性孢子的形態(tài)各不相同，常以此進(jìn)行菌種的鑒定。曲霉在組織內(nèi)常見為無色分隔的菌絲，典型者呈45°分枝，菌絲分隔有助于與接合菌相鑒別。,60,,曲霉感染以煙曲霉最為常見，可引起各種類型的曲霉病。侵襲性肺曲霉病