藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督樣品處理

1、意義,臨床用藥的安全、有效藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、臨床使用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 并非唯一的,,人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH 目的：避免國(guó)際制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力的浪費(fèi)；解決國(guó)際間不統(tǒng)一的規(guī)定和認(rèn)識(shí)。安全性、質(zhì)量、有效性、綜合學(xué)科,藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP 確保新藥研究與開(kāi)發(fā)的安全性 確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和 可靠性；嚴(yán)格控制可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié) 果的準(zhǔn)確性的主客觀因素，確保實(shí) 驗(yàn)

2、結(jié)果的真實(shí)性。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP適用于藥品制劑生產(chǎn)全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。GMP是國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則；ISO9000是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 GCP 保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué) 可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其 安全,藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范 GSP 藥品管理、人員、設(shè)備、購(gòu)進(jìn)、入 庫(kù)、儲(chǔ)存、出庫(kù)、銷售等環(huán)

3、節(jié)質(zhì)量 保證體系，杜絕假劣藥品,中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP 中藥材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則,藥品研究質(zhì)量管理 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,藥品質(zhì)量管理,藥品研究質(zhì)量管理 從事非臨床研究的實(shí)驗(yàn)室；用于毒性試驗(yàn)的動(dòng)物、植物、微生物以及器官、組織、細(xì)胞、基因等；履行有關(guān)非臨床研究工作質(zhì)量保證職能的部門實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)材料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 儀器設(shè)備、生產(chǎn)用物料、特殊藥品、

4、 生產(chǎn)管理 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）,藥品質(zhì)量監(jiān)督 根據(jù)藥品管理法以及有關(guān)藥事法規(guī)，對(duì)藥品質(zhì)量、藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量和藥事機(jī)構(gòu)保證其質(zhì)量所具備的條件進(jìn)行監(jiān)督管理活動(dòng)的總稱。,藥品質(zhì)量監(jiān)督 保證藥品安全有效； 促進(jìn)新藥研究開(kāi)發(fā)； 提高制藥工業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力； 保證藥品市場(chǎng)供應(yīng)； 保障臨床合理用藥。,藥品質(zhì)量監(jiān)督 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA） 國(guó)務(wù)院衛(wèi)生部主管藥品監(jiān)管的直屬機(jī)構(gòu) 省級(jí)、市縣級(jí),藥品

5、質(zhì)量監(jiān)督行政機(jī)構(gòu) 國(guó)家藥典委員會(huì) 中國(guó)藥品生物制品檢定所 省級(jí)、市縣級(jí)食品藥品檢驗(yàn)所,藥品質(zhì)量監(jiān)督技術(shù)機(jī)構(gòu) 國(guó)家藥典委員會(huì) 中國(guó)藥品生物制品檢定所 省級(jí)、市縣級(jí)食品藥品檢驗(yàn)所,藥品檢驗(yàn)工作的基本程序一般為取樣、性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、寫(xiě)出報(bào)告。,藥品檢驗(yàn)工作的基本程序,（一）取樣（Sample） 科學(xué)性、真實(shí)性與代表性,1. 基本原則 均勻、合理,2. 特殊裝置 如固體原料

6、藥用取 樣探子取樣,（二）性狀（Description） 記述藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。 1. 外觀性狀是對(duì)藥品的色澤和 外表感官的規(guī)定； 2. 溶解度；,3. 物理常數(shù) 相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度

7、，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。,（三）鑒別（Identifcation）,鑒別是指用規(guī)定的試驗(yàn)方法來(lái)證明已知藥物的真?zhèn)巍?（四）檢查 反映藥品的安全性與有效性的試驗(yàn)方法和限度、均一性與純度等制備工藝要求等內(nèi)容。,（五）含量測(cè)定（Assay） 準(zhǔn)確測(cè)定有效成分的含量,常用的含量 測(cè)定方法,化學(xué)分析法,儀器分析法,生物學(xué)方法,酶化學(xué)方法,,容量分析法,經(jīng)典化學(xué)分析,重量分析法,現(xiàn)代儀器分析技術(shù),

8、光譜分析法,色譜分析法,電化學(xué)分析法,容量分析法（滴定分析法）,酸堿滴定法,氧化還原滴定法,配位滴定法,沉淀滴定法,非水溶液滴定法,,光譜分析法,紫外—可見(jiàn)分光光度法 UV—Vis,原子吸收分光光度法AAS,熒光分析法,,色譜分析法,高效液相色譜法HPLC,氣相色譜法GC,,生物學(xué)方法包括生物檢定法和微生物檢定法。 生物檢定法是利用藥物對(duì)生物體或其離體器官組織所起的藥理作用來(lái)檢定藥物效價(jià)的方法，用于無(wú)適當(dāng)

9、理化方法進(jìn)行檢定的藥物,抗生素微生物檢定法是利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)的擴(kuò)散作用，比較標(biāo)準(zhǔn)品與供試品兩種對(duì)接種的試驗(yàn)菌產(chǎn)生抑菌圈的大小，以測(cè)定供試品效價(jià)的一種方法。,含量測(cè)定 用化學(xué)分析法和儀器分析法測(cè)定藥物含量的方法，測(cè)定結(jié)果一般用含量百分率（%）表示。,效價(jià)測(cè)定 以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥物的含量，測(cè)定結(jié)果一般用效價(jià)（國(guó)際單位IU）來(lái)表示。,判斷一個(gè)藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查與含量測(cè)定三者的檢驗(yàn)結(jié)果。,（六

10、）檢驗(yàn)報(bào)告 必須有檢驗(yàn)人員、復(fù)核人員及部門負(fù)責(zé)人簽名或蓋章，必要時(shí)由檢驗(yàn)單位蓋章。,1. 原始記錄 完整、真實(shí)、具體，清晰,（1）供試品情況（名稱、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、來(lái)源、外觀、包裝等）；,（2）日期（取樣、檢驗(yàn)、報(bào)告等）；,（3）檢驗(yàn)情況（依據(jù)、項(xiàng)目、操作步驟、數(shù)據(jù)、計(jì)算結(jié)果、結(jié)論等）；,（4）若需涂改，只可劃線，重寫(xiě)后要簽名；,涂改方式：劃兩條細(xì)線，在右上角寫(xiě)正確數(shù)字，并簽名,（5）記錄完成后，需復(fù)核。復(fù)核后的記錄，屬內(nèi)容和

11、計(jì)算錯(cuò)誤的，由復(fù)核人負(fù)責(zé)；屬檢驗(yàn)操作錯(cuò)誤的，由檢驗(yàn)人負(fù)責(zé)。,2. 檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 完整、簡(jiǎn)潔，結(jié)論明確。除無(wú)操作步驟外其它內(nèi)容同原始記錄。,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與突發(fā)醫(yī)療事件的應(yīng)急檢驗(yàn),藥品不良反應(yīng)：正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)毒性反應(yīng)副作用與不良反應(yīng),國(guó)家、省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)專家委員會(huì),分析樣品的制備,化學(xué)原料藥化學(xué)藥物制劑中藥及其制劑

12、生物樣品,化學(xué)原料藥,直接溶解法化學(xué)分解法有機(jī)破壞法,化學(xué)分解法,水解法： 堿水解法：酰胺基團(tuán)，強(qiáng)堿性溶液使其水解生成氨或小分子脂肪胺，酸堿滴定法測(cè)定 酸水解法：芳酰胺結(jié)構(gòu)，酸性溶液中回流，生成游離芳伯氨基，亞硝酸鈉滴定,堿性還原法,苯環(huán)上碳原子直接連接有碘原子的藥物測(cè)定。強(qiáng)堿性溶液中加還原劑（鋅粉）回流，結(jié)合碘轉(zhuǎn)變成無(wú)機(jī)碘化物，銀量法或者碘酸鉀法測(cè)定。泛影酸、泛影酸鈉注射液、泛影葡胺注射液、膽影酸、碘番酸等,有機(jī)破壞法,酸

13、消解法堿熾灼法氧瓶燃燒法,是有機(jī)結(jié)合金屬、鹵素、氮、硫、磷轉(zhuǎn)化為可測(cè)定的無(wú)機(jī)鹽、氧化物、無(wú)氧酸,酸消解法,硫酸-硝酸硫酸-高氯酸硫酸-硫酸鹽硝酸-高錳酸鉀,凱氏定氮法,硫酸-硫酸鹽收載于附錄Ⅶ D常量法和半微量法,含氮藥物+硫酸氧化分解 CO2+水有機(jī)氮 無(wú)機(jī)氨+硫酸 硫酸氫銨+NaOH NH3 酸堿滴定氨基或者酰胺結(jié)構(gòu)的藥物,,,,,,堿熾灼法,高溫?zé)胱品ǜ邷刈茻一?/p>

14、有機(jī)元素轉(zhuǎn)化為無(wú)機(jī)元素鹵素藥物、含磷藥物、含砷藥物無(wú)水碳酸鈉、硝酸鎂、氫氧化鈣輔助,氧瓶燃燒法,氧氣燃燒有機(jī)物轉(zhuǎn)變成無(wú)機(jī)物鹵素、硫、磷、硒、砷,本法是將分子中含有鹵素或硫等元素的有機(jī)藥物在充滿氧氣的密閉燃燒瓶中進(jìn)行燃燒，并將燃燒產(chǎn)物吸收于適當(dāng)?shù)奈找褐?，再采用適宜的分析方法來(lái)檢查或測(cè)定鹵素或硫等元素的含量,（ 2） 儀器與材料,①儀器裝置 燃燒瓶為500、1000或2000ml無(wú)色、磨口、厚壁、硬質(zhì)玻璃錐型瓶；瓶塞

15、空心，底部熔封鉑絲一根，下端呈螺旋狀或網(wǎng)狀,②稱樣用材料及稱樣 A. 固體樣品 無(wú)灰濾紙 B. 液體樣品 紙袋,C. 軟膏類樣品：將適量樣品置不含被測(cè)成分的蠟油紙中包裹嚴(yán)密，外層再用無(wú)灰濾紙包裹,④吸收液,A. 作用：吸收液的作用是將樣品經(jīng)燃燒分解所產(chǎn)生的各種價(jià)態(tài)的鹵素、硫、氮、硒等，定量地吸收并轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ǖ谋阌跍y(cè)定的價(jià)態(tài),③氧氣,B. 吸收液的選擇,氟 水 氯 NaOH溶液

16、溴 H2O2-NaOH NaOH-硫酸肼飽和溶液碘 NaOH－硫酸肼飽和溶液硫 NaOH或H2O2 硒 硝酸溶液,（3）操作方法,①燃燒瓶燃燒前的準(zhǔn)備 用洗液洗凈后，按各藥品項(xiàng)下的規(guī)定加入吸收液，將瓶口用水濕潤(rùn)，小心急速地通入氧氣1min，立即用表面皿覆蓋瓶口。,②樣品的準(zhǔn)備 取樣品適量，精密稱定后按規(guī)定方法包裹，固定于鉑絲下端的網(wǎng)內(nèi)或螺旋處。,,③樣品的燃燒

17、 點(diǎn)燃包有供試品的濾紙尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞，加水少量封閉瓶口，俟燃燒完畢（應(yīng)無(wú)黑色碎片），充分振搖，使生成的煙霧完全吸入吸收液中，放置15min，用水少量沖洗瓶塞及鉑絲，合并洗液及吸收液，同法另做空白試驗(yàn)。然后按各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行檢查或測(cè)定。,①根據(jù)被燃燒分解的樣品量選用適宜大小的燃燒瓶。,（4）注意事項(xiàng),規(guī)定的燃燒瓶體積500、1000或2000ml三種，用常量或半微量分析,正確選用燃燒瓶的目的在于：樣品能在

18、足夠的氧氣中燃燒分解完全；有利于將燃燒分解產(chǎn)物較快地吸收到吸收液中；防止爆炸的可能性。,②測(cè)定含氟有機(jī)藥物時(shí)，用石英制燃燒瓶,③鉑絲燃燒時(shí)起催化作用,④應(yīng)同時(shí)做空白試驗(yàn),⑤燃燒時(shí)要注意防爆,⑥燃燒要完全,⑦燃燒產(chǎn)生的煙霧完全被吸收,化學(xué)藥物制劑分析樣品的制備,固體制劑分析半固體制劑分析液體制劑分析,固體制劑分析,溶解-濾過(guò)法超聲波提取法溶劑萃取法固相萃取法改變測(cè)定條件或測(cè)定方法,半固體制劑分析,軟膏劑的分析直接溶解主藥法

19、溶劑分離基質(zhì)法濾除基質(zhì)法提取主藥法,凝膠劑分析,濾除基質(zhì)法西黃芪膠明膠淀粉纖維素,液體制劑分析,注射劑的分析抗氧劑掩蔽劑 丙酮、甲醛加酸分解 強(qiáng)酸弱氧化劑氧化 過(guò)氧化氫、硝酸溶劑提取分離,溶劑油處理溶劑稀釋法溶劑萃取法柱色譜分離法,口服溶液分析,蔗糖溶劑稀釋法有機(jī)溶劑提取法,復(fù)方制劑分析,在線分離分析選擇性分析專屬性分析分步測(cè)定法,中藥及其制劑分析樣品的制備,提取純化,提取方法,冷