nsclc耐藥策略與研究展望2016

1、NSCLC耐藥策略與2016研究展望,審批編號429524.022 有效期2017/3/14,EGFR突變肺癌相關生物標記物和靶向治療的發(fā)展歷程,八項研究驗證了TKI對于EGFR基因突變陽性患者的卓越的療效,現(xiàn)有的一代、二代TKI一線治療EGFR敏感突變的NSCLC PFS約為9-11個月，大部分患者不可避免的產(chǎn)生耐藥,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al

2、 Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,一代EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制,Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Dis

3、covery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.,T790M導致EGFR TKI耐藥存在兩種可能的機制,EGFR TKI耐藥突變T790M，第790個“門衛(wèi)”氨基酸由蘇氨酸(T)替換為甲硫氨酸(M)，導致側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象(steric hindrance)，阻礙了EGFR TKI與EGFR的結(jié)合,Koba

4、yashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786–792;Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:1046–1061.,機制1：空間結(jié)構(gòu)上阻止了EGFR TKI的結(jié)合,T790M導致EGFR TKI耐藥存在兩種可能的機制,厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFR TKI，與ATP競爭性結(jié)合EGFR激酶ATP結(jié)合位點，T790M突變導致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了

5、這些EGFR TKI的作用,EGFR敏感突變L858R:在細胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)，EGFR-TKI仍保持了對EGFR的顯著抑制作用,L858R伴有T790M突變:在細胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)下，EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合顯著降低,Yun C-H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2070–2075.,*反應速率的生化指標,機制2：增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力

6、,IC50 相關性,100x,10x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時避免EGFR野生型相關副反應,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,,第三代EGFR-TKI選擇性針對EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑,三代T

7、KI基礎結(jié)構(gòu) ----2-氨基嘧啶/丙烯酰基,中間部分結(jié)構(gòu)：相對保守的2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)，分別與EGFR T790M、I絞鏈區(qū)的Met793形成氫鍵左側(cè)結(jié)構(gòu)：親水的苯基，能通過范德華力結(jié)合疏水口袋(靠近溶劑作用區(qū))右側(cè)結(jié)構(gòu)：芳香基團，占據(jù)疏水口袋，與中間部分呈90度角不飽和丙烯?；号ccys797形成共價，對于T790M的抑制作用非常關鍵，其中嘧啶環(huán)的4-NH與asp1153形成氫鍵，從而對IGF1R起作用,,,,,,,,Cha

8、n S et al, Bioorg Med Chem Lett.2015 Oct 1,C797---三代TKI結(jié)合位點,,AZD9291丙烯酰胺基通過Cys797(半胱氨酸殘基)與發(fā)生T790M突變的EGFR形成共價結(jié)合,,CO1686的結(jié)合與WZ4002較為類似,Cross DA et al, Cancer Discov.2014 SepTjin Tham Sjin R et al， Mol Cancer Ther.2014 Jun

9、,AURA研究設計AZD9291在晚期NSCLC EGFR-TKI治療進展后患者中評估劑量爬升各組安全性、耐受性、PK和抗腫瘤活性的一項I/II期、開放標簽、多中心研究,I期：劑量爬升和擴展首要終點：AZD9291安全性、耐受性；次要終點：MTD, PK, 有效性的初步評估,Cohort 120 mg,,,陽性,Cohort 240 mg,,Cohort 380 mg,,Cohort 4160 mg,,陽性,,陽性,陰性,

10、,陽性,陰性,劑量爬升未進行T790M狀態(tài)的篩選,劑量擴展T790M狀態(tài)由地方實驗室檢測后中心實驗室確認(cobasTMEGFR突變檢測)或中心實驗室檢測,,Cohort 5240 mg,,陽性,一線EGFRm#,Rolling six design,一線 EGFRm#,,T790M 人群,II期劑量擴展: AZD9291 80 mg qd治療T790M陽性EGFR TKI治療進展后NSCLC,,Cytology§,

11、活檢*,活檢*,擴展人群,,Jänne PA, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Feb 22.,Tablet##,陰性,*Paired biopsy cohort patients with T790M positive tumours; safety and efficacy data only reported here; #Prior therapy not permiss

12、ible in this cohort; ##Not selected by mutation status, US only; §T790M positive from cytology specimen, Japan only,AURA II期研究結(jié)果——腫瘤緩解2015 WCLC更新,所有病人相比最大病灶基線水平的的最大變化,,James Chih-HsinYang et al,2015 WCLC MINI16.06

13、,注：研究者評估ORR為71%(95% CI 64,77)；數(shù)據(jù)截止時間為2015年5月1日；供療效評估的患者數(shù)n=199,AURA2 研究設計——單臂、開放標簽、II期研究2015 WCLC更新,主要研究終點：通過ORR評估AZD9291療效,關鍵入組標準：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認EGFR敏感突變陽性至少有一個可重復評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移,不符合入組條件,既往接受過EGFR-TKI治

14、療出現(xiàn)進展或轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認EGFRm+,疾病進展時再次活檢經(jīng)中心檢測確認T790M+,T790M+(n=210),T790M-,AZD9291 80mg,QD,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2 研究結(jié)果——腫瘤緩解2015 WCLC更新,,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,注：截止到2015年5月1日，73

15、.8%的患者仍在接受治療，檢測方法為組織cobas 檢測,AURA2 研究結(jié)果——安全性2015 WCLC更新,,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA & AURA2研究結(jié)果匯總,AURA及AURA2研究結(jié)果匯總顯示，AZD9291對于未經(jīng)治EGFRm或EGFR-TKI耐藥的NSCLC，ORR 61%-71%，PFS 8.6-13.5m，成熟度38%-40%,Roci

16、letinib(CO-1686)治療T790M陽性NSCLC患者,J.W. Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,Rociletinib(CO-1686)治療T790M陽性NSCLC患者,J.W. Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,AZD9291與Rociletinib研究數(shù)據(jù)總結(jié),對比AZD9291與Rociletinib初步研究結(jié)果，在T790M+ EGFR-TKI

17、耐藥NSCLC中均表現(xiàn)出顯著的療效安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少,安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少,AZD9291在美國獲得FDA批準——Tagrisso®,第三代EGFR-TKI同樣會出現(xiàn)耐藥,15例患者一代TKI進展，T790M+，應用AZD9291后耐藥，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)三種類型：6例出現(xiàn)C797S5例仍保持T790M，無C797ST790M缺失,Th

18、ress KS et al, Nat Med.2015 Jun;21,發(fā)現(xiàn)AZD9291獲得性耐藥機制----C797S突變,AZD9291獲得性耐藥機制---檢出C797S突變采用ddPCR和二代測序（NGS）檢測血漿ctDNA可進行AZD9291耐藥機制的研究,21,Thress KS, et al., Nat Med, 2015,AZD9291耐藥后血漿ctDNA生物標志物的變化主要存在三種形式,22,EGFR敏感突變(+)

19、T790M(+)C797S(+),EGFR敏感突變(+)T790M(+)C797S(-),EGFR敏感突變(+)T790M(-)C797S(-),Thress KS, et al., Nat Med, 2015,結(jié)果：AZD9291 耐藥的患者中檢出C797S突變,67名患者符合以下2個獲得性耐藥分析的標準：1、入組時血漿或腫瘤組織基因檢測T790M突變陽性2、AZD9291進展后血漿中可檢測到中EGFR TKI

20、敏感突變其中15例(22%)檢測出C797S，并檢測出T790M，與L858R突變相比，C797S 在19外顯子突變患者中更常見(13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,結(jié)果:T790M缺失,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,67例患者當中，32例EGFR-TKI敏感突變的患

21、者血漿中沒有檢測到T790M，提示存在其他耐藥機制一些檢測不到T790M的患者敏感突變豐度極低，因此不排除漏檢了表達水平低的T790M,AZD9291獲得性耐藥機制HER2 基因擴增,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,CNV, copy number variation;,15例AZD9291耐藥患者接受了血漿NGS檢測(其中4例發(fā)現(xiàn)C797S)1例接受80mg劑量治療的患者最初顯

22、示未確認的PR(-38%)，之后新發(fā)肝轉(zhuǎn)移對耐藥患者cfDNA全基因組測序發(fā)現(xiàn)高水平的HER2擴增,AZD9291獲得性耐藥機制——HER2,26,Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07.,基于其HER擴增的檢測結(jié)果，患者進行了紫杉醇+曲妥珠單抗的治療，并在治療后6-12周肺部和肩胛骨病灶均達到疾病穩(wěn)定,肩胛骨病灶一直處于SD狀態(tài),54歲男性，既往吸煙，腺癌,AZD9291獲得性耐藥機制MET擴增,6

23、9歲女性EGFR突變NSCLC患者，一線化療后腫瘤轉(zhuǎn)移至肝、腎上腺與骨，隨后接受厄洛替尼治療耐藥后的活檢標本量不足，無法進行基因分型，但血漿標本基因分型L858R和T790M陽性率分別為26%和4%最初接受AZD9291治療且第一次掃描檢查顯示緩解(-40%)，但24周后進展耐藥患者標本NGS結(jié)果：L858R陽性, T790M陰性, MET擴增陽性 免疫組化亦檢測出MET蛋白過表達,Ostoros G, et al. 2013

24、 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R. Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291獲得性耐藥機制——MET擴增,69歲女性，EGFR敏感突變NSCLC，肝臟、腎上腺、骨轉(zhuǎn)移，一線化療及厄洛替尼治療后進展厄洛替尼進展后血液檢測L858R(+)、T790M(+)AZD9291治療首次復查腫瘤部分緩解（-60%），但在6個月后疾病進展重復活檢進行NGS檢測L858R(+), T7

25、90M(-), MET擴增(+)免疫組化提示MET高表達,28,Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07.,AZD9291獲得性耐藥機制BRAF V600E,49歲男性轉(zhuǎn)移性NSCLC，19外顯子缺失一線厄洛替尼治療11個月后產(chǎn)生耐藥，活檢T790M陽性AZD9291治療后PR，但5個月后肺腫塊增大，并伴胸水進展后活檢標本NGS顯示19外顯子缺失 (8%), 無T790M, BRAF V600E突變

26、 (6%)一項源自患者的移植瘤研究正在進行中,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291獲得性耐藥機制結(jié) 論,絕大部分AZD9291耐藥仍可檢測出T790M，有時伴有 C797S突變，且C797S突變在19外顯子缺失患者中更為常見耐藥后T790M缺失可能與競爭性耐藥機制如MET或HER2擴增

27、，或者BRAF V600E突變有關盡管臨床前研究數(shù)據(jù)顯示AZD9291及其代謝物可抑制HER2，但HER2介導的耐藥機制提示推薦臨床劑量80mg/天可能不能產(chǎn)生這種抑制作用EGFR突變肺癌的獲得性耐藥機制的復雜性提示可通過聯(lián)合方案來預防或治療,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,克服EGFR-TKI耐藥進行中的研究,路在何方？,Niederst MJ, et al. Clin Cancer

28、 Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33.,三代TKI后用什么？ 四代，克服C797S 回歸一代TKI C-Met抑制劑 Braf抑制劑…..,AZD9291耐藥研究及聯(lián)合治療研究（2016期待）,33,II期研究的PFS、DOR成熟結(jié)果，部分III期的研究結(jié)果用于EGFRm+患者一線研究的結(jié)果用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療療效用于輔助治療的療效,2016年展望,在第三代TKI中，哪個療效最好？是否應用