新編華法林抗凝治療的實際

1、華法林抗凝治療的實際應用,,作用機制,華法林的化學結構為3-(α一苯基丙酮)－4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而達到抗凝的目的。,藥效學和藥代動力學,華法林口服生物利用度好，起效和作用時間可

2、以預測，在健康個體，口服90分鐘后血濃度達到高峰。半衰期為36—42小時，在血漿中主要與白蛋白結合。華法林幾乎完全通過代謝清除，代謝產物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量的華法林以原型從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法林的劑量。,藥效學和藥代動力學,華法林的劑量反應關系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴密監(jiān)測?？鼓饔靡话惆l(fā)生在給藥后24小時以內，但抗凝作用的峰值可能延長至72—96小時，因此華法林

3、不宜單獨用于急性抗栓的情況。 急性抗栓應首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法林能達到有效抗栓水平。,華法林的監(jiān)測,使用華法林必須監(jiān)測國際標準化比值(INR)來調整用藥劑量 。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期約為72小時。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小時)，應用華法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用藥后早期測定的PT(INR)主要反映

4、血漿因子Ⅶ的水平，此時的INR不能反映體內真實的抗栓水平。換言之，即便INR達到目標范圍，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此時華法林的抗栓效果還未達標。,華法林的監(jiān)測,變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林，試驗證明這種方法無效，也不是絕對安全。用藥前常規(guī)測定INR，第3天必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應該增加0.5mg／d；如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結果；如果INR與基礎水平比

5、較變化不大，可以增加1mg／d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數。,華法林的用藥和劑量調整,中國人華法林的初始劑量建議為3mg；大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞獜?mg開始，每天一次口服，目標INR依病情而定，一般為2.0一3.0。 不推薦使用初始沖擊量，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導致血栓合并癥。,華法林的用藥和劑量調整,華法林的應用應該嚴格掌

6、握適應證，多數情況應停用阿司匹林。 應了解病人的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林應用得當雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。,華法林的用藥和劑量調整,根據INR值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次， 直到第4周。INR達到目標值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標范圍)，每4周查一次INR。

7、,華法林的用藥和劑量調整,如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應根據INR值和劑量調整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調整應依據INR值，每次增減的量為0.5—1mg/d。每次調整劑量之前，應仔細尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應該參考先前一段時間測定的INR數值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現INR增高的情況，只要INR不超過3.5～4.0，可以暫時不調整劑量，3—7天后再查INR。INR測定也不宜過勤。,影響

8、INR的部分因素,某些藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動力學。食物中維生素K攝人和吸收的波動影響華法林的療效。肝功能不全使維生素K依賴的凝血因子合成障礙，對華法林的反應增強。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進增加凝血因子的代謝，增強華法林的療效。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強度，病人有必要保持飲食的相對平衡，尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對平衡。,影響INR的部分因素,疾病等內

9、源性因素直接導致血液的高凝或低凝狀態(tài)，進而與華法林產生可能的拮抗或協(xié)同性作用。表l列出了增強和減弱華法林抗凝作用的部分疾病。前者需考慮減少華法林劑量，后者需考慮增加華法林劑量。,影響抗凝強度的部分疾病,延長凝血酶原時間、升高INR值的疾病 血液惡病質、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、維生素K缺乏?？s短凝血酶原時間、降低INR值的疾病 水腫、高脂血癥、

10、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征。,增強抗凝作用的部分藥物,A類藥物與血漿蛋白的親和力比華法林強，競爭結果使游離的華法林增多，抗凝作用增強。如阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂(安妥明)、磺胺類藥、丙磺舒等。B類藥物抑制肝臟微粒體酶，使華法林的代謝降低而增效。如氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑(滅滴靈)、西咪替丁等。 C類藥物減少維生素K吸收和影響凝血酶原合成。如阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素(甲紅霉素)、強力霉素、頭孢類

11、、萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟等。,增強抗凝作用的部分藥物,D類藥物能促使華法林與受體結合。如奎尼丁、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍 等。E類藥物干擾血小板功能，使抗凝作用更明顯。如水楊酸類、撲熱息痛、氯丙嗪、苯海拉明 等。F類藥物具有溶栓或抗凝作用。如鏈激酶、尿激酶、肝素 等。,減弱抗凝作用的部分藥物,A類藥物抑制華法林的吸收。如制酸藥、導瀉藥、灰黃霉素 等。B類藥物增加肝內微粒體酶的合成。如安替比林、卡馬西平、巴比妥

12、、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特(導眠能)、甲丙氨酯(安寧，眠爾通)、維生素K等。C類藥物包括維生素K、口服避孕藥和雌激素等，競爭有關酶蛋白，促進凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成。如維生素K、口服避孕藥、雌激素等。,抗凝治療的適應證,瓣膜病非瓣膜病性房頗電復律冠心病肺栓塞和深靜脈血栓形成外周動脈血栓栓塞 換瓣術后抗栓療法,使用口服抗凝藥物出血的處理,口服抗凝藥物(華法林)在有適應證的病人能有效防止

13、血栓栓塞的發(fā)生。適當的抗凝水平應在有效預防腦卒中事件發(fā)生的同時，嚴重出血(尤其腦出血)事件少見。使用口服抗凝藥物腦出血的發(fā)生率非常低，總體上年發(fā)生率為O．5％或更低，與阿司匹林比較無顯著性差別，出血事件與INR增高和年齡相關。75歲以上老年病人的發(fā)生率稍有增加。,使用口服抗凝藥物出血的處理,常見的出血為口腔(牙齦)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血腫、眼球結膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經增多或黑便等，絕大多數經短期減量或暫停服藥

14、1～2次后出血得以控制并逐漸吸收，出血控制后可恢復治療劑量的INR水平，這種出血多不影響繼續(xù)治療或導致嚴重后果。在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術、創(chuàng)傷(外傷)以及局部損傷(如潰瘍病)有關。,使用口服抗凝藥物出血的處理,華法林引起的出血與INR的高低有相關性，如在INR小于3.0時發(fā)生出血，應尋找引起出血的危險因素。主要危險因素包括年齡大于65歲、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、共存的肝腎功能不全和同時應用抗

15、血小板藥物等 。,使用口服抗凝藥物出血的處理,如果INR大于目標值，但小于5.0，無出血，又不需要快速恢復INR(如手術)，那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復目標值后減量應用。輕度INR升高甚至不用減量。,使用口服抗凝藥物出血的處理,如INR在5.0以上，小于9.0，沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒有其他引起出血的危險因素，停華法林1—2次，INR恢復到目標值后重新減量口服；如病人存在出血的其他危險因素，應在停一次華

16、法林的同時口服維生素K1 1－1.5mg；如果需要快速逆轉INR，如手術或拔牙，可口服維生素K1 2～4mg，以期使INR在24小時內明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K1 1—2mg．,使用口服抗凝藥物出血的處理,如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應口服大劑量維生素K1 3—5mg，以期在24—48小時內使INR明顯降低，如需要可重復口服維生素K1 ；如果需要快速逆轉INR或出現了嚴重的出血或INR超過20，那么應靜脈注射維生素

17、K1 10mg，適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜注可每12小時重復一次。,使用口服抗凝藥物出血的處理,停華法林(INR 2．O一3．O)后，大約需要4天INR才能恢復至正常水平。大劑量維生素K1可導致停維生素K1后1周內華法林抵抗(無效)，如需要抗凝，此時可使用靜脈肝素替代。在抗凝病人，維生素K1不應肌注給藥。靜脈注射應注意毒性反應，速度應控制在1mg／min以內。在多數病人，靜脈用藥INR在6—8小時內明顯下降，升高

18、的INR可在12—24小時內得到矯正。,華法林抗凝治療的管理,血栓防治門診的建立血栓栓塞性疾病發(fā)病率高，危害嚴重，涉及臨床多個學科和各種各樣的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治療和預防的。血栓一旦形成，往往造成嚴重后果，因此防重于治，抗栓療法成為防治血栓的一個積極而有效的方法，近年來得到了迅速發(fā)展，能有效地防治血栓，明顯減少因栓塞引起的致死、致殘(一級預防)。另外，即便血栓已經形成，及時發(fā)現、有效的治療和栓后預防措施將明顯減少或避

19、免進一步發(fā)生嚴重問題，減少血栓栓塞的復發(fā)，改善遠期預后(二級預防)。,華法林抗凝治療的管理,病人教育和醫(yī)師培訓作為醫(yī)生應該掌握抗凝的適應證，合理使用和停用口服抗凝藥物，一旦出現并發(fā)癥，病人能夠找到專業(yè)醫(yī)生進行治療和咨詢。 醫(yī)生應當向患者及其家屬交代華法林抗凝治療的風險；囑咐病人注意避免外傷，外傷后出血可能增加；規(guī)律飲食，尤其食物中蔬菜的構成應當盡量維持穩(wěn)定；在口服華法林的同時盡量不要再應用其他種類的抗血栓藥物。忘了服藥之后最好能在當

20、天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥，不能因忘記服藥而在第二天加倍用藥。,長期口服抗凝藥物病人的手術,如病人遇擇期或急診手術，應盡可能在手術時將INR降至1.0～1.5水平。 Dearon等發(fā)現，停用華法林至INR為1.5約需要4天，恢復用藥3天后INR可達到2．0。如果在術前4天停用抗凝藥物，術后當日恢復，那么圍術期將至少有4天為血栓高風險期。 如何處理手術前后的抗凝問題主要依據病人發(fā)生血栓栓塞的危險性。慢性房顫病人血栓栓塞的風險較低，術

21、前停用一段時間的華法林可以接受；如果是機械瓣換瓣的病人，又合并房顫，病人是不允許出現抗凝的“真空”狀態(tài)的，必須輔以低分子肝素(肝素)。,長期口服抗凝藥物病人的手術,手術前有4種處理方法可供選擇：第一，術前停華法林4—5日，術后恢復，并加用低劑量肝素(5000U皮下注射)。第二，術前停華法林4—5日，代之以術前使用低劑量肝素5000U皮下注射或預防劑量的低分子肝素，術后使用低劑量肝素(或低分子肝素)和華法林。第三，術前停華法林4—5日，代

22、之以全劑量肝素或低分子肝素，如為靜脈肝素，則于術前5小時停用。第四，術前4—5日開始降低華法林劑量至INR 1.3—1.5，術后恢復華法林，并可輔以低劑量肝素。,長期口服抗凝藥物病人的手術,正在接受華法林治療的患者急診手術麻醉爭議很大，有人報告了950例正在口服抗凝藥物治療的患者，區(qū)域阻滯達1000人次，結果未發(fā)生問題；Wu報道180例正在口服抗凝藥物的患者，接受硬膜外或腰麻，同樣沒有發(fā)生任何并發(fā)癥，但多數學者持保留態(tài)度，因一旦發(fā)生后果