nsclc耐藥策略與2016研究展望

1、NSCLC耐藥策略與2016研究展望,審批編號(hào)429524.022 有效期2017/3/14,EGFR突變肺癌相關(guān)生物標(biāo)記物和靶向治療的發(fā)展歷程,八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者的卓越的療效,現(xiàn)有的一代、二代TKI一線治療EGFR敏感突變的NSCLC PFS約為9-11個(gè)月，大部分患者不可避免的產(chǎn)生耐藥,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al

2、 Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,一代EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機(jī)制,Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Dis

3、covery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.,T790M導(dǎo)致EGFR TKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制,EGFR TKI耐藥突變T790M，第790個(gè)“門衛(wèi)”氨基酸由蘇氨酸(T)替換為甲硫氨酸(M)，導(dǎo)致側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象(steric hindrance)，阻礙了EGFR TKI與EGFR的結(jié)合,Koba

4、yashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786–792;Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:1046–1061.,機(jī)制1：空間結(jié)構(gòu)上阻止了EGFR TKI的結(jié)合,T790M導(dǎo)致EGFR TKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制,厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFR TKI，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)，T790M突變導(dǎo)致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了

5、這些EGFR TKI的作用,EGFR敏感突變L858R:在細(xì)胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)，EGFR-TKI仍保持了對(duì)EGFR的顯著抑制作用,L858R伴有T790M突變:在細(xì)胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)下，EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合顯著降低,Yun C-H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2070–2075.,*反應(yīng)速率的生化指標(biāo),機(jī)制2：增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力

6、,IC50 相關(guān)性,100x,10x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時(shí)避免EGFR野生型相關(guān)副反應(yīng),第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,,第三代EGFR-TKI選擇性針對(duì)EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑,三代T

7、KI基礎(chǔ)結(jié)構(gòu) ----2-氨基嘧啶/丙烯酰基,中間部分結(jié)構(gòu)：相對(duì)保守的2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)，分別與EGFR T790M、I絞鏈區(qū)的Met793形成氫鍵左側(cè)結(jié)構(gòu)：親水的苯基，能通過范德華力結(jié)合疏水口袋(靠近溶劑作用區(qū))右側(cè)結(jié)構(gòu)：芳香基團(tuán)，占據(jù)疏水口袋，與中間部分呈90度角不飽和丙烯?；号ccys797形成共價(jià)，對(duì)于T790M的抑制作用非常關(guān)鍵，其中嘧啶環(huán)的4-NH與asp1153形成氫鍵，從而對(duì)IGF1R起作用,,,,,,,,Cha

8、n S et al, Bioorg Med Chem Lett.2015 Oct 1,C797---三代TKI結(jié)合位點(diǎn),,AZD9291丙烯酰胺基通過Cys797(半胱氨酸殘基)與發(fā)生T790M突變的EGFR形成共價(jià)結(jié)合,,CO1686的結(jié)合與WZ4002較為類似,Cross DA et al, Cancer Discov.2014 SepTjin Tham Sjin R et al， Mol Cancer Ther.2014 Jun

9、,AURA研究設(shè)計(jì)AZD9291在晚期NSCLC EGFR-TKI治療進(jìn)展后患者中評(píng)估劑量爬升各組安全性、耐受性、PK和抗腫瘤活性的一項(xiàng)I/II期、開放標(biāo)簽、多中心研究,I期：劑量爬升和擴(kuò)展首要終點(diǎn)：AZD9291安全性、耐受性；次要終點(diǎn)：MTD, PK, 有效性的初步評(píng)估,Cohort 120 mg,,,陽(yáng)性,Cohort 240 mg,,Cohort 380 mg,,Cohort 4160 mg,,陽(yáng)性,,陽(yáng)性,陰性,

10、,陽(yáng)性,陰性,劑量爬升未進(jìn)行T790M狀態(tài)的篩選,劑量擴(kuò)展T790M狀態(tài)由地方實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)(cobasTMEGFR突變檢測(cè))或中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),,Cohort 5240 mg,,陽(yáng)性,一線EGFRm#,Rolling six design,一線 EGFRm#,,T790M 人群,II期劑量擴(kuò)展: AZD9291 80 mg qd治療T790M陽(yáng)性EGFR TKI治療進(jìn)展后NSCLC,,Cytology§,

11、活檢*,活檢*,擴(kuò)展人群,,Jänne PA, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Feb 22.,Tablet##,陰性,*Paired biopsy cohort patients with T790M positive tumours; safety and efficacy data only reported here; #Prior therapy not permiss

12、ible in this cohort; ##Not selected by mutation status, US only; §T790M positive from cytology specimen, Japan only,AURA II期研究結(jié)果——腫瘤緩解2015 WCLC更新,所有病人相比最大病灶基線水平的的最大變化,,James Chih-HsinYang et al,2015 WCLC MINI16.06

13、,注：研究者評(píng)估ORR為71%(95% CI 64,77)；數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2015年5月1日；供療效評(píng)估的患者數(shù)n=199,AURA2 研究設(shè)計(jì)——單臂、開放標(biāo)簽、II期研究2015 WCLC更新,主要研究終點(diǎn)：通過ORR評(píng)估AZD9291療效,關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認(rèn)EGFR敏感突變陽(yáng)性至少有一個(gè)可重復(fù)評(píng)估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移,不符合入組條件,既往接受過EGFR-TKI治

14、療出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認(rèn)EGFRm+,疾病進(jìn)展時(shí)再次活檢經(jīng)中心檢測(cè)確認(rèn)T790M+,T790M+(n=210),T790M-,AZD9291 80mg,QD,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2 研究結(jié)果——腫瘤緩解2015 WCLC更新,,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,注：截止到2015年5月1日，73

15、.8%的患者仍在接受治療，檢測(cè)方法為組織cobas 檢測(cè),AURA2 研究結(jié)果——安全性2015 WCLC更新,,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA & AURA2研究結(jié)果匯總,AURA及AURA2研究結(jié)果匯總顯示，AZD9291對(duì)于未經(jīng)治EGFRm或EGFR-TKI耐藥的NSCLC，ORR 61%-71%，PFS 8.6-13.5m，成熟度38%-40%,Roci

16、letinib(CO-1686)治療T790M陽(yáng)性NSCLC患者,J.W. Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,Rociletinib(CO-1686)治療T790M陽(yáng)性NSCLC患者,J.W. Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,AZD9291與Rociletinib研究數(shù)據(jù)總結(jié),對(duì)比AZD9291與Rociletinib初步研究結(jié)果，在T790M+ EGFR-TKI

17、耐藥NSCLC中均表現(xiàn)出顯著的療效安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少,安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少,AZD9291在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)——Tagrisso®,第三代EGFR-TKI同樣會(huì)出現(xiàn)耐藥,15例患者一代TKI進(jìn)展，T790M+，應(yīng)用AZD9291后耐藥，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)三種類型：6例出現(xiàn)C797S5例仍保持T790M，無C797ST790M缺失,Th

18、ress KS et al, Nat Med.2015 Jun;21,發(fā)現(xiàn)AZD9291獲得性耐藥機(jī)制----C797S突變,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制---檢出C797S突變采用ddPCR和二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)血漿ctDNA可進(jìn)行AZD9291耐藥機(jī)制的研究,21,Thress KS, et al., Nat Med, 2015,AZD9291耐藥后血漿ctDNA生物標(biāo)志物的變化主要存在三種形式,22,EGFR敏感突變(+)

19、T790M(+)C797S(+),EGFR敏感突變(+)T790M(+)C797S(-),EGFR敏感突變(+)T790M(-)C797S(-),Thress KS, et al., Nat Med, 2015,結(jié)果：AZD9291 耐藥的患者中檢出C797S突變,67名患者符合以下2個(gè)獲得性耐藥分析的標(biāo)準(zhǔn)：1、入組時(shí)血漿或腫瘤組織基因檢測(cè)T790M突變陽(yáng)性2、AZD9291進(jìn)展后血漿中可檢測(cè)到中EGFR TKI

20、敏感突變其中15例(22%)檢測(cè)出C797S，并檢測(cè)出T790M，與L858R突變相比，C797S 在19外顯子突變患者中更常見(13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,結(jié)果:T790M缺失,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,67例患者當(dāng)中，32例EGFR-TKI敏感突變的患

21、者血漿中沒有檢測(cè)到T790M，提示存在其他耐藥機(jī)制一些檢測(cè)不到T790M的患者敏感突變豐度極低，因此不排除漏檢了表達(dá)水平低的T790M,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制HER2 基因擴(kuò)增,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,CNV, copy number variation;,15例AZD9291耐藥患者接受了血漿NGS檢測(cè)(其中4例發(fā)現(xiàn)C797S)1例接受80mg劑量治療的患者最初顯

22、示未確認(rèn)的PR(-38%)，之后新發(fā)肝轉(zhuǎn)移對(duì)耐藥患者cfDNA全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)高水平的HER2擴(kuò)增,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制——HER2,26,Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07.,基于其HER擴(kuò)增的檢測(cè)結(jié)果，患者進(jìn)行了紫杉醇+曲妥珠單抗的治療，并在治療后6-12周肺部和肩胛骨病灶均達(dá)到疾病穩(wěn)定,肩胛骨病灶一直處于SD狀態(tài),54歲男性，既往吸煙，腺癌,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制MET擴(kuò)增,6

23、9歲女性EGFR突變NSCLC患者，一線化療后腫瘤轉(zhuǎn)移至肝、腎上腺與骨，隨后接受厄洛替尼治療耐藥后的活檢標(biāo)本量不足，無法進(jìn)行基因分型，但血漿標(biāo)本基因分型L858R和T790M陽(yáng)性率分別為26%和4%最初接受AZD9291治療且第一次掃描檢查顯示緩解(-40%)，但24周后進(jìn)展耐藥患者標(biāo)本NGS結(jié)果：L858R陽(yáng)性, T790M陰性, MET擴(kuò)增陽(yáng)性 免疫組化亦檢測(cè)出MET蛋白過表達(dá),Ostoros G, et al. 2013

24、 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R. Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制——MET擴(kuò)增,69歲女性，EGFR敏感突變NSCLC，肝臟、腎上腺、骨轉(zhuǎn)移，一線化療及厄洛替尼治療后進(jìn)展厄洛替尼進(jìn)展后血液檢測(cè)L858R(+)、T790M(+)AZD9291治療首次復(fù)查腫瘤部分緩解（-60%），但在6個(gè)月后疾病進(jìn)展重復(fù)活檢進(jìn)行NGS檢測(cè)L858R(+), T7

25、90M(-), MET擴(kuò)增(+)免疫組化提示MET高表達(dá),28,Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07.,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制BRAF V600E,49歲男性轉(zhuǎn)移性NSCLC，19外顯子缺失一線厄洛替尼治療11個(gè)月后產(chǎn)生耐藥，活檢T790M陽(yáng)性AZD9291治療后PR，但5個(gè)月后肺腫塊增大，并伴胸水進(jìn)展后活檢標(biāo)本NGS顯示19外顯子缺失 (8%), 無T790M, BRAF V600E突變

26、 (6%)一項(xiàng)源自患者的移植瘤研究正在進(jìn)行中,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291獲得性耐藥機(jī)制結(jié) 論,絕大部分AZD9291耐藥仍可檢測(cè)出T790M，有時(shí)伴有 C797S突變，且C797S突變?cè)?9外顯子缺失患者中更為常見耐藥后T790M缺失可能與競(jìng)爭(zhēng)性耐藥機(jī)制如MET或HER2擴(kuò)增

27、，或者BRAF V600E突變有關(guān)盡管臨床前研究數(shù)據(jù)顯示AZD9291及其代謝物可抑制HER2，但HER2介導(dǎo)的耐藥機(jī)制提示推薦臨床劑量80mg/天可能不能產(chǎn)生這種抑制作用EGFR突變肺癌的獲得性耐藥機(jī)制的復(fù)雜性提示可通過聯(lián)合方案來預(yù)防或治療,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,克服EGFR-TKI耐藥進(jìn)行中的研究,路在何方？,Niederst MJ, et al. Clin Cancer

28、 Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33.,三代TKI后用什么？ 四代，克服C797S 回歸一代TKI C-Met抑制劑 Braf抑制劑…..,AZD9291耐藥研究及聯(lián)合治療研究（2016期待）,33,II期研究的PFS、DOR成熟結(jié)果，部分III期的研究結(jié)果用于EGFRm+患者一線研究的結(jié)果用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療療效用于輔助治療的療效,2016年展望,在第三代TKI中，哪個(gè)療效最好？是否應(yīng)用