華法林抗凝治療的中國專家共識

1、華法林,靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的一級和二級預(yù)防心房顫動(房顫)血栓栓塞的預(yù)防瓣膜病人工瓣膜置換術(shù)心腔內(nèi)血栓形成,華法林,非瓣膜病房顫研究薈萃分析顯示： 使卒中的相對危險度降低64％， 全因死亡率顯著降低26％。 華法林在中國的房顫患者中不超過10％。,華法林的藥理作用機(jī)制,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林

2、抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達(dá)到抗凝的目的。,華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué),華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體 的混合物華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42 h，在血液循環(huán)中與血漿蛋白(主要

3、是白蛋白)結(jié)合，在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。,華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué),華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。 1．遺傳因素 (1)華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。 (2)華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病 人需要高出平均5—20倍的劑量才能達(dá)到抗

4、凝療效，可能與華法林和肝臟受體的親和力不同有關(guān)。 (3)凝血因子的基因突變。 2．環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)。,,增強作用,抑制作用,影響INR的因素,延長凝血酶原時間，升高INR值的疾病血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏縮短凝血酶原時間，降低INR值的疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征,華法

5、林的抗栓與抗凝作用,Vit K依賴的凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四種因子，其中后三者的半衰期為6～24小時，而Ⅱ因子（凝血酶原）的半衰期為60～72小時。與血凝塊結(jié)合的凝血酶是血凝塊生長的重要介質(zhì)，華法林的抗栓作用主要反映在凝血酶原水平的降低，而其抗凝作用可以通過后三種凝血因子的減少體現(xiàn)。因此華發(fā)林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。 急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類（維持INR

6、于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。,華法林的劑量和監(jiān)測,華法林抗凝強度的評價采用INR，INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過實驗室敏感指數(shù)(Local ISI)校正后計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR具有可比性。1．抗凝強度： 華法林最佳的抗凝強度為INR 2．0～3．0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強INR<2．0的抗凝治療。2．初始劑量 中國人房顫的抗栓研究中華法林的維持

7、劑量大約為3 mg,華法林的劑量和監(jiān)測,建議中國人的初始劑量為1～3 mg(國內(nèi)華法林主要劑型為2．5 mg和3 mg)，可在2～4周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2 d以上時，停用普通肝素或低分子肝素

8、。,華法林的劑量和監(jiān)測,INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標(biāo)范圍上下0．5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR(可數(shù)天或1～2周)。住院患者口服華法林2～3 d后開始每日或隔日監(jiān)測 INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2 d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。服用華法林INR穩(wěn)定的患

9、者最長可以3個月監(jiān)測1次INR。,INR異常和(或)出血時的處理,VitmingK1,VK1的副作用包括面色潮紅、頭迷、心動過速、低血壓、呼吸困難和出汗。VK1不應(yīng)肌注給藥。靜脈注射應(yīng)注意毒性反應(yīng)，速度應(yīng)控制在1mg/min以內(nèi)。多數(shù)病人，靜脈用藥INR在6～8小時內(nèi)明顯下降，升高的INR可在12～24小時內(nèi)矯正。VK1的半衰期短于華法林，有時需要重復(fù)應(yīng)用，嚴(yán)重出血VK1應(yīng)和因子II、VII、IX和X的濃縮物配合應(yīng)用。,不良反應(yīng),(

10、1)出血：華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而異。例如，在非瓣膜病房顫患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 2～3時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1．4％～3．4％，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0．4％～0．8％服用華法林患者的出血風(fēng)險與抗凝強度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝以及是否監(jiān)測凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估

11、方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為0—2分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分≥3分時提示患者出血風(fēng)險增高。,HAS-BLED出血風(fēng)險積分,積分≥3分，提示出血高風(fēng)險！須警惕，并定期復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險,不良反應(yīng),(2)非出血不良反應(yīng)：除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)：急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3～8天出現(xiàn)，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成

12、，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。,抗凝治療的管理,建立專業(yè)門診，加強對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理。INR即時檢測技術(shù)(point．of-care test，POCT)，只需一滴指血，可即時報告檢測結(jié)果，大大簡化了抗凝治療的檢測流程。,華法林的臨床應(yīng)用:VTE,1．預(yù)防和治療VTE骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長期口服華法林抗凝應(yīng)該至少延長到損傷1周后。深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物

13、，包括普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2 d以上。通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個月，如果VTE的原因不清楚或者危險因素不能消除，則應(yīng)該考慮長期抗凝治療。所有長期抗凝治療的患者都應(yīng)該定期(每年)再評估血栓和出血危險。,華法林的臨床應(yīng)用:VTE,如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致，推薦抗凝3個月。首次發(fā)生的VTE，如果出血危險高，也建議抗凝治療3個月。首

14、次發(fā)生的、沒有原因的VTE，出血危險不高，應(yīng)長期抗凝。復(fù)發(fā)的VTE，出血危險高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個月；出血危險不高，應(yīng)該長期抗凝。VTE合并活動性腫瘤的患者，出血危險不高，應(yīng)長期抗凝。,華法林的臨床應(yīng)用:VTE,有血栓形成傾向和復(fù)發(fā)的患者抗凝治療時間也應(yīng)該 延長，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成、惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者(如因子V Leiden基因型為純合子)、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3及蛋白C或蛋白S缺乏。所

15、有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPH)患者，應(yīng)華 法林終生治療。,華法林的臨床應(yīng)用:心臟瓣膜病,植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個月。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進(jìn)行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2．0～3．0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2．5～3．5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2．5～3．5。植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的患者，應(yīng)該首先停用

16、華法林，隨后評估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無禁忌證和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。,華法林的臨床應(yīng)用:非瓣膜性房顫,目前CHADS2 ，評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具。若無禁忌證，所有CHADS2 ，評分≥ 2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2 ，評分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。,危險分層-CHADS2評分新拓展

17、,,,老,新,≥2分口服抗凝藥治療,華法林的臨床應(yīng)用:心臟瓣膜病,風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55 mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者。風(fēng)濕性二尖瓣病合并房顫的患者或發(fā)生過栓塞的患者。原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。,華法林的臨床應(yīng)用:心腔內(nèi)血栓形成,前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分?jǐn)?shù)<40％，心尖前壁運動異常)的患者：未置入支架：前3個月應(yīng)用華法林

18、聯(lián)合低劑量阿司匹林75 ～ 100 mg／d。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75 mg／d)1個月。第2 ～ 3個月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個月。置入藥物洗脫支架(DES)：建議三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75 mg／d)3～6個月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。,華

19、法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。,華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5 d停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法：血栓栓塞風(fēng)險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍(INR<1．5)。中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，

20、術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素5000 U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素皮下注射，術(shù)后再開始低劑量普通肝素(或低分子肝素)與華法林重疊。具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)INR下降時(術(shù)前2 d)，開始全劑量普通肝素或低分子肝素治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素，至術(shù)前6 h停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術(shù)前24 h停用。,華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,進(jìn)行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2 ～

21、 3 d停華法林。若INR>1．5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量(1～2 mg)維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12～24 h重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48 ～ 72 h再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療。,華法林的臨床應(yīng)用:穩(wěn)定性冠心病,口服華法林的患者合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應(yīng)用華法林進(jìn)行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，

22、因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。,華法林的臨床應(yīng)用:ACS或冠狀動脈支架植入術(shù)后,具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期(如4周)加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險，具有可接受的獲益／風(fēng)險比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進(jìn)行出血危險的評估，并盡量選擇裸金屬支架

23、。當(dāng)華法林與氯吡格雷和(或)阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)加強凝血功能監(jiān)測，并將INR調(diào)控在2．0～2．5之間。,華法林的臨床應(yīng)用:ACS或冠狀動脈支架植入術(shù)后,擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期(4周)進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時間的三聯(lián)抗栓治療(西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月)。ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)。

24、若患者出血風(fēng)險高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險較低而血栓栓塞風(fēng)險較高，三聯(lián)抗栓治療6個月。此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷(75 mg，1次／d)或阿司匹林(75～100 mg，1次／d)治療至1年，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨使用華法林抗凝治療。,華法林的臨床應(yīng)用:妊娠期間抗凝,華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤

25、，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。妊娠期間有幾種治療選擇： 1、 妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。 2、妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。 3、妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再 轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4～5 d，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。,華法林的臨床應(yīng)用: 妊娠期間抗凝,瓣膜病房顫的

26、妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險很高，可在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應(yīng)該控制在2．0～2．5，以減少對胚胎的影響。歐洲指南認(rèn)為，妊娠期問華法林的劑量如果不超過5 mg／d，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。ACCP9建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6～12周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間

27、應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測。妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予低分子肝素，但是分娩后可以給予華法林。,華法林的臨床應(yīng)用:癌癥患者,癌癥患者發(fā)生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍。癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術(shù)的危險來決策是否需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包

28、括華法林。實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預(yù)防劑量的低分子肝素或普通肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選低分子肝素治療，如不能使用低分子肝素，可給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應(yīng)該更長期治療。,華法林的臨床應(yīng)用:出血性卒中后的治療,如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長期應(yīng)用抗栓治療來預(yù)防缺血性卒中。某些患者如果顱內(nèi)出血危險較低(如深部出血)而血栓

29、的危險極高，如機(jī)械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2評分大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療：此時，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測，盡量降低出血風(fēng)險。原發(fā)性顱內(nèi)出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導(dǎo)致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強度范圍內(nèi)的抗凝藥物時發(fā)生的出血。不包括那些存在顱內(nèi)血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導(dǎo)致出血的患者。,華法林的臨床應(yīng)用:冠狀動脈介入和器具植入術(shù)的圍術(shù)期,在接受PCI治療的患者中，有5％～10％長期服用華法林。

30、目前，國外指南對于長期服用華法林患者在介入操作術(shù)和起搏器植入術(shù)圍術(shù)期建議與外科手術(shù)相似：術(shù)前5 d停藥，隨后根據(jù)患者血栓的風(fēng)險采取相應(yīng)的“橋接”治療。歐洲調(diào)查顯示，不同地域和不同醫(yī)院采取的圍術(shù)期處理策略差異很大，約60％的醫(yī)生采取橋接治療。,華法林的臨床應(yīng)用:冠狀動脈介入和器具植入術(shù)的圍術(shù)期,近年來研究發(fā)現(xiàn)，不停用治療強度的華法林，而直接進(jìn)行冠狀動脈造影或PCI是安全的，但是缺乏大規(guī)模的RCT研究。此時，選擇橈動脈途徑可進(jìn)一步減少出

31、血，而同時使用糖蛋白Ⅱb／Ⅲ a受體拮抗劑者出血增加。同樣，對于植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續(xù)服用華法林患者的不良事件發(fā)生率較低。,華法林的未來,由于華法林用藥監(jiān)測不方便，新型口服抗凝藥物在靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防及治療、非瓣膜病房顫的卒中預(yù)防中取得到大量臨床證據(jù)，研究結(jié)果顯示新型口服抗凝藥物療效至少不劣于華法林，而嚴(yán)重出血性并發(fā)癥(特別是顱內(nèi)出血)的風(fēng)險低于華法林。然而，此類藥物上市時間尚短，仍需加強上市后安全性監(jiān)測

32、并積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗。此外，尚無針對新型El服抗凝劑的拮抗藥物，用藥過量或發(fā)生出血并發(fā)癥時需根據(jù)患者具體情況做出處理(如催吐、洗胃、輸注凝血因子等)。迄今關(guān)于新型口服抗凝劑在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的應(yīng)用尚缺乏臨床證據(jù)，這些患者的抗凝治療仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林。在我國華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應(yīng)用價值。,Thank you for your attention!,凝血過程,對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,內(nèi)源性凝血途徑,