流行病學第六章實驗流行病學

1、實踐是檢驗真理的唯一標準實驗是驗證假設的最好方法,流行病學實驗： 將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果的一種實驗性研究方法。,第一節(jié) 概述—概念,,第一節(jié) 概述一、概念,屬實驗法隨機分配研究對象（平行對照） 研究屬前瞻性的可以使用盲法,二 特點,第一節(jié) 概述—基

2、本原則,按研究場所劃分現(xiàn)場試驗（field trial）臨床試驗（clinical trial）按研究對象分群體試驗（個體試驗按所具備設計的基本特征劃分真實驗（true experiment） 類實驗（quasi-experiment） 即半實驗（semi-experiment）,第一節(jié) 概述—分類,三 分 類,個體分組試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖,第一節(jié) 概述—分類,研究對象（未出現(xiàn)研究結(jié)局的人）,實驗組(干預組

3、）,無效,無效,有效,對照組,有效,,,,,,,,,人群隨機對照試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖,第一節(jié) 概述—分類,,,選擇人群,測定基線值，建立監(jiān)測系統(tǒng),隨機選擇實驗組和對照組,對照組（無干預） 實驗組（有干預）,遷移,繼續(xù)監(jiān)測,遷移,失訪（結(jié)局不知）,,,,,,,,,,,,,結(jié)局可知,失訪（結(jié)局不知）,真實驗（true experiment）,具備這四個基本特征的實驗稱為真實驗,前瞻性研究 施加一種或多種

4、干預措施 平行的實驗組和對照組研究對象必須是隨機分組,第一節(jié) 概述—分類,類實驗或準實驗（quasi-experiment） 即半實驗（semi-xperiment）,,不設對照組（作自身前后對照或與已知結(jié)果作比較）,設對照組（不隨機分組，但同樣要具可比性）,第一節(jié) 概述—分類,,如果一項實驗研究缺少其中一個或幾個特征，這種實驗就稱為類實驗。,四、 主 要 用 途,治療研究 預后研究 病因研究,第三節(jié) 臨

5、床隨機對照試驗—主要用途,,,,,,,,,,,必須具有科學依據(jù) 公平選擇研究對象 獲得社區(qū)知情同意 對照組選擇和“善后”處理 較長試驗期限導致“延誤”問題,五、倫 理 問 題,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究--倫理問題,一 明確研究目的二 研究對象的選擇三 確定實驗現(xiàn)場四 樣本大小的確定五隨機化分組六設立對照七盲法的應用,第二節(jié) 基本原則與步驟,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,一明確研究目的,二研

6、究對象的選擇,對干預措施有效預期結(jié)局較高干預對其無害能將實驗堅持到底依從性(compliance)好,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,人口穩(wěn)定，流動性小，并有足夠的數(shù)量疾病發(fā)病率在該地區(qū)較高而且穩(wěn)定評價疫苗免疫學效果時，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領(lǐng)導重視，群眾愿意接受，協(xié)作條件較好,三確定實驗現(xiàn)場,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,四 樣本量確定,干預措施實施前、后研究人群中研究事件的

7、發(fā)生率第I型（α）錯誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,樣本量計算：,非連續(xù)變量樣本量計算：,p1：對照組發(fā)生率p2：試驗組發(fā)生率,：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應的標準正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應的標準正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小,,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,例如：假設對照組的發(fā)病率為40%，通過干預措施發(fā)病率下降

8、到20%才有推廣使用價值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗，問兩組要觀察多少人？,p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可從表6-1 查出，雙側(cè)檢驗時Zα為2.58，Zβ為1.64,,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:,,,即每組需觀察184例,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,,,不同α或β水平的Zα和Zβ值的標準正態(tài)差簡表,*雙側(cè)檢驗時Zβ與單側(cè)檢驗時相同,查

9、表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：兩組中較小率為：20%兩組間率之差為：20%α=0.01，β=0.05用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計書），每組需樣本大小為180例，與公式計算法近似。,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究基本原則與步驟,連續(xù)變量樣本量計算：,,,,,σ：為估計的標準差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式 以上公式適用于N≥30時,,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,,,,例如

10、：假設合理膳食可以使干預組的血清膽固醇水平較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2 ，本設計為雙側(cè)檢驗，α水平為0.05、β為0.05，試計算各組樣本數(shù)。,σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：,,即每組需觀察72例,查表法，首先計算,每組需樣本大小為74例，與公式計算法接近,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,五隨機化分組,簡單隨機分組（simple ra

11、ndomization）,分層隨機分組（stratified randomization）,整群隨機分組（cluster randomization）,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,六設立對照,原因：,不能預知的結(jié)局 霍桑效應（Hawthorne effect） 安慰劑效應（placebo effect） 潛在的未知因素的影響,,,例2 X線照射腦垂體治療高血壓 50年代曾流行于美國,后來做了如下試驗

12、 組 別 病例數(shù)有效數(shù)有效率(％)X線照射組251768對照組(假動作)181478,按分組方法：隨機對照、非隨機對照,對照分類,按對照措施：標準對照、有效對照（相互對照）、安慰劑對照、空白對照,按時間： 同期對照、前后對照、交叉對照、歷史對照,交叉設計,,,,,,,第一階段,A組:安慰劑,B組：用藥,間歇,間歇,A組：用藥,B組:安慰劑,,,,,,,,,,,,時間,

13、第二階段,,七盲法的應用,,單盲（single blind） 研究對象不知分組情況 雙盲（double blind） 研究對象、研究者不知分組情況 三盲（triple blind） 研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—基本原則與步驟,,一、偏倚的防止,1．排除（exclusions）,經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrap

14、olation of the result），被排除的研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析,第三節(jié) 資料收集與分析,研究對象,,不合格（ineligibility）不依從（noncompliance） 失 訪（loss to follow-up）,2．退出（withdrawal）,實驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于退出（drop-out）實驗組， 對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下

15、接受干預規(guī)程，相當于加入（drop-in）實驗組。 研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。②研究對象對實驗不感興趣。③研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析,,二、實驗效果的主要評價指標,定性、定量指標，盡可能用客觀定量指標 測定方法有較高的真實性和可靠性 易于觀察和測量，易為受試者所接受,,,有效率（effective rate）,,治療有效例

16、數(shù)應包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù),治愈率（cure rate）,,,,評價治療措施效果主要指標,,,生存率（survival rate）,,,,,,病死率（case fatality rate）,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析,,,,,,評價預防措施效果主要指標,保護率 （protective rate，PR）,,,效果指數(shù)(index of effectiveness, IE),抗體陽性率,抗體幾何平均滴度（GMT）,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗

17、研究—資料收集與分析,,,,,,保護率 （protective rate，PR）,,,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析 評價治療措施效果主要指標,,,,,,,,效果指數(shù)(index of effectiveness, IE),,抗體陽性率,,抗體幾何平均滴度（GMT）,,C：編碼滴度為零時，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。M: 編碼滴度之算術(shù)均數(shù)。,,或,,,,,,,,,,,治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長短及病后攜帶病原狀態(tài)、后

18、遺癥發(fā)生率、復發(fā)率等指標評價考核病因預防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標評價,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析,一 定 義,在病人中進行的，將研究對象隨機分組，通過比較治療組與對照組的結(jié)果而確定某項治療或預防措施的效果與價值的一種前瞻性研究。評價藥物和干預措施最佳的設計方案，設計嚴謹，論證強度高。,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—定義 第三節(jié) 隨機對照試驗 〔(Concurrent） Randomized

19、 Control Trial,（CRCT），RCT〕,二 基 本 原 則,對照 隨機化分組 盲法試驗 常使用標準療法對照,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—基本原則,三、設計要點,1.研究對象來源（隨機抽樣）2.診斷、納入、排除標準3.設對照組4.隨機化分組5.盲法實驗（單盲、雙盲、三盲）6.樣本大小7.治療方法8.觀察指標與判定標準,診斷標準、 納入標準、排除標準（舉例）,例1：全

20、軍急性菌痢治療研究協(xié)作方案，要求：（1）急性菌?。ò慈娋》乐畏桨笜藴剩?不含急性中毒型,糞便培養(yǎng)有痢疾桿菌生長；（2）發(fā)病不超過三天，院外治療不超過24小時；（3）10歲以下，60歲以上者除外。,例2 呋喃唑酮治療消化性潰瘍診斷及納入標準： 胃鏡證實為活動性潰瘍排除標準 1.胃手術(shù)后吻合口潰瘍； 2.伴有嚴重肝??； 3.伴有胃癌； 4.對呋喃唑酮過敏。,絕

21、對危險降低率（absolute risk reduction, ARR） ARR= CER-- EER相對危險降低率（relative risk reduction, RRR ）RRR =( CER– EER)/ CER =ARR/CER,NNT 促使(預防)1例(不良)事件發(fā)生， 需要治療的總例數(shù)number needed to treat NNT=1/ARR 相對危險度

22、[relative risk , RR(OR)]： 暴露組發(fā)病率是非暴露組發(fā)病率的倍數(shù) 實驗組事件發(fā)生率是 對照組事件發(fā)生率的倍數(shù) RR=EER/CER,ITT分析(意向診療分析）由所隨機化入組的受試者中以最小的合理的方法剔除后所獲得的數(shù)據(jù)叫ITT數(shù)據(jù)，按ITT數(shù)據(jù)所進行的分析叫ITT分析PP分析（有效受試者或可評價受試者分析）指對隨機化入組完成了整個試驗方案主要測量變量測定值完整，依從性好的資料

23、進行的分析，好的RCT應ITT與PP兩種分析都進行，這樣可更好的估計？？？？？？？分組隱藏（concea lment）,指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度,（一）臨床依從性（clinical compliance）,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題四 注 意 問 題,衡量依從性方法：,計數(shù)患者剩余的處方藥量 藥物水平測定方法 從治療預期效果分析依從性 直接詢問病人,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,低依從性原因：

24、,患者文化素養(yǎng)及醫(yī)學知識限制 疾病癥狀不明顯或輕微，尚未影響患者健康、生活和工作 因經(jīng)濟和社會原因不能接受有效、系統(tǒng)的治療 某些治療過于復雜或療程太長，患者不易堅持 某些措施毒副作用太大，使患者終止治療 醫(yī)務人員服務態(tài)度差或技術(shù)水平低，患者不滿或失去信任 就診手續(xù)繁雜困難,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,宣教患者遵從醫(yī)囑并提高醫(yī)生人際能力 防治措施簡單方便 提高醫(yī)療技術(shù)水平 ，用藥高效

25、低副作用 將服藥習慣的養(yǎng)成與日常生活行為結(jié)合起來 改進管理，改善醫(yī)療服務質(zhì)量 社會和家庭的關(guān)懷和支持,改善依從性措施：,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,（二）臨床不一致性（clinical disagreement）,臨床醫(yī)生在工作中經(jīng)常發(fā)生臨床意見分歧即同一醫(yī)生對同一病人連續(xù)幾次檢查結(jié)果，或者不同醫(yī)生對同一病人的檢查結(jié)果不相符。,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,臨床不一致性產(chǎn)生原因：,被檢查者生理、心理反應差異

26、 檢查者感覺的生理變異 檢查儀器、方法、試劑問題，檢查環(huán)境中的干擾因素等,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,減少臨床不一致性措施：,創(chuàng)造良好的診斷環(huán)境 加強責任心，建立良好的醫(yī)患關(guān)系 加強人員訓練，熟練掌握操作技術(shù),統(tǒng)一檢查、診斷和治療標準 復查病史，引用資料，避免主觀臆斷、先入為主 邀請專家和不了解病情的醫(yī)生會診，核實資料的準確性 用輔助檢查技術(shù) 進行復查,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,臨

27、床不一致性描述：,常用Kappa值，實際一致率與非機遇一致率的比來表示不一致性。 例如：甲乙兩位眼科醫(yī)生檢查同樣的眼底圖象100張， 結(jié)果,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,2名眼科醫(yī)生對100張眼底圖象的診斷結(jié)果,Kappa值=55.14%,具體計算方法如下：,,,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,,,,,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—注意問題,,,,或者用推算公式：,,,2名眼科醫(yī)生對100張眼底圖象的診斷

28、結(jié)果,,,,,根據(jù)判斷標準可知兩者的檢查結(jié)果具有中度一致性。,判斷Kappa一致性的強度,,測 量 值,（三）安慰劑效應兩種有效藥物與安慰劑同不給藥比較控制慢性瘙癢癥的情況（36例）藥 物 得分（得分高者瘙癢重）Periatin 27.6異丁嗪（Temaril）34.6安慰劑 30.4不給藥 49.6,,,,,（四）向均數(shù)回歸,,,,

29、,四 應 用 實 例,例2：氟羅沙星與氧氟沙星治療細菌性感染228例臨床研究,（一）目的 用隨機對照研究方法，評價氟羅沙星治療細菌性感染的效果,（二）病例的選擇標準 經(jīng)臨床和實驗室確診為急性細菌感染，年齡在18～65歲的患者，在觀察期間的住院或門診可隨訪者。,（三）排除條件,1、有嚴重的臟器功能不全者2、感染嚴重者、懷孕和授乳婦女、對喹諾酮類有過敏史者,（四）分組 各醫(yī)院入選病例按設定的隨機數(shù)字表進入氟羅沙

30、星（FLX)實驗組和氧氟沙星（OFX)對照組，共治療尿路、呼吸道和腹腔感染228例，其中FLX組115例， OFX組113例。,（五）治療方法,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例,,,,（六）療效及安全性評價,1、療效判斷標準為：①痊愈：治療后、癥狀、實驗室及病原學檢查均轉(zhuǎn)為正常②病情明顯好轉(zhuǎn)，上述痊愈4項指標中有1項未轉(zhuǎn)正常③進步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，上述痊愈4項指標中有2項未轉(zhuǎn)正常④無效：治療72小時病情無好轉(zhuǎn)或有

31、惡化者，痊愈及顯效者為有效病 例據(jù)此計算有效率。,2、安全性評價 除觀察癥狀和體征外，同時隨訪實驗室檢查，出現(xiàn)的異常與受試藥物的關(guān)系按有關(guān)、或許有關(guān)和無關(guān)進行評價。,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例 下呼吸道感染、復雜尿路感染、單純性上尿路感染、慢性尿路感染急性發(fā)作、腹腔感染，F(xiàn)LX為每日400mg頓服，OFX為每日600mg，分2～3次口服，7～14日為一療程；單純性下尿路感染，

32、FLX為每日200mg頓服，OFX為每日400mg，分2次口服，5～7日為一療程。,,,,（八）結(jié)果評價,1、療效評價,FLX組與OFX組基本情況,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例（七）細菌學檢查及藥敏測定分別于治療前、中、后分離病原體，治療結(jié)果按細菌清除、未清除、部分清除交替進行評價。對臨床分離菌進行紙片藥敏測定，并對存活菌以瓊脂雙倍稀釋法測定FLX、OFX等8種抗菌素對細菌的最低抑菌濃度（MIC)，結(jié)果按美國國家臨床試驗標注委

33、員會（NCCLS)制訂的標準判斷。,,,,FLX組與OFX組基本情況和感染比較,,,,,FLX組與OFX組治療尿路感染115例效果比較,FLX組和OFX組對尿路感染治療效果的比較,將上表整理為：,,,,,該四格表最小理論值為T22=57*17/115=8.43，故按下列公式計算：,,,=0.09,查表得p>0.75，說明兩組藥物效果差別無顯著性意義。其余計算方法同上。,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例,,,,FLX組與OFX組

34、治療下呼吸道感染88例效果比較,,,FLX組與OFX組對下呼吸道感染治療的效果比較,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例,,,,,,FLX組與OFX組治療腹腔感染25例效果比較,FLX組與OFX組對腹腔感染治療效果比較,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例,,,,,FLX組與OFX組各類感染總治療效果比較,FLX組與OFX組對各類感染總治療效果比較,2、不良反應：,3、臨床分離菌藥敏測定：對FLX組和OFX組分離菌紙片藥敏測定結(jié)果

35、 顯示兩組細菌對該藥的敏感性相仿。,（九）結(jié)論,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗—應用實例,一 定 義,,,完全流行病學實驗必須有四個基本特征：屬實驗法隨機分配研究對象（平行對照） 研究屬前瞻性的可以使用盲法 如果一項實驗研究缺少其中一個或幾個特征，這種實驗就稱為類實驗。,第四節(jié) 類實驗—定義第四節(jié) 類 實 驗quasi-experimen

36、t,,二 原 理,與真實驗研究基本一致 與真實驗研究不同的是： 有對照組但沒有隨機分配(同期非隨機對照、歷史性對照、交叉對照） 沒有對照組，作自身前后對照或與已知結(jié)果作比較,第四節(jié) 類實驗—原理,,,三 研 究 設 計,（一）同期非隨機對照,就是沒有隨機分配的平行對照設計，采用的是配比技術(shù)（個體配比、成組配比）。,,第四節(jié) 類實驗—研究設計,（二）歷史性對照 過去同類病例的研究結(jié)果作對照（外部對照、非隨機

37、非同期對照）,,（三）交叉對照 試驗 對照 對照 試驗 洗脫期,,,,,,,四 實 例,中國改水降氟措施效果評價科研組，于1998年報道中國改水降氟措施效果評價和標準研究，就是一個沒有對照組（為自身前后對照）的類實驗。 在全國飲水型地方性氟中毒流行嚴重的10

38、省市，整群抽樣調(diào)查了1960個改水降氟工程，約占全部工程的10%。評價指標一是改水降氟設施出口處水氟濃度≤1mg/L，二是改水后出生并飲用該水8年以上的8～12歲兒童其氟斑牙患病率≤30%。,第四節(jié) 類實驗—實例,,,結(jié)果表明： 改水前氟濃度平均為3.1mg/L, 改水后尚有20%以上的工程超過衛(wèi)生標準1mg/L； 隨著改水年數(shù)的延長，水氟濃度有增加趨勢； 改水前兒童氟斑牙患病率為81.90%，改水后降為

39、34.84%。,第四節(jié) 類實驗—實例,,,改換水源工程后8～12歲人群氟斑牙分級患病率變化情況,第四節(jié) 類實驗—實例,,,H0：改水前后兒童氟斑牙患病率無差別，即π1=π2H1：改水前后兒童氟斑牙患病率有差別，即π1≠π2 該表最小理論值為T25=5504*669/12744=289，故不需校正，按下列公式計算：,,,,,查表，p<0.01,則改水前后兒童氟斑牙患病率有明顯變化，改水后兒童氟斑牙患病率下降了。,

40、=2975,第四節(jié) 類實驗—實例,隨機序號產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、樣本量估算和意向性處理分析等,第五節(jié) 優(yōu)缺點 一 優(yōu)點 二 缺點,一 優(yōu) 點,不存在回憶誤差帶來的信息偏倚 研究對象來自同一總體的隨機抽樣樣本，且隨機分為實驗組和對照組，均衡性好 實驗組和對照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗假設的能力比隊列研究強 有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預與多種結(jié)局的關(guān)系,第五節(jié) 與隊列研究優(yōu)缺

41、點比較—優(yōu)點第五節(jié) 優(yōu)缺點,二 缺 點,要求高、控制嚴、難度大 研究費時間、費人力、花費高 受干預措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體 依從性不易做得很好，影響實驗效應的評價 長期的隨訪造成的失訪難以避免 涉及醫(yī)德問題,第五節(jié) 與隊列研究優(yōu)缺點比較—缺點,與隊列研究比較1 相同點 都屬前瞻性研究； 結(jié)果穩(wěn)定； 有許多相同的用途（檢驗假設、觀察影響預后的因素 等）；