流行病學的新方法在藥物流行病學的應用

1、,自20世紀60年代以來，被譽為“公共衛(wèi)生之母”的流行病學，無論在內容或研究方法上均取得令人矚目的進展,,隨著醫(yī)學模式轉變，由傳統(tǒng)的單純生物型向著生物-心理-社會的新型模式轉變。流行病學研究內容從所有與人類健康相關的衛(wèi)生事件（health events）的各個方面，甚至超出衛(wèi)生事件的自然 和社會問題的挑戰(zhàn)，無一不是新世紀面對的新課題，如，全球氣候變暖、厄爾尼諾現象，超大型城市不斷增加，社會動亂及犯罪等等，無一不能用流行病學方法去研究。

2、隨著學科彼此間的交融，滲透使流行病學在研究方法上出現了突破性的進展。,,古語說：“工欲善其事，必先利其器”,一、常規(guī)流行病學方法,,研究方法,觀察法,實驗法,數理法,,,描述流行病學,分析流行病學,橫斷面調查監(jiān)測生態(tài)學研究,,,病例對照研究隊列研究,實驗流行病學,,臨床試驗現場試驗社區(qū)干預項目,理論流行病學,產生假設,檢驗假設,驗證假設,,,,,,,二、多階段復合設計研究,20世紀70年代開始，提出混合型研究設

3、計。巢式病例對照研究（nested case-control study）病例-隊列研究（case-cohort study）病例-病例研究（case-only study）隨訪患病率研究（follow-up prevalence study）兩階段病例對照研究（two-phase case-control study）病例交叉設計（case-crossover study）等等。,設計效率高、花費少、適用范圍廣，便于計算機

4、處理和分析數據。,,特點：,（一）巢式病例對照研究 nested case-control study,1973年美國流行病學家Mantel提出的綜合式病例對照研究設計，1982年正式提出巢式病例對照研究 。又稱套疊式或嵌入式病例對照研究，也稱隊列內病例對照研究（case-control study nested in a cohort），,巢式病例對照研究概念： 是以隊列中所有的病例作為病例

5、組，再根據病例發(fā)病時間，在研究隊列的非病例中隨機匹配（按年齡、性別、住址、民族等）一個或多個對照，組成對照組?？刹捎脗鹘y(tǒng)的個體匹配病例對照研究的分析方法或比例危險回歸模型分析方法。,,分類：前瞻性巢式病例對照研究（prospective nested case-control study）回顧性巢式病例對照研究（retrospective nested case-control study）,特點:,在疾病診斷前收集暴露資料，選擇

6、偏倚和信息偏倚較??；研究中的病例與對照來自于同一隊列，其可比性好；統(tǒng)計效率和檢驗效率高于傳統(tǒng)病例對照研究，可以計算發(fā)病率 研究樣本量小于經典的隊列研究，節(jié)約人力和物力；符合因果推斷的時間順序，論證強度高,實施方法,確定某一人群作為研究隊列,收集隊列內每個成員的相關信息和生物標本,隨訪一段預定的時間,確定隨訪期內發(fā)生研究病例的全部病例組成病例組,用危險集抽樣為每個病例抽取一定數量的對照組組成對照組,抽取已收集到的兩組成員相關

7、信息和生物標本做必要的化驗作統(tǒng)計分析，計算發(fā)病率、相對危險度，進行分層分析，條件Logistic回歸分析或Cox回歸分析,得出結論,,,,,,,實例,一項環(huán)氧化酶選擇性和非選擇性抑制非甾體類抗炎藥與嚴重性冠心病關系的巢式病例對照研究，其過程和結果如下：,（Lancet 2005; 365: 475–81）,1、研究目的,比較羅非昔布和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來昔布發(fā)生嚴重冠心病的危險性,2、研究隊列,美國加利福尼亞州Kaiser P

8、ermanente醫(yī)療保健機構1999年1月1日到2001年12月31日期間使用環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑（塞來昔布或羅非昔布）或非選擇性（其他）非甾體類抗炎藥物治療一次以上的所有18-84歲的人為觀察隊列。非腫瘤、腎衰、肝衰、嚴重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。隊列成員共39639人（男24430，女15209）。,3、資料收集,收集所有觀察對象人口學、治療、死亡狀態(tài)、死因等資料,4、隨訪發(fā)現嚴重心臟疾病患者,研究隊列中1999年至

9、2001年期間共隨訪2302029人年，出現8199個病例。,5、用匹配的方法選擇對照,每個病例從隊列中選擇4個對照，按照年齡、性別和衛(wèi)生計劃區(qū)域（南或北）配對，排除了56例病例和1300例對照，最后符合標準的有8143例病例和31496個對照。,聯系強度的計算 比值比（odds ratio OR ） OR=1 無關聯 95%CL 比值比與關

10、聯強度的關系 比值比關聯的強度 0.9—1.0 1.0—1.1 無 0.7—0.8 1.2—1.4 弱 0.4—0.6 1.5—2.9 中等 0.1—0.3 3.0—9.9 強

11、 10 很強,,,,6、資料分析,應用條件logistic回歸進行分析結果：羅非昔布(各劑量)對塞來昔布調整OR為1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下羅非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR= 3.58（ 95%CI： 1.27-10.11，P=0.016）萘普生對既往NSAID的OR為

12、1.14（ 95%CI： 1.00-1.30，P=0.05）,7、結論,結果表明羅非昔布較塞來昔布增加嚴重性冠心病的危險，而萘普生沒有抗嚴重性冠心病的作用。,表1 服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險性,調整年齡、性別、衛(wèi)生計劃區(qū)，心血管危險性得分，非心臟不良的治療，給藥時間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強的松治療。,續(xù)表1 服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或

13、塞來昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險性,調整年齡、性別、衛(wèi)生計劃區(qū)，心血管危險性得分，非心臟不良的治療，給藥時間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強的松治療。,（二）病例-隊列研究（case-cohort study）,也稱病例參比式研究是1986年Prentice RL提出概念：是以隊列中所有隨訪的病例作為病例組，從整個隊列中采用隨機或分層隨機抽樣的辦法，選取一定比例的樣本作為對照組，然后用一定的統(tǒng)計方法比較分析兩組資料，以探索

14、影響疾病發(fā)生、疾病生存時間、預后等的因素。,特點,是將隊列設計和病例對照設計相互交叉，融合兩者的優(yōu)點后而形成的一種設計方法。資料統(tǒng)計方法相對危險度的準似然函數估計法（分析多變量）、改進的相對危險度估計法（分析單變量）。專用統(tǒng)計軟件（EPICURE）處理。,實施方法,選擇隊列,確定病例組,確定對照組,收集資料,統(tǒng)計分析,,用病例對照研究的分析方法估計OR值，用準似然危險度估計RR值，用Cox模型進行多因素分析等等。,,,,,,,估

15、計關聯強度,準似然危險度（pseudo risk）：將子隊列按有暴露史和無暴露史分為兩個相對人群，分別計算暴露組和非暴露組的發(fā)病比率。,A1和A0分別表示子隊列暴露組中的發(fā)病人數和非暴露組的發(fā)病人數，B1和B0有暴露組的人數和無暴露組的人數。,病例-隊列研究與巢式病例對照研究不同奌：,1、對照是隨機選取，不與病例進行配比。2、隨機對照中的成員如發(fā)生被研究的疾病，既作為對照，又同時作為病例。3、可以同時研究幾種疾病，不同疾病有不同的病

16、例組，但對照組都是同一組隨機樣本。,實例,一項關于血液透析病人注射右旋糖酐鐵出現副作用的病例-隊列研究，其過程和結果如下：,（Am J Kidney Dis 2001; 37: 743-749, 859-861 ）,1、研究目的,探討血液透析病人注射右旋糖酐鐵發(fā)生副作用的危險性,2、確定隊列,以北美Fresenlus醫(yī)療保健中心全體血液透析病人作為觀察隊列。全隊列建于1998年10月，隨訪至1999年3月，共6個月，隊列成員中共有864

17、79人注射過右旋糖酐鐵。,3、資料收集,人口學特征、藥物暴露史、副作用等資料,4、隨訪副作用,在1998年10月至1999年3月間841252次靜脈注射右旋糖酐鐵中共發(fā)生副作用165次，發(fā)生率為0.000196%，約20/10萬,5、資料分析,用非參數統(tǒng)計比較該病例-隊列研究中的兩組比較，Dexferrum和InFed之間的比較t檢驗和Fish確切概率分析。估計OR值及95%CI。應用Dexferrum的患者較接受InFed治療的患者藥

18、物副作用發(fā)生率高8.1倍。,6、隨訪發(fā)生的副作用,臨床上由右旋糖酐鐵所至的嚴重副作用罕見，難以預測，和使用的劑型有關。,表2 與右旋糖酐鐵相關的主要的藥物不良反應發(fā)生率,*包括神經癥狀,表3 與右旋糖酐鐵相關的輕微不良反應,,Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10萬InFed： P0=55/675024=0.815/10萬 OR=（110/166228）

19、/（55/675024） =8.12 OR 95%CI為8.08-8.17,評論,奧地利維也納大學醫(yī)院的Horl博士在相關評論中與Chertow博士等討論說：“盡管作者們證實，在臨床上由右旋糖酐鐵所至的嚴重副作用罕見，但用蔗糖鐵和葡萄糖鐵替代右旋糖酐鐵治療更安全?！盚orl博士強調：“不能因為價格較貴而對腎性貧血的終末期腎病患者不使用這些替代性鐵劑

20、，”他總結說：“應該應用rhuEPO 和更安全的鐵劑糾正患者的貧血，而不是右旋糖酐鐵。”Chertow博士指出：“靜脈注射無右旋糖酐的鐵劑替代右旋糖酐鐵治療是一個復雜的問題，需要從危險性、潛在效益和相對價格等方面進行綜合考慮。”,(三）病例-病例研究 （case-only study）,探討不同臨床類型或具有某方面標志的病例與無標志的病例與危險因素之間的關系和相互作用，按病例對照研究的方式處理資料，以探討不同臨床類

21、型的危險因素的差異或者這個生物學標志物與該疾病之間的關系和相互作用。由于研究對象均為患病的病例，不另外設未患病的對照組，直接采取對患病的兩個亞組比較，并按病例對照研究的方式處理資料。,特點,可免除選擇對照，特別是免除從對照組中去收集資料，尤其是收集生物標本的麻煩。,實例,陳建鋒等人在江蘇太倉、如東兩地收集腦卒中的婦女，采取病例-病例研究方法探討了復方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用 ，旨在進一步澄清復方口服避孕藥（COC）對腦卒

22、中可能的危險。,,發(fā)現110例女性腦卒中患者中，用病例-病例研究方法，分析復方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用 ，在影響出血性和缺血性腦卒中之間的差異。,,表4 單因素分析結果,與高血壓、高血脂、糖尿病、生活緊張程度、口味偏咸等無關（P>0.05)。,,Logistic 回歸模型顯示:最后進入模型的變量是服用COC和 BMI≥24，服用COC與出血性腦卒中的聯系幾乎是缺血性腦卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.