青霉素酶頭孢菌素

1、第三十四章 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,第一節(jié) 青霉素類(lèi),,,,,青霉素結(jié)構(gòu)和水解產(chǎn)物,,,,,,青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史,1928年蘇格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明,青霉菌（青霉菌生長(zhǎng)過(guò)程的代謝物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡,1939年底，病理學(xué)家霍華德·弗洛里博士 生物化學(xué)家厄思斯特·錢(qián)恩博士,二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開(kāi)始工業(yè)化生產(chǎn)。,提純青霉素,1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了弗萊

2、明、弗洛里和錢(qián)恩三人。,1.水溶液不穩(wěn)定，臨用現(xiàn)配。2.口服易被胃酸破壞，肌注吸收迅速、完全。3.主要分布于細(xì)胞外液；在肝、膽、腎、腸道、精液、關(guān)節(jié)液和淋巴液處分布比較多。4.炎癥時(shí)較易進(jìn)入血腦屏障。5.主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄，t1/2約0.5h。6.與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌，合用可提高青霉素血藥濃度、延長(zhǎng)維持時(shí)間。,青霉素penicillin G，芐青霉素benzyl penicillin,[藥動(dòng)學(xué)],1.G+細(xì)菌、G-

3、球菌及螺旋體感染首選藥 2.對(duì)G-桿菌不敏感 3.對(duì)阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全無(wú)效,[抗菌譜及臨床應(yīng)用],藥理作用,1.首選治療： 溶血性鏈球菌，敏感葡萄球菌，草綠色鏈球菌，肺炎球菌感染，革蘭陽(yáng)性桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體病、蒼白密螺旋體（梅毒螺旋體）、回歸熱螺旋體病及放線菌病等2.不宜用于流腦的預(yù)防（不能根除腦膜炎奈瑟球菌帶菌狀態(tài)），使用ＳＤ或ＳＭＺ治療，耐藥則使用利福平治

4、療．3.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎 4.對(duì)白喉和破傷風(fēng)產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，合用抗毒素。,,臨床應(yīng)用,（1）β內(nèi)酰胺類(lèi)為PBP底物結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性與酶活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制青霉素結(jié)合蛋白PBPs，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成。（2）青霉素β內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉(zhuǎn)肽酶乙?；Щ睿瑥亩钄嗉?xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成。（3）活化細(xì)菌胞壁自溶酶—菌體細(xì)胞裂解 哺乳動(dòng)物和真菌，無(wú)細(xì)胞壁 繁殖期殺菌劑,,抗菌作用機(jī)制,干擾敏感細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺

5、損。,產(chǎn)生原因： 1.藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異----天然耐藥 2.藥物不能穿透到作用部位。 3.細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解失活β-內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素酶、頭孢菌素）。,[耐藥性],,1.對(duì)人體毒性極低2.局部刺激疼痛3.過(guò)敏反應(yīng)： 速發(fā)型和遲發(fā)型。發(fā)生率低，但危害大。 過(guò)敏性休克：采用皮下或肌注腎上腺素?fù)尵?.驚厥劑5.治療某些疾?。范?、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽等）時(shí)出現(xiàn)赫氏反應(yīng)(P288),[不

6、良反應(yīng)],雅司病是一種被稱(chēng)作雅司螺旋體的細(xì)菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮膚、骨頭和軟骨； 注射芐星青霉素可以治愈該疾病。,喹諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)TMP青霉素,細(xì)胞壁DNA回旋酶二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合成酶,,,,,A：喹諾酮類(lèi)B：磺胺類(lèi)C：TMP+磺胺類(lèi)D：青霉素,殺菌：A D 抑菌：B C,青霉素優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉、方便青霉素缺點(diǎn)：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄、

7、 易過(guò)敏反應(yīng),二、半合成青霉素,,,細(xì)菌,,,細(xì)胞壁PBPs,,,,,?-內(nèi)酰胺酶（主要青霉素酶）,,,青霉素,?-內(nèi)酰胺環(huán),,,,,青霉素V,甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林,氨芐西林阿莫西林,羧基羧芐西林替卡西林磺基磺芐西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,分類(lèi),,,,,,可口服耐酸不耐酶,甲氧西林口服吸收差

8、苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶,不耐酶,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,藥動(dòng)特點(diǎn)及對(duì)酶活性,可口服耐酸不耐酶,酶：青霉素酶,,,氨芐西林阿莫西林,,,,,,,抗菌譜與青霉素相似?；钚圆患扒嗝顾?。對(duì)大多數(shù)金葡菌無(wú)效，不宜用于嚴(yán)重感染,對(duì)青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌有效,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,抗菌活性臨床應(yīng)用,廣譜與青霉素有相同的抗菌作用對(duì)G-菌也

9、有效,對(duì)耐甲氧西林金葡菌無(wú)效,羧基、磺基主要用于銅綠假單胞菌、變形桿菌等對(duì)氨基青霉素耐藥的細(xì)菌感染。,脲基,對(duì)銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌等有較好療效。,,第二節(jié) 頭孢菌素類(lèi),第二節(jié) 頭孢菌素類(lèi),基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA） 具有β-內(nèi)酰胺環(huán),抗G+、抗G-、抗銅綠假單孢菌、對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用、腎毒性,1.抗菌譜廣2.殺菌力強(qiáng)3.過(guò)敏反應(yīng)少4.與青霉素部分交叉過(guò)敏性5.對(duì)β-內(nèi)

10、酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定,,,,,第1代,頭孢噻吩頭孢唑林頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定,頭孢孟多頭孢西丁頭孢克洛頭孢呋辛頭孢丙烯,頭孢噻肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢甲肟頭孢哌酮,頭孢吡肟頭孢克定,第2代,第3代,第4代,分類(lèi),,,,,,,,,第1代,G+強(qiáng)于第二、三代。G-弱或無(wú)效。,第2代,第3代,第4代,抗菌譜,G+與第一代相似或稍差。G-有效。(大腸埃希菌、肺炎克氏菌、變形桿菌、流感嗜血桿

11、菌、卡他布蘭漢菌屬等),G+弱于前兩代頭孢噻肟對(duì)金葡菌、化膿性鏈球菌作用與第一代相當(dāng)。G-有效。 (腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌等),G+殺菌。G-殺菌。,,,,,,對(duì)耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌無(wú)效。,,,,,,,,,第1代,無(wú)效,第2代,第3代,第4代,抗銅綠假單孢菌活性,有效頭孢哌酮頭孢他啶,,無(wú)效,有效,,,,,,,,,第1代,耐青霉素酶但可被G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞,第2代,第3代,第4

12、代,對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,穩(wěn)定,穩(wěn)定性高,穩(wěn)定性高,,,,,,,,,第1代,第2代,第3代,第4代,臨床應(yīng)用,敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染,尿路感染危及生命嚴(yán)重感染(如敗血癥、腦膜炎、肺炎),肺炎、菌血癥、敗血癥、腹膜炎和膽囊炎等,耐藥金葡菌感染口服用于輕中度感染和尿路感染,,,,,,,,,第1代,第2代,第3代,第4代,不良反應(yīng),腎毒性降低,基本無(wú)腎毒性,無(wú)腎毒性,大劑量使用腎毒性,過(guò)敏，偶有過(guò)敏性休克。與青霉素部

13、分交叉過(guò)敏性。頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢 （1）出血 （2）不耐乙醇的雙硫侖樣反應(yīng),二重感染,二重感染,,氧頭孢烯類(lèi),四代頭孢類(lèi)的抗生素比較,,,,,,[作用機(jī)制],1.抑制細(xì)胞壁合成，殺菌劑2.與青霉素、氨基糖苷類(lèi)協(xié)同抗菌3.與青霉素之間交叉耐藥,第三節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類(lèi),一、碳青霉烯類(lèi),亞胺培南,西司他丁,泰能（i.v.）,+,=,,無(wú)活性腎脫氫肽酶抑制劑,,等量混合增加亞胺培南在泌尿道濃度,高效廣譜耐酶易被

14、腎脫氫肽酶水解失活,,,,,美羅培南抗菌作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用,1.新型碳青霉烯類(lèi)抗生素，對(duì)腎臟脫氫肽酶穩(wěn)定。可單獨(dú)使用。2.抗菌譜較亞胺培南廣，與氨基糖苷類(lèi)和萬(wàn)古霉素合用對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有協(xié)同殺菌作用。3.主要用于敏感菌引發(fā)的中重度及難治性感染，如敗血癥、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。,1.只對(duì)G-需氧菌有效，對(duì)G+菌和厭氧菌耐藥。 對(duì)G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶有耐受性。2.抗菌譜與氨基糖苷類(lèi)相似。 無(wú)