tki耐藥后的治療策略

1、,,2013 ASCO：TKI耐藥后的治療策略進(jìn)展,王秀問 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,TKI獲得性耐藥的臨床定義,EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件：既往接受 EGFR TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變 或EGFR-TKI治療客觀獲益疾病進(jìn)展 (RECIST標(biāo)準(zhǔn)),Jackman D

2、M et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.,晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,三種臨床失敗模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,不同失敗模式的生存分析,Yang JJ, et al.

3、 Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,8078：EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進(jìn)展模式,回顧性評估以下指標(biāo)：EGFR TKI初始療效進(jìn)展部位進(jìn)展特點(diǎn) (單發(fā)或多發(fā)病變)RECIST PD時患者狀態(tài)進(jìn)展后生存 (PPS),基線特征：96例 (92%)患者為主要的EGFR突變 (外顯子19缺失和L858R)49例 (47%)接受EGFR TKI一線治療,*

4、厄洛替尼或吉非替尼,Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.,8078： EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進(jìn)展模式,10例(10%) 接受針對孤立性進(jìn)展部位的局部放療(腦 6; 骨 3;肺部 1)，其中8例繼續(xù)EGFR-TKI多因素分析發(fā)現(xiàn)，RECIST PD時無癥狀或孤立性進(jìn)展病變與PPS較長相關(guān) 無癥狀：HR 0.34, 95% CI 0.19

5、-0.58, P<0.001孤立性進(jìn)展病變：HR 0.39, 95% CI 0.16-83, P=0.013,結(jié)論：EGFR突變晚期NSCLC患者EGFR TKIs治療期間RECIST PD進(jìn)展模式差異很大，有必要對RECIST PD時進(jìn)展模式與RECIST PD后臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步的研究。,Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式

6、TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制,Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.,8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析,患者 (N=63)：EGFR突變或TKI療效持續(xù)>24周；可獲得TKI治療前后

7、活檢數(shù)據(jù)化療：TKI治療前一/二/三線化療：38%/10%/3%；TKI治療后一/二/三/五線治療：13%/11%/3%/2%,Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.,8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析,TKI治療的中位PFS：12.3個月，ORR：61.9%47.6%的患者出現(xiàn)T790M突變1例起初為外顯子19外顯子缺失，但轉(zhuǎn)化為SCLC1例TKI治療前為外顯子18+外顯

8、子21突變，治療后變?yōu)镵RAS突變,結(jié)論：T790M突變率與既往報告結(jié)果一致轉(zhuǎn)為SCLC的患者比例低于既往報告2例患者TKI治療后不再為初始突變TKI耐藥患者再次活檢提供了關(guān)于腫瘤動態(tài)特征的重要信息，對于特定患者的管理具有意義,Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.,11010：EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析,從11例EGFR突變NSCLC患者中獲取厄洛替尼敏感性和耐藥

9、性腫瘤的FFPE活檢標(biāo)本從所有腫瘤和相應(yīng)正常組織標(biāo)本中提取DNA，進(jìn)行全外顯子組測序從所有腫瘤標(biāo)本中提取RNA，進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測序,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,11010： EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析,本研究：證實(shí)了全基因組分析在NSCLC患者靶向治療的臨床管理中具可行性和實(shí)用性發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者中已知和新的分子生物標(biāo)志物揭示

10、了在NSCLC患者中調(diào)控干細(xì)胞和神經(jīng)元表型以及免疫逃逸的基因活動在厄洛替尼獲得性耐藥中具重要作用，而這一作用以往卻被忽略了使我們深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子發(fā)病機(jī)制研究者正在NSCLC患者中另外開展一項(xiàng)前瞻性觀察研究,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變肺腺癌中HER2擴(kuò)增發(fā)生率,獲得性耐藥性產(chǎn)生時，31例患者保持

11、初始EGFR突變16例產(chǎn)生了EGFR T790M耐藥突變，其中5例明顯EGFR擴(kuò)增4例產(chǎn)生了MET擴(kuò)增3例被診斷為SCLC4例 (13%)HER2擴(kuò)增，順鉑+培美曲塞治療后腫瘤迅速縮小，mOS5個月，皆為EGFR T790M陰性,結(jié)論：對于EGFR-TKI獲得性耐藥患者，HER2擴(kuò)增定義了一個預(yù)后更差，進(jìn)展快速的臨床亞組目前的數(shù)據(jù)顯示阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療HER2擴(kuò)增的獲得性耐藥的患者有效令人矚目,Altavilla G

12、, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.,11113： cMET/ErbB3激活和過表達(dá)在EGFR-TKI 耐藥過程中的作用,研究目的：1) 根據(jù)RTK和通路蛋白的表達(dá)/激活比較ORR2) 評價EGFR-TKI治療期間RTK和通路蛋白的調(diào)節(jié)3) 在接受EGFR-TKI治療的患者中，評估EGFR基因突變的激活和RTK激活的相關(guān)性,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1111

13、3.,11113： cMET/ErbB3激活和過表達(dá)在EGFR-TKI 耐藥過程中的作用,大部分患者EGFR過表達(dá)，未過表達(dá)患者可測定顯著水平cMET和ErbB3變化無論EGFR突變狀態(tài)如何，EGFR/Cmet（E/M-指數(shù)）相對高的患者PFS更好隨著cMET參與的程度越高（或E/M越低），NSCLC的臨床結(jié)果越差PFS越短(8個月)的患者,結(jié)論：cMET和ErbB3在NSCLC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥過程中具有重要作用

14、E/M指數(shù)及其活化可作為選擇EGFR抑制劑和cMET抑制劑的預(yù)測標(biāo)志物，但還需要前瞻性臨床研究的驗(yàn)證,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,新藥,化療,持續(xù)EGFRTKI+化療,獲得性耐藥的治療策略,局部治療放療，手術(shù),Cheung HW et al C

15、ancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.,獲得性耐藥的局部治療 ：MSKCC經(jīng)驗(yàn),184顱外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月

16、中位OS：41個月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,局部治療聯(lián)合TKI治療,研究結(jié)果38例ALK+患者，28例 (74%)進(jìn)展中位PFS1 = 9.0個月27例EGFR突變患者，23例 (85%)進(jìn)展中位PFS1 = 13.8個月所有患者中位PFS1 = 10.3個月51例進(jìn)展患者中，25例適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療,Weickhardt AJ, et al. J Thor

17、ac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.,來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動患者 (EGFR突變或ALK陽性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定義為進(jìn)展<4個部位，所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS 2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時間,EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療,日本一項(xiàng)回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/

18、63易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月,Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.,EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療,由于許多因素對生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險模型對預(yù)后因素進(jìn)行了多因素分析，以評估與進(jìn)展后生存

19、最相關(guān)的因素獨(dú)立預(yù)后因素包括：良好的PS (0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發(fā)EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發(fā)EGFR T790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFR T790M突變,Asami K, et al. Lung Cancer 2013;

20、79:276-282.,耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇,Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,Re-challenge,,EGFR-TKI耐藥后再次TKI治療,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,吉非替尼再次治療OS的COX分析,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,811

21、4：EGFR-TKI敏感NSCLC進(jìn)展后比較化療?厄洛替尼的隨機(jī)II期研究,主要終點(diǎn)：PFS研究假設(shè)：厄洛替尼可延長PFS，從對照組的3個月延長至4.5個月由于入組緩慢，研究早期中止兩組基線特征分布均衡，但化療組女性更多 (P=0.075),Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.,8114：EGFR-TKI敏感NSCLC進(jìn)展后比較化療?厄洛替尼的隨機(jī)II期研究,多因素分析顯示女性對O

22、S有影響(HR=0.1)，但對PFS無影響(HR=0.49)39例患者可檢測EGFR狀態(tài)，兩組的PFS與OS均無顯著性差異化療+厄洛替尼組的毒性多于化療組致死性毒性：化療+厄洛替尼組2例； 化療組1例3/4級不良事件：化療+厄洛替尼組24例；化療組7例,結(jié)論：與單純化療相比，化療聯(lián)合厄洛替尼治療既往厄洛替尼獲益但進(jìn)展的患者無額外獲益，聯(lián)合組毒性顯著更多,Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 81

23、14.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,3個治療劑量,,入組患者包括,8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSC

24、LC的IB期研究,DLT & RP2D：劑量限制性毒性為3級腹瀉與乏力推薦用于II期研究的劑量為BKM 80mg/d+吉非替尼250mg/d 連續(xù)給藥治療前的活檢：T790M突變：50% (6/12)cMET擴(kuò)增 (>5個拷貝數(shù))：44% (4/9)PIK3CA突變：0/12PTEN缺失：0/11,Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑；R2PD=推薦II期研究的劑量,Tan DSW, et al.

25、2013 ASCO Abstract 8107.,8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究,中位PFS：2.8 (2.3-8.1)個月,Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,治療持續(xù)時間；最佳療效,結(jié)論：研究推薦推薦劑量為吉非替尼250mg和BKM80mg每日給藥方案研究確認(rèn)40%的患者出現(xiàn)代

26、謝活性降低(>25% SUVmax)在攜帶T790M突變和c-MET突變的TKI耐藥NSCLC患者中僅觀察到輕微緩解常見不良事件包括皮疹、腹瀉和乏力,8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用,21天治療

27、期間，阿法替尼、西妥昔單抗、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗三組均出現(xiàn)完全緩解，然而厄洛替尼治療出現(xiàn)暫時生長延緩?fù)Ｋ幒螅蚵逄婺峤M進(jìn)展快速，阿法替尼治療組2周內(nèi)進(jìn)展，西妥昔單抗和阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗組仍處于完全緩解6小時時，厄洛替尼與阿法替尼組顯著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平24小時時，厄洛替尼組腫瘤恢復(fù)到基線狀態(tài)，阿法替尼組顯示中度緩解，西妥昔單抗單藥或聯(lián)合阿法替尼對pEGFR的

28、抑制最大，并且持續(xù)抑制所有下游效應(yīng)子,結(jié)論：在LG703 PDX模型中，西妥昔單抗與西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼治療后出現(xiàn)CR，并對pEGFR和多個下游信號傳導(dǎo)因子有持續(xù)抑制作用相反，厄洛替尼僅表現(xiàn)出暫時的延緩腫瘤生長以及短暫的EGFR通路因子抑制,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,阿法替尼 + 西妥昔單抗：II期臨床研究,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Ab

29、stract 7525.,EGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究,采用Simon mini-max設(shè)計確定樣本量：I階段：16例(≥2例緩解 → II階段)II階段：9例主要終點(diǎn)：8周時ORR 基線特征：女18例；中位年齡59歲獲得性耐藥前

30、EGFR-TKI中位治療時間11個月入組時腫瘤再次活檢證實(shí)10例患者伴EGFR T790M,AUY922是一種HSP90抑制劑,Johnson ML, et al. 2013 ASCO Abstract 8036.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究,常見不良事件腹瀉、乏力、肌痛、惡心和短暫閃光或夜盲,結(jié)論：AUY922+厄洛替尼治療EGFR TKI獲得性耐藥的EGFR突