抗凝治療的新時(shí)代

1、抗凝治療的新時(shí)代,血管中流動(dòng)的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血,生理狀態(tài)下,機(jī)體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng),,,,,,凝血血栓,抗凝出血,,,DVT + PE = VTE(靜脈血栓形成),凝血是很多疾病的重要環(huán)節(jié),血栓性疾病,動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征缺血性卒中和TIA（一過(guò)性腦缺血）急性下肢缺血、壞死（PAD）心腔內(nèi)血栓形成左心源性、動(dòng)脈源性、反常栓塞靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血

2、栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成彌散性血管內(nèi)凝血,血栓的類型,動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主,,Virchew’s三角是血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ),高凝狀態(tài),血管損傷,靜脈淤滯,非常高危,中高危,中低危,Virchow’s三因素:靜脈淤滯,靜脈淤滯是由于下肢深靜脈

3、血流改變或減少, 導(dǎo)致靜脈瓣受損(繼發(fā)缺氧)和局部活化的凝血因子濃縮原因包括:長(zhǎng)期制動(dòng),年齡增長(zhǎng),肥胖,懷孕,靜脈曲張,充血性心衰,麻醉, 止血帶應(yīng)用1,2,Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Jaffer AK, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:732-738.,,Virchow’s三因素:血管損傷,能因?yàn)闄C(jī)械的或化學(xué)的損傷和過(guò)

4、敏反應(yīng)觸發(fā)凝血瀑布局部活化1原因:手術(shù)在內(nèi)的血管損傷,骨折, 靜脈穿刺和化學(xué)刺激,Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.,,Virchow’s三因素:高凝狀態(tài),可因獲得性或先天性原因誘發(fā)1,2 遺傳性凝血功能紊亂包括凝血因子異常和凝血酶原變體20210A的存在1獲得性因素包括腫瘤,雌二醇治療和選擇性雌激素替代療法,Nutescu EA. Am J Manag

5、Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Blann AD, et al. BMJ. 2006;332:215-219.,,與血栓形成相關(guān)的領(lǐng)域,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,腫瘤科,骨科,內(nèi)分泌,神經(jīng)科,腎科,兒科,婦產(chǎn)科,血栓動(dòng)脈及靜脈外科和內(nèi)科,心臟科,血栓栓塞性疾病(VTE) ——“漫山遍野”,神經(jīng)外科,血液科,泌尿外科,創(chuàng)傷外科,心胸外科,目前已經(jīng)有抗栓

6、指南的領(lǐng)域,骨科(V)房顫(V)ACS(急性冠脈綜合征）神經(jīng)科(V)DVT/PE（V)內(nèi)科急癥住院患者(V)腫瘤,血栓防治策略,,,,,,,,,,,,,,,,短期用藥,,長(zhǎng)期用藥,房顫患者卒中預(yù)防,VTE 預(yù)防 – 骨科手術(shù)患者,VTE治療,急性冠脈綜合癥二級(jí)預(yù)防,療效,安全/方便,10天-35天,VTE 預(yù)防 – 內(nèi)科急癥住院患者,35天,3-12月,12-32月,6月,藥物類型,給藥途徑,Alban. Eur J Cli

7、n Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射時(shí)疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn),治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)需要監(jiān)測(cè)出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用,注射時(shí)疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林,注射時(shí)疼痛且不方便長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn),現(xiàn)

8、有抗凝藥物存在臨床使用局限性,1930s,1980s,1940s,2000s,,在診斷后的1個(gè)月內(nèi)，6％的DVT患者死亡，12％的PE患者死亡,在美國(guó)每年首次VTE的發(fā)生率為 ~100 /100,000,VTE 是一個(gè)很常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題,風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡呈指數(shù)增長(zhǎng)15歲以下，發(fā)生率為5/100,000 80歲，發(fā)生率為500/100,000,繼缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美國(guó)每年導(dǎo)致約 ~300,000例死亡，在歐洲

9、每年導(dǎo)致 500,000例死亡2,3,Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005,VTE的后果和并發(fā)癥,增加未來(lái)復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)第一年VTE的復(fù)發(fā)率為3-10%1 慢性血栓后綜合征 (PTS)致死性肺栓塞

10、 (PE)10％的醫(yī)院死亡是由PE導(dǎo)致的4慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓 (PH)明顯增加致殘風(fēng)險(xiǎn)并降低生活質(zhì)量治療費(fèi)用增加相當(dāng)大的醫(yī)療支出1,3,16,Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22?I30. Cohen AT, et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764.Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000

11、;160:669?672.House of Commons Health Committee 2005,Pulmonary embolus,Deep Venous Thromboembolism (DVT),<2%如果充分的抗凝應(yīng)答達(dá)到1 (隨后3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率為2–4%),在最初3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)性VTE的幾率:,復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn),盡管進(jìn)行了抗凝治療，6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)性VTE的總體發(fā)生率為7%2如果用當(dāng)前的治療方式進(jìn)行治療，大多數(shù)

12、復(fù)發(fā)事件可以避免，然而，當(dāng)治療停止，就會(huì)存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療，特發(fā)性VTE或存在持續(xù)危險(xiǎn)因素（如惡性腫瘤，血栓形成前生化改變），血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高210%/病人年,1. Line 2001; 2. Kearon 2003,47%如果近端DVT未充分治療1,長(zhǎng)期治療,≥5 天 ≥3 月 不確定*,VKAINR 2.0–3.0,UHF (i.v., s.

13、c., s.c. fixed doses) LMWH磺達(dá)肝素 溶栓,延長(zhǎng)療程* 治療,2008,VTE治療,初始治療,*With re-assessment of the individual benefit–risk profile at periodic intervals,VKA2.0–3.0 or 1.5–1.9,面對(duì)的挑戰(zhàn),如何減少發(fā)病？如何改進(jìn)VTE、AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足的現(xiàn)狀？

14、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生和病人的宣傳教育 改進(jìn)治療 ： 藥物 及技術(shù)的改進(jìn),,任 重 道 遠(yuǎn),,,新藥物研發(fā),新技術(shù)研發(fā),,,,啟動(dòng)階段,放大階段,血栓形成階段,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,,,直接凝血酶抑制劑LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837達(dá)比加群,間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝素IdraparinuxI

15、drabiotaparinux,,直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150Betrixaban,,AT,Xa因子,,新型口服抗凝藥物,抑制Xa還是抑制IIa?從藥理學(xué)上考量,6月18日在中國(guó)正式上市,2月內(nèi)部上市會(huì),3月31日獲得SFDA正式批準(zhǔn),12月完成全年銷售指標(biāo)，累計(jì)開(kāi)發(fā)醫(yī)院440家,6月19日 中國(guó)第1張?zhí)幏?11月成功列入新版國(guó)家醫(yī)保目錄,6月列入中國(guó)首部骨科大手術(shù)VTE預(yù)防

16、指南,拜瑞妥(利伐沙班）－口服抗凝劑-創(chuàng)造歷史的產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,無(wú)需注射，口服,不受食物影響,無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè),起效快半衰期為7-11h,特點(diǎn),拜瑞妥臨床特點(diǎn)小結(jié),拜瑞妥產(chǎn)品說(shuō)明書,無(wú)需調(diào)整劑量10-20mg，一日一次,生物利用度高,,,預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素,安全性與依諾肝素相當(dāng),雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排

17、泄,DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較,DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較,阿哌沙班 10 mg bid × 1周, 隨后 5 mg bid,達(dá)比加群 150 mg bid,當(dāng)前VTE治療方案: 2 個(gè)抗凝藥物,RE-COVER: 達(dá)比加群＋LMWH預(yù)治療,EINSTEIN DVT/PE: 利伐沙班單藥治療,利伐沙班 15 mg bid × 3 周, 隨后 20 mg od,VKA,AMPLIFY:

18、 阿哌沙班單藥治療,轉(zhuǎn)換’,‘單藥治療方案’,‘橋接’,第1天,第 1天,第1天,第 6–11天,LMWH* s.c.,≥3 月,VTE單藥治療 vs 轉(zhuǎn)換治療,≥3 月,≥3 月,LMWH* s.c.,*或普通肝素或磺達(dá)肝素,利伐沙班EINSTEIN VTE 研究項(xiàng)目,,,EINSTEIN III期臨床研究: 研究設(shè)計(jì),已完成6或12個(gè)月利伐沙班或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者,,,利伐沙班 20 mg od,安慰劑,Da

19、y 1,R,N=1,147,EINSTEIN EXT:治療療程為6或12個(gè)月,30天的觀察期,,,15 mg bid,客觀確診的DVT患者，不伴癥狀性PE,R,N=3,465,利伐沙班,第 1天,第 21天,,依諾肝素1.0 mg/kg bid，至少5天，在48小時(shí)內(nèi)加上VKA，目標(biāo)INR為2.5 （INR范圍：2－3）,,客觀確認(rèn)的PE，伴或不伴癥狀性DVT,EINSTEIN DVT/PE:預(yù)設(shè)療程為3，6或12個(gè)月,,20 m

20、g od,N=3,300,,30天的觀察期,,,利伐沙班,29,EINSTEIN DVT, PE, Extension Evaluation Study Information available at: http://clinicaltrials.gov. Accessed 15 November 2009,30,EINSTEIN DVT研究,口服利伐沙班與標(biāo)準(zhǔn)療法用于癥狀性深靜脈血栓急性治療的比較,31,,EINSTEIN DVT

21、: 研究設(shè)計(jì),EINSTEIN DVT臨床試驗(yàn) ID號(hào): NCT00440193,隨機(jī) ，開(kāi)放，事件驅(qū)動(dòng)， 非劣效性研究 入選研究之前，患者使用肝素/磺達(dá)肝素治療的時(shí)間不超過(guò)48小時(shí)需要88個(gè)主要療效終點(diǎn)事件,研究終點(diǎn),主要療效終點(diǎn)*癥狀性復(fù)發(fā)性VTE：包含復(fù)發(fā)性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性終點(diǎn)* 包括大出血事件及臨床相關(guān)的非大出血事件大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降≥2 g/dl ，或輸

22、入壓縮紅細(xì)胞或全血≥2個(gè)單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或 死亡次要終點(diǎn)和其他終點(diǎn):臨床凈獲益：主要療效終點(diǎn)＋大出血事件總死亡率心血管事件,,*Adjudicated by the central independent and blinded adjudication committeePresented at ESC 2010,33

23、,患者特征,ITT 評(píng)估人群,34,主要療效終點(diǎn)分析,,ITT 人群,,,1.00,0,0.44,1.04,,0.68,風(fēng)險(xiǎn)比,,利伐沙班優(yōu)效,利伐沙班非劣效,利伐沙班劣效,p=0.076 優(yōu)效性檢驗(yàn)（雙邊）,p<0.0001 非劣效性 (單邊檢驗(yàn)),,,2.00,主要療效終點(diǎn)：首次事件發(fā)作時(shí)間,ITT 人群,Presented at ESC 2010,36,主要療效終點(diǎn)的亞組分析,,,,,利伐沙班更好,依諾肝素/VKA更好,男性

24、,女性,≥90,<90,≥60,<60,≥80,50–80,所有患者,肌酐清除率(ml/min),體重 (kg),年齡(歲),,,,,,,,,,,,,,,性別,3 月,6 月,12 月,預(yù)期療程,癌癥,無(wú),有,風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CI,,,37,主要安全性終點(diǎn)分析,安全性評(píng)估人群,38,主要安全性終點(diǎn)的亞組分析,,,,,男性,女性,≥90,<90,≥60,<60,≥80,50–80,,,,,,,,,,,,,,,所有

25、患者,肌酐清除率(ml/min),體重 (kg),年齡 (歲),性別,風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CIs,腫瘤,3 月,6 月,12 月,預(yù)期療程,無(wú),有,<50,利伐沙班更好,依諾肝素/VKA更好,關(guān)鍵的次要及其它指標(biāo),40,結(jié)論,利伐沙班在治療急性癥狀性近端DVT，不伴癥狀性PE的患者時(shí)：療效不劣于 LMWH/VKA 組：風(fēng)險(xiǎn)比=0.68 (0.44–1.04)： 非劣效性檢測(cè) p<0.0001主要安全性終點(diǎn)得出相似的結(jié)

26、論：風(fēng)險(xiǎn)比=0.97 (0.76–1.22)；p=0.77 療效及安全性結(jié)果不以年齡、體重、性別、肌酐清除率及是否患惡性腫瘤而改變 顯著提高臨床凈獲益（HR＝0.67）未見(jiàn)肝臟毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次進(jìn)行后續(xù)治療，為DVT患者的急性期治療及持續(xù)治療提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的單藥治療方案，可明顯提高抗凝劑的效益－風(fēng)險(xiǎn)比。,一天一次口服利伐沙班對(duì)比安慰劑用于復(fù)發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥的長(zhǎng)期預(yù)防E

27、INSTEIN EXTENSION 研究,,研究設(shè)計(jì),隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng) (n=30)的優(yōu)效性研究,,EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725Presented at ASH 2009,EINSTEIN Extension – 主要終點(diǎn),主要療效終點(diǎn)*再發(fā)癥狀性VTE， 由再發(fā)DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn) 大出血事件

28、，定義為與下列事件相關(guān)的顯性出血：血紅蛋白下降≥ 2 g/dL，或輸入≥2個(gè)單位的濃縮紅細(xì)胞或全血，或重要臟器出血：顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌間隔綜合征、腹膜后，或死亡,* 由中央獨(dú)立評(píng)判委員會(huì)評(píng)判,EINSTEIN Extension – 其他終點(diǎn),臨床相關(guān)的非大出血事件定義為不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)，但與下列事件相關(guān)的顯性出血： 醫(yī)學(xué)干預(yù)事先未與醫(yī)生預(yù)約（拜訪或電話聯(lián)系） 暫時(shí)停止治療 － 身體不適如疼

29、痛，或日?；顒?dòng)受限心血管事件總死亡率每月ALT和膽紅素水平監(jiān)測(cè),EINSTEIN Extension – 患者特征,Intention-to-treat (ITT) population; *index event not confirmed in all patients,主要療效終點(diǎn)及單個(gè)因素,,ITT 人群; * 一些患者經(jīng)歷了一次以上事件,,,主要療效終點(diǎn)分析（發(fā)生首次事件的時(shí)間）,ITT populationPrese

30、nted at ASH 2009,主要療效終點(diǎn)的亞組分析,,,,,利伐沙班更好,安慰劑更好,風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CIs,0.001,0.01,0.1,1,10,ITT 人群,主要安全性終點(diǎn):大出血,發(fā)生1例不良事件所需治療的例數(shù)（NNH）：約139例,*p=0.11,安全性分析人群,其他終點(diǎn),安全性人群; 部分患者發(fā)生1次以上事件,,*p<0.01,其他終點(diǎn),ITT 人群；CNS, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)；STEMI, ST 段抬高心肌梗死,

31、EINSTEIN Extension-無(wú)癥狀性ALT升高、研究治療、臨床病史以及聯(lián)合用藥情況,安全性人群,EINSTEIN Extension-結(jié)論,對(duì)于已完成6或12個(gè)月抗凝治療的患者，研究表明繼續(xù)使用利伐沙班6或12個(gè)月，可使：復(fù)發(fā)性VTE相對(duì)危險(xiǎn)度下降82% (HR=0.184; p<0.0001) 絕對(duì)危險(xiǎn)度下降5.8% ，因此預(yù)防1例復(fù)發(fā)性VTE事件需要治療15例患者大出血事件發(fā)生率低(0.7%; p=0.11;

32、NNH大約是139) 療效和安全性結(jié)果不受患者體重及肌酐清除率影響臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率有適度增加(5.4% vs 1.2%; p<0.01)無(wú)肝臟毒性的表現(xiàn)口服利伐沙班，20mg一日一次，將為醫(yī)生及患者長(zhǎng)期抗凝治療提供一種簡(jiǎn)單有效的選擇,54,,延長(zhǎng)治療,初始治療,2012?,,,LMWH,,口服凝血酶抑制劑,口服Xa因子抑制劑,,口服凝血酶抑制劑,,,口服Xa因子抑制劑,LMWH,延長(zhǎng)治療,≥5 天,至少3個(gè)月,

33、VTE的治療：向新型口服藥物（如利伐沙班）的轉(zhuǎn)換,發(fā)生不良后果的高風(fēng)險(xiǎn)患者,溶栓手術(shù)取栓,發(fā)生不良后果的低風(fēng)險(xiǎn)患者,小結(jié),DVT是一個(gè)非常常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，可以帶來(lái)很嚴(yán)重的后果，應(yīng)重視其防治抗凝治療是DVT的一線治療手段及時(shí)，足量和足程的抗凝治療非常關(guān)鍵利伐沙班將為急性DVT的治療和長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防提供簡(jiǎn)便、有效、安全的單藥治療方案，從而改當(dāng)前的治療模式和現(xiàn)狀－口服，起效迅速－不需要凝血功能監(jiān)測(cè)－不需要根據(jù)性別、體重、年齡和腎功

34、能狀態(tài)調(diào)整劑量－單藥治療，無(wú)需用低分子肝素進(jìn)行初始治療－療效和安全性與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療（依諾肝素/VKAs）相似－顯著提高臨床凈獲益，潛在提高治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)比－長(zhǎng)期應(yīng)用安全性良好,中國(guó)房顫卒中預(yù)防的現(xiàn)狀,Wolf et al. 1991,房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,AF 是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素 (ATRIA) 研究 – 美國(guó)的患病率估計(jì)在1％左右1在美國(guó)，大約有230萬(wàn)房顫患者，在歐洲為450萬(wàn)1,7 在

35、中國(guó)， AF患病率在男性中為 1.4% ，在女性中為 0.7 % 8，總共約800萬(wàn)人,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou &am

36、p; Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,AF的患病率,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006,患病率, %,ATRIA 研究1,年齡 (歲),患病率, %,Rotterdam研究2,年齡 (歲),55–59,

37、65–69,60–64,70–74,75–79,80–84,?85,<55,55–59,65–69,60–64,70–74,75–79,80–84,?85,男性及老年人患病率更高: ATRIA 及 Rotterdam 研究,年,* 假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95% 可信區(qū)間CI的橙色曲線) 根據(jù)1980–2000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加 (黃色曲線),,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18

38、,2000,2010,2020,2030,2040,2050,預(yù)計(jì)的AF患者數(shù) (百萬(wàn)),,根據(jù)預(yù)測(cè)的發(fā)生率推算,,根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算,,,Miyasaka et al. Circulation 2006,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,US 預(yù)測(cè)*,AF患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加,Framingham 心臟病研究 (N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p<0

39、.01,Wolf et al. Stroke 1991,隨年齡增長(zhǎng)因AF而發(fā)生卒中的比例,AF所致卒中與非AF所致卒中比較:小結(jié),~15%的卒中是由AF導(dǎo)致的 1–3AF如未經(jīng)治療，首次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)為5％/年 其它復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高: 既往有卒中病史者年復(fù)發(fā)率為12% 4房顫導(dǎo)致卒中的殘疾率大于非房顫導(dǎo)致的卒中 5房顫所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房顫所致腦卒中 (OR = 1.84)5,1. Go et al,

40、2001; 2. Wolf et al, 1991; 3. Singer et al, 2008; 4. Hart et al, 1998; 5. Lin et al, 1996,腦卒中事件后時(shí)間,AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),C（充血性心力衰竭）+1H（高血壓） +1A年齡 >75 歲 +1D糖尿病 +1S既往卒中或TIA +2上述風(fēng)險(xiǎn)因素分別

41、被賦值1分或2分腦卒中風(fēng)險(xiǎn) –低、中、高– 由累積積分決定CHADS2 未考慮所有的風(fēng)險(xiǎn)因素: 卒中風(fēng)險(xiǎn)可能被低估d,Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008,根據(jù) CHADS2 評(píng)分得出的AFib的卒中風(fēng)險(xiǎn),腦卒中發(fā)生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,AHA / ACC / ESC Gu

42、idelines EHJ, 2006,用CHADS2來(lái)評(píng)估卒中 風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,,C – 充血性心力衰竭1H – 高血壓1A - 年齡 > 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/腦卒中2,CHADS2 得分,,,,相對(duì)危險(xiǎn)度下降 [95% CI],AFASAK

43、I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,All trials [N=6],,,與安慰劑相比，華法林使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62％,,,,100,50,0,–50,–100,華法林差于安慰劑,華法林好于安慰劑,,,,,,,,,,,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑,62% (48–72%),在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林,N=2,837

44、205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降: 36% (95% CI, 14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降(95% CI, 27–60%),1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,AF患者腦卒中預(yù)防 – 薈萃分析: VKAs 與抗血小板治療的比較,100%,50%,0,–50%,–100%,VKA更好,抗血小板更好,所有抗血小板試驗(yàn) (n=11),相對(duì)危險(xiǎn)度下降 (95% CI),研究名稱, 時(shí)

45、間,AFASAK I, 1989; 1990,AFASAK II, 1998,Chinese ATAFS, 2006,EAFT, 1993,PATAF, 1999,SPAF II, 1994,年齡 ≤75 歲,年齡 >75 歲,乙酰水楊酸試驗(yàn) (n=8),SIFA, 1997,ACTIVE-W , 2006,NASPEAF, 2004,Hart et al, 2007,ESC 2010指南推薦,重大危險(xiǎn)因素:既往腦卒中, TI

46、A 或系統(tǒng)性栓塞史年齡 ≥ 75 歲臨床相關(guān)非重大危險(xiǎn)因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙 (如 LV EF < 40%)高血壓糖尿病男性年齡 65–74 歲患有血管疾病,Camm et al, 2010,對(duì)至少有一項(xiàng)CHA2DS2-VASc 危險(xiǎn)因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑,CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)應(yīng)的卒中風(fēng)險(xiǎn),CHA2DS2-VASc評(píng)分?jǐn)U大了需要使用口服抗凝藥物的人群,HAS-BLE

47、D出血風(fēng)險(xiǎn)積分,積分≥3分，提示出血高危！須警惕，并定期復(fù)查,ESC guideline 2010,存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢,華法林存在諸多臨床使用局限性,,需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR,需要與注射用的抗凝藥物重疊使用,,關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0,華法林導(dǎo)致腦出血的種族差異,Shen et al, J Am Coll Cardiol 20

48、07,華法林治療時(shí)ICH 的發(fā)生情況,亞洲AF患者具有更大的華法林相關(guān)ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),華法林的使用局限性導(dǎo)致治療不足,Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.,INR 高于目標(biāo)范圍6%,低于目標(biāo) INR 13%,INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)15%,未用華法林65%,初級(jí)醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足,,,,,中國(guó)AF患者日?？鼓委熐闆r,100908070605040

49、302010,,,53.5%,9.8%,37.0%,43.7%,8.9%,47.3%,,,,,,,,,,,,,,不用抗栓藥物華法林阿司匹林,合格病人* (n=3944),不合格病人 (n=562),*根據(jù)2006 ACC/AHA 指南，至少擁有一項(xiàng)高-中度風(fēng)險(xiǎn)因素的患者為合格患者,,,,2%,60%,38%,中國(guó)資料-AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足,,1.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 43

50、:491 . 2.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 3.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-974,51%,5%,44%,普通人群 1,急性腦卒中患者 3,90%,住院患者 2,10%,,華法林,無(wú)抗凝劑,,,阿司匹林,Martin van Eickels MD拜耳醫(yī)藥保健公司全球醫(yī)學(xué)事務(wù)部,,ROCKET AF - 研究設(shè)計(jì)

51、,* 所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％,危險(xiǎn)因素 CHF 高血壓 年齡 ? 75 糖尿病或 腦卒中, TIA 或 系統(tǒng)性栓塞,,至少需要 2或 3項(xiàng)*,入選病例45 個(gè)國(guó)家, 1178 家中心, 14,264例患者,加拿大: 750,美國(guó): 1,932,墨西哥: 168,芬蘭: 16,立陶宛: 245,丹麥: 123,匈牙利: 237,荷蘭: 161,烏克

52、蘭: 1,011,保加利亞: 678,瑞典: 28,挪威: 49,羅馬尼亞: 783,U.K.: 159,比利時(shí): 96,瑞士: 7,法國(guó): 71,西班牙: 250,德國(guó): 530,奧地利: 32,意大利: 139,希臘: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波蘭: 528,,,,,,,,,,捷克: 598,,,,,,,,巴拿馬: 0,智利: 287,秘魯: 84,哥倫比亞: 268,巴西: 483,委內(nèi)瑞拉: 20,阿根廷: 5

53、69,南非: 247,俄羅斯: 1,292,中國(guó): 496,印度: 269,韓國(guó): 204,臺(tái)灣: 159,香港: 73,泰國(guó): 87,菲律賓: 368,馬來(lái)西亞: 51,新加坡: 44,A澳大利亞: 242,新西蘭: 116,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)先設(shè)定的監(jiān)測(cè)程序 SAP,治療期間,治療期內(nèi)及治療期外,主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞,主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞,腦卒中, 栓塞及 血管性死亡,腦卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡,全

54、因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,終點(diǎn),觀察期,人群,注: 治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時(shí)間,,,非劣效性,優(yōu)效性,研究情況,數(shù)值均為均數(shù) (IQR)基于意向性治療人群,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基線特征,基于意向性治療人群ITT,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征,試驗(yàn)結(jié)果,,主要療效終點(diǎn)腦卒中及非CNS栓塞,注: 事件發(fā)生率100患者每年: 每100例患者每年隨訪時(shí)發(fā)生的事件數(shù).注: 治療期是指首次服用

55、雙盲研究藥物后，至末次服用雙盲研究藥物+2天的這段時(shí)間注: 將治療的 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得出的風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)及P值作為協(xié)變量.注: (a) 利伐沙班對(duì)比華法林非劣效性檢驗(yàn)的p-值(單側(cè))-非劣效性界限為風(fēng)險(xiǎn)比1.46 注: (b) 利伐沙班對(duì)比華法林的p-值 (雙側(cè)) 為風(fēng)險(xiǎn)比.注: * 顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.注: 符合方案及ITT即為符合方案及ITT之定義，但不包括042012研究中心.,主要療效終點(diǎn)腦卒中及非CN

56、S栓塞,事件發(fā)生率為 每100患者-年基于‘治療人群中符合方案治療的病例’,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù):利伐沙班組 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634華法林組 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538

57、655,華法林組,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: <0.001,隨機(jī)分組后天數(shù),累積事件發(fā)生率 (%),利伐沙班組,,主要療效終點(diǎn)腦卒中及非CNS栓塞,注: 事件發(fā)生率 100 患者每年: 隨訪時(shí)事件數(shù)量為每100例患者每年注: 治療期間是首次服用雙盲藥物至末次服用雙盲藥物期間+2天的一個(gè)時(shí)間段 注: 將治療的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析得出的風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)及P值作為協(xié)

58、變量.注: (a) 利伐沙班對(duì)比華法林非劣效性檢驗(yàn)的p-值(單側(cè))-非劣效性界限為風(fēng)險(xiǎn)比1.46 注: (b) 利伐沙班對(duì)比華法林的p-值 (雙側(cè)) 為風(fēng)險(xiǎn)比.注: * 顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.注: 安全性及 ITT 請(qǐng)參考不包括042012研究中心的安全性和 ITT,關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn),事件發(fā)生率為每100患者每年基于治療人群的安全性,主要安全性終點(diǎn),事件發(fā)生率為每100病例年基于治療人群的安全性,事件發(fā)生率為每100病例每年基

59、于治療人群的安全性,主要安全性終點(diǎn),不良事件及肝酶監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),數(shù)值為 N (%)基于安全性分析人群,小結(jié),療效:在預(yù)防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林凡是服用研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林在ITT人群中，結(jié)果的趨勢(shì)相似，但未達(dá)到優(yōu)效性 安全性:出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血更少結(jié)論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，