抗心功能衰竭藥物

1、第26章治療充血性心力衰竭的藥物Drugs Used in Congestive Heart Failure,充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ) 是一種多原因造成的心功能不全的表現(xiàn)，此時(shí)心臟不能將靜脈回心血量充分地排出，而造成動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)淤血，引起的一系列臨床癥狀和體征。,概述,心 肌 病 變,心臟前、后負(fù)荷↑,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,,（擴(kuò)血管藥）,（利尿藥）,（正性肌

2、力藥物） (ACEI),病理環(huán)節(jié),心肌收縮力減弱：常見(jiàn)于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。 前負(fù)荷增加 后負(fù)荷增加 左室舒張期順應(yīng)性減退,即心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，當(dāng)超過(guò)一定限度時(shí)心肌收縮力下降以至心排血量降低。,即心臟收縮排血時(shí)所承受的負(fù)荷增加。,即左室舒張充盈時(shí)的擴(kuò)張能力減退。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。,藥物治療原則,增強(qiáng)心肌收縮力；舒張靜脈血管及排鈉利尿減

3、少血容量，減輕心臟前負(fù)荷；舒張阻力血管，降低外周阻力，以減輕心臟后負(fù)荷。,藥物作用環(huán)節(jié)及分類：1. 正性肌力藥物 1）強(qiáng)心苷類 caidiac glycosides: 地高辛，2）非苷類正性肌力藥物： 磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng), 維司力農(nóng)； ?-受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺2 . 減負(fù)荷藥物 1） 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑：卡托普利，氯沙坦 2） ?-受體阻斷藥: 美托洛爾 3）

4、利尿藥 4）其它擴(kuò)張血管藥：鈣拮抗劑，硝酸酯類（NO供體藥）3.逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚藥: ACEI:卡托普利等,（一）強(qiáng)心苷（甙） cardiac glycoside 【來(lái)源】來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin,中效類), 洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類)及毛花苷丙(cedilanide，速效類)。,一、正性肌力

5、藥物,,甾核,內(nèi)酯環(huán),三分子洋地黃毒糖,地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu),,苷元( 配基 ),強(qiáng)心苷,不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過(guò)程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結(jié)合 肝腸循環(huán) 生物轉(zhuǎn)化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地

6、黃毒苷 1 90~100 97 27 30~70 10 5~7d 地高辛 2 60~85 <30 6.8 5~10 60~90 33~36h 毛花苷丙 多個(gè) 20~40 5 少

7、 極少 90~100 33h毒毛花苷K 多個(gè) 2~5 5 少 0 90~100 12~19h,,,,強(qiáng)心苷,【藥理作用】 1、對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用（ 加強(qiáng)心肌收縮力），特點(diǎn)： 1) 加快心肌收縮速度, 縮短收縮期: → 相對(duì)延長(zhǎng)舒張期 2) 降低已擴(kuò)大心臟的耗氧量：(心肌收縮

8、力，心室壁張力，心率)對(duì)CHF心臟→收縮力↑→ 耗氧量↑; 心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→ 耗氧量↓; 心率↓→耗氧量↓ →→總耗氧量↓ 3) 增加心輸出量:,強(qiáng)心苷,（2）負(fù)性頻率作用 (減慢心率) 治療量： 對(duì)CHF心臟： 1.心肌收縮力↑—竇弓壓力感受器—反射性興奮迷走神經(jīng)↑ — 竇房結(jié)自律性↓— 心率↓ 2. 增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性

9、中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常,強(qiáng)心苷,（3）對(duì)心肌傳導(dǎo)組織的影響：（治療量）1)心房?。簜鲗?dǎo)加快 迷走神經(jīng)興奮性↑—促K+外流↑—心房肌靜息電位加大—零相除極速度↑—心房傳導(dǎo)速度↑2)房室結(jié):傳導(dǎo)減慢 迷走神經(jīng)興奮性↑—Ca2+內(nèi)流↓—傳導(dǎo)↓3)浦氏纖維:傳導(dǎo)減慢 （直接作用） 中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小)—浦氏纖維自律性↑ —室性心動(dòng)過(guò)速,強(qiáng)心苷

10、,2、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 1）交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)： 治療量: 負(fù)性頻率作用 興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓ ； 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常 2）中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐; 3）嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑—行為或精神失常,譫妄,驚厥。3、利尿作用： 正性肌力作用—腎血流量↑--腎小球?yàn)V過(guò)功能↑ 抑制腎小管Na＋-

11、K＋-ATP酶?腎小管對(duì)Na+重吸收?,強(qiáng)心苷,【作用機(jī)制】 抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶 (1)細(xì)胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+ 雙向交換機(jī)制—Na+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑ —細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑(2)細(xì)胞內(nèi)K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小）— 與閾電位距離變小—心肌細(xì)胞自律性↑ 細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+ —靜息膜電位變小—零相除極速度變慢-- --傳導(dǎo)變慢↓,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ATP,Na＋,Ca2＋,Na＋,Na＋,Na＋,K＋,K＋,Ca2＋,Free Ca2+,

13、,心肌收縮力,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)心苷,【臨床應(yīng)用】 一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全) 療效良好； 3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致） 療效較差；4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大

14、量心包積液） 效差，甚至無(wú)效。,強(qiáng)心苷,二、心律失常：（快速型室上性） 1 、心房纖顫：400-650 次/分, 強(qiáng)心苷: 興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓ 2、心房撲動(dòng)：320-360次/分, 強(qiáng)心苷:—心房傳導(dǎo)加快—心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓； 3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速,【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%） 1．

15、胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見(jiàn)，較早出現(xiàn)）， --興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀； -- 注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。 2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺(jué)異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。 3．心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）,1) 快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制

16、： Na+-K+-ATP酶抑制—心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀— 膜靜息電位或最大舒張電位變?。ㄘ?fù)值變?。咏撾娢唬妆患?dòng)—自律性↑ Ca2+ 內(nèi)流↑—引起后去極，觸發(fā)活動(dòng)—異位節(jié)律點(diǎn)自律性↑ 2) 房室傳導(dǎo)阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀—靜息膜電位變小 （負(fù)值變?。阆嘈甭省?傳導(dǎo)速度↓ 3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。 心率 < 60次/分， 停藥指征之一。,【

17、中毒解救措施】 1．補(bǔ)鉀：快速性心律失常，輕者口服，靜脈點(diǎn)滴，忌用氯化鉀原液靜脈推注;并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者，不能用鉀鹽； 機(jī)制：細(xì)胞外鉀—與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶; 2．苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動(dòng)過(guò)速，而不抑制房室傳導(dǎo)； 機(jī)制：(1)與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性; (2)鈉通道阻斷作用； 3．利多卡因：嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速，室顫; 4．緩慢性心律失常：(竇性心動(dòng)

18、過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯), M-受體阻斷劑--阿托品; 5．地高辛抗體Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.,【中毒預(yù)防措施】 1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)） 2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥； 3．注意藥物相互作用： .奎尼丁：增加地高辛生物利用度,減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。

19、 .排鉀利尿藥：低血鉀— 加重毒性，注意補(bǔ)鉀； .鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌— 減量50% .擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑—毒性↑; .肝藥酶誘導(dǎo)劑，消膽胺類樹(shù)脂：血藥濃度↓,磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑： 米力農(nóng) milrinone，維司力農(nóng) vesnarinone機(jī)制：抑制心血管內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲ活性—cAMP降解?---兼具正性肌力與舒張血管作用。特點(diǎn)：（1）起效快，維持短，長(zhǎng)期療

20、效不佳，； （2）不良反應(yīng)重： （3）主要用于頑固性心衰，作短期靜脈給藥.,（二）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ca2＋,Ca2＋,,內(nèi)Ca2＋釋放,,Free Ca2+,,心肌收縮,,,,,,,,,,,,,,,ß-R,,,,cAMP ATP,AMP,PK(inactive),PK,,,P,,非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物,?-受體激動(dòng)藥： 多巴酚丁胺(dobuta

22、mine)，異波巴胺（ibopamine）機(jī)制：心臟 ?1-受體?--正性肌力作用—心輸出量? 血管?2-受體?--血管擴(kuò)張—外周阻力?--后負(fù)荷?特點(diǎn)：1.口服吸收差，作用維持短； 2. 易致心悸，心律失常 3. 用于強(qiáng)心苷療效不佳時(shí)的短期支持療法,血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)： 卡托普利（captopril），依那普利（en

23、alapril）,【治療CHF的作用機(jī)制】1、抑制血管緊張素（AngI）轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性：抑制ACE活性?AngI向AngII轉(zhuǎn)化?減少緩激肽降解?促進(jìn)NO(抗生長(zhǎng),抗細(xì)胞有絲分裂)和PGI2的生成;降低血中兒茶酚胺、加壓素及ET1等血管收縮物質(zhì)的含量。2、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響：擴(kuò)張血管，心輸出量?3、抑制心肌及血管的肥厚、增生,二、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑,肝,血管緊張素原,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,醛固酮,血管收縮,心

24、室/主動(dòng)脈肥厚,水鈉潴留,外周阻力增加,降低順應(yīng)性,,,,,,,,,,,,ACE,激肽原,緩激肽,失活肽,PGI2,NO,,,,(-),【逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制】1、ACEI? AngII? ? 細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量? ?蛋白質(zhì)合成??促生長(zhǎng)作用?2、ACEI? AngII? ?原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)? ?細(xì)胞生長(zhǎng)增殖? 【治療CHF特點(diǎn)】1、減心臟負(fù)荷，抑制代償性心肌肥厚效果好2、緩解癥狀,血管緊張素

25、I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),三、?-受體阻斷藥：美托洛爾 metoprolol ， 機(jī)制:1）上調(diào)?-R數(shù)量，恢復(fù)心肌對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神經(jīng)活性增高所致縮血管作用。 特點(diǎn):1）具負(fù)性肌力作用，故須從小量開(kāi)始，并與強(qiáng)心苷合用； 2）主要用于擴(kuò)張性心肌病所致心衰。,擴(kuò)血管藥（減后負(fù)荷藥） 機(jī)制：（1）舒張靜脈（容量血管）--靜脈回心血量?—前負(fù)荷?—

26、 --左室舒張末壓?—緩解肺淤血癥狀； （2）舒張小動(dòng)脈（阻力血管）--外周阻力?—后負(fù)荷?— --心輸出量?—增加動(dòng)脈供血；特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳；（2）不良反應(yīng)亦多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無(wú)效的頑固性心衰病人。利尿藥（減前負(fù)荷藥） 主要用于輕度或中度