青霉素的生產(chǎn)工藝

1、第三組,韓李梁 桂赟 洪靖怡 侯瑞君,青霉素的生產(chǎn)工藝及設(shè)備,LOGO,第一部分 青霉素的總體論述講解人：韓李梁 學(xué)號(hào)：5801308010,Your Company slogan in here,什么是青霉素？,青霉素（Benzylpenicillin /Penicillin）又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中

2、提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。,青霉素的結(jié)構(gòu)式,治療,1、停用青霉素 若發(fā)生青霉素腦病，及時(shí)停用青霉素。2、立即吸氧。對(duì)昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時(shí)供氧并持續(xù)較長時(shí)期，促使腦水腫消退。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行氣管切開和人工呼。3、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物 肌注魯米那鈉，安定等。4、腎上腺

3、皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過一周。5、抗腦水腫藥 20%甘露醇靜脈推注。對(duì)反復(fù)顱壓增高病例宜反復(fù)應(yīng)用，以防腦疝。同時(shí)還可加用快速利尿劑以增強(qiáng)脫水劑的作用。6、加強(qiáng)透析及配合血液灌流、血液凈化等 7、對(duì)高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進(jìn)行適當(dāng)處理。8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。 9、能量支持治療。毒性在幾小時(shí)和幾十個(gè)小時(shí)可

4、以代謝,但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài),若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營養(yǎng),受累神經(jīng)就會(huì)因缺血時(shí)間過長遲發(fā)缺血病理改變,醫(yī)學(xué)稱遲發(fā)性神經(jīng)損害,就難以恢復(fù)。 10、本病絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時(shí)內(nèi)消失，沒有后遺癥。如果昏迷時(shí)間持久，長達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時(shí)間內(nèi)死亡。,化學(xué)式,青霉素 化學(xué)本質(zhì)：鹽酸巴氨西林。其化學(xué)

5、名為1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸鹽酸鹽。 分子式：C16H18N3O4S·HCl 分子量：384.5 青霉素它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡)所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時(shí)，也要仔細(xì)計(jì)算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。,衍生物,按其特點(diǎn)可分為 ： 青霉素G類：如青霉素G

6、鉀、青霉素G鈉、長效西林等 青霉素分子結(jié)構(gòu)球棍模型青霉素V類：(別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ號(hào))、氯唑青霉素等。 廣譜青霉素：如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。 抗綠膿桿菌的廣譜青霉素：如羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、呋芐青霉素等。 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特點(diǎn)為較耐酶，對(duì)某些陰性桿菌(如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌)有效，但對(duì)綠膿

7、桿菌效差。,藥理學(xué),內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達(dá)血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。 　　青霉素藥理作用是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，對(duì)細(xì)菌起到殺滅作用。 　　對(duì)革蘭陽性球菌及革蘭陽性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分?jǐn)M桿

8、菌有抗菌作用。 　　青霉素對(duì)溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對(duì)腸球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對(duì)本品敏感。本品對(duì)流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對(duì)本品敏感性差.本品對(duì)梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、厭氧菌以及產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌等具良好抗菌作用，對(duì)脆弱擬桿菌

9、的抗菌作用差。青霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的結(jié)合而阻礙細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。對(duì)革蘭陽性菌有效，由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋而青霉素對(duì)其作用不大。,首選青霉素的疾病,1．溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等 2．肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等 3．不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染 4．炭疽 5．破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染 6．梅毒(包括先天性梅毒) 7．鉤端螺

10、旋體病 8．回歸熱 9．白喉 10．青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎,可以用青霉素的疾病,1．流行性腦脊髓膜炎 2．放線菌病 3．淋病 4．奮森咽峽炎 5．萊姆病6．多殺巴斯德菌感染 7．鼠咬熱8．李斯特菌感染9．除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染,用法和用量,片劑：每片0.25克。膠囊劑：每粒0.25克。 注射劑：每支2毫升，含藥0.25克。 滴眼劑：8毫克：0.02克?？诜?，每天成人1

11、～2克；兒童每日按千克體重服用50～100毫克，分2～4次。 肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；兒童每日按千克體重服用25～50毫克，分2次。青霉素鉀鹽不能靜脈推注，可以靜滴。 靜脈滴注，劑量同肌注，因注射劑系以丙二醇為溶劑，用時(shí)以等滲葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升輸液稀釋，并應(yīng)以干燥空針抽取，以免析出結(jié)晶，稀釋完后應(yīng)仔細(xì)檢查無結(jié)晶析出，方可使用。,注意事項(xiàng),1.口服或注射給

12、藥時(shí)忌與堿性藥物配伍，以免分解失效2.本品不宜與鹽酸四環(huán)素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以免發(fā)生沉淀或降效。 3.氯霉素與青霉素一般不要聯(lián)用，因氯霉素為抑菌劑，而青霉素為繁殖期殺菌劑，聯(lián)用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論，意見不一，因兩者聯(lián)用對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內(nèi)感染臨床效果好。解決的辦法，如需聯(lián)用，宜先用青霉素2～3小時(shí)后再用氯霉素。 4.由于本品可抑制某些肝臟酶的

13、活性，因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，可增強(qiáng)甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用，對(duì)雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強(qiáng)。 5.嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產(chǎn)婦慎用，哺乳期婦女忌用。,不良反應(yīng),青霉素是各類抗生素中毒副作用最小的，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)理在于破壞細(xì)胞壁形成過程和結(jié)構(gòu)，而人體沒有細(xì)胞壁。青霉素對(duì)人體基本沒有藥理毒性，但大劑量青霉素也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提純不足，其中的雜質(zhì)

14、容易使人體過敏。1 青霉素類的毒性很低，但較易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率約5%~10%。多見的為皮疹、哮喘、藥物熱、嚴(yán)重的可致過敏性休克而引起死亡。 2 大劑量應(yīng)用青霉素抗感染時(shí)，可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如反射亢進(jìn)、知覺障礙、抽搐、昏睡等，停藥或減少劑量可恢復(fù)。 3 使用青霉素前必須作皮膚過敏試驗(yàn)。如果發(fā)生過敏性休克，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素0.5ml～1ml，同時(shí)給氧并使用抗組胺藥物及腎上腺皮質(zhì)激素等。 （注：由于青霉素過敏性

15、反應(yīng)實(shí)為雜質(zhì)引起的，所以目前有部分進(jìn)口高純度青霉素?zé)o需皮試，可直接使用） 4 肌注鉀鹽時(shí)局部疼痛較明顯，用苯甲醇溶液作為稀釋劑溶解，則可消除疼痛。(2005年，國家藥監(jiān)局發(fā)文禁止苯甲醇作為青霉素溶劑注射使用。),急救措施,1、立即停藥，平臥，就地?fù)尵?，采用頭低足高位。 2、皮下注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5-1 毫升，兒童酌減，每隔半小時(shí)可再皮下注射 0.5 毫升，直至脫離危險(xiǎn)期。 3、心臟停跳者，行心臟胸外按壓術(shù)或心內(nèi)注射

16、 0.1% 鹽酸腎上腺素 1 毫升. 4、吸氧，呼吸抑制時(shí)口對(duì)口人工呼吸，并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑。喉頭水腫影響呼吸時(shí)行氣管切開術(shù)。 5、用氫化考的松 200 毫克,，或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G ? S40 毫升中靜脈注射，或加入 5-10%G ? S500 毫升中靜滴。 6、根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺，阿拉明等。 7、糾正酸中毒及組織胺藥物的應(yīng)用。 8、注意保暖，防止感冒，要做好護(hù)

17、理記錄，不要搬動(dòng)。 9、可針刺人中，內(nèi)關(guān)，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。 10、可用艾條灸內(nèi)關(guān)，合谷，涌泉，關(guān)元，中脘等穴位。,第二部青霉素的生產(chǎn)中涉及到的工藝,講解人：桂赟5801308009,抗生素工業(yè)生產(chǎn)是生物工程和化學(xué)工程融合而成的新的學(xué)科。,一、特點(diǎn) 二、生產(chǎn)工藝過程 三、青霉素提煉工藝流程圖 四、文獻(xiàn)出處,一、特點(diǎn),純種發(fā)酵、需氧發(fā)酵、次級(jí)代謝產(chǎn)物（無法從投料計(jì)算）、有效成份低，而且不穩(wěn)定。,二、生產(chǎn)工藝

18、過程,菌種→孢子制備→種子→發(fā)酵→提取→精制→成品檢驗(yàn)→包裝→分裝→（應(yīng)用→跟蹤→質(zhì)量分析）1．菌種的選育技術(shù)：（1）雜交育種（2）原生質(zhì)體融合（3）基因工程（4）新抗生素產(chǎn)生菌獲得2．菌種保藏：（1）定期移植保存法（2）液體石蠟封藏法（3）真空冷凍干燥保藏法（4）液氮超低溫保藏法（5）沙土管保藏法（6）麥皮保藏法,3培養(yǎng)基種類：（1）固體培養(yǎng)基（2）液體培養(yǎng)基4影響培養(yǎng)液的因素：（1）原材料質(zhì)量的影響(2

19、)水質(zhì)的影響 (3)滅菌操作 (4)培養(yǎng)基粘度的影響5發(fā)酵設(shè)備滅菌：(1)實(shí)罐滅菌：{1．預(yù)熱（80～90℃）2．直熱（蒸汽）（120℃、30min）（全進(jìn)全出原則）3．待空氣壓力高于罐內(nèi)壓力時(shí)，通入空氣。} (2)空罐滅菌：130℃，45～60min，直接蒸汽法(3)連續(xù)滅菌：配料（預(yù)熱）。冷卻系統(tǒng)水應(yīng)排凈（夾套與盤管）→連消塔→維持罐→冷卻管→無菌培養(yǎng)基。 (4)空氣過濾除菌,6.發(fā)酵過程控制：(1)碳

20、源濃度變化及其控制(2)氮源濃度變化及其控制(3)補(bǔ)無機(jī)鹽、前體 (4)溶氧濃度的變化和控制 (5)溫度控制(6)pH控制 (7)泡沫控制 (8)發(fā)酵終點(diǎn)的判斷 (9)發(fā)酵異常處理7.發(fā)酵液的預(yù)處理和液固分離： (1)穩(wěn)定性{1． 對(duì)pH的穩(wěn)定性，如：青霉素酸性不穩(wěn)定；多粘菌素酸性穩(wěn)定；紅霉素酸性不穩(wěn)定，但堿性穩(wěn)定。 2

21、.對(duì)溫度的穩(wěn)定性，如：桿菌肽、灰黃霉素可在90~100℃下加熱過濾；而四環(huán)素、青霉素則需低溫處理（15~18℃）} (2)提取工藝對(duì)濾液質(zhì)量的要求{1．離子交換法 2．溶酶萃取法 3．沉淀法},(3)發(fā)酵液預(yù)處理方法:A.菌體和蛋白質(zhì)處理{1．等電點(diǎn)沉淀2．變性沉淀（熱變性沉淀）3．加各種沉淀劑沉淀：重金屬離子（Ag+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Pb2+等）和陰離子（三氯乙酸、水楊酸、鎢酸等） 4．加入凝聚劑：Al

22、2(SO4)3?18H2O、AlCl3?6H2O、FeCl3、ZnSO4、MgCO3等5．加入絮凝劑，如酰胺類6.吸附法：加入黃血鹽和硫酸鋅生成亞鐵氰化鋅鉀 7.酶解法去除不溶性多糖：酶解不溶性多糖和蛋白質(zhì)。}B.高價(jià)金屬離子的去除{1.離子交換法：土霉素、四環(huán)素，用122＃樹脂除Fe3＋和色素頭孢菌素C濾液用S×14，除去部分陽離子，同時(shí)釋放出H＋，除去破頭N 2．沉淀法：加草酸除Ca2+加黃血鹽除鐵4Fe3

23、++3K4Fe(CN)6→Fe4[Fe(CN)6] 3 ↓+12K+.}C.發(fā)酵液的液固分離 設(shè)備：1．壓濾設(shè)備：板框2．吸濾設(shè)備：真空鼓式吸濾機(jī)（自動(dòng)化）3．離心過濾設(shè)備：框式離心機(jī),(4)影響液固分離的因素,1.微生物的種類：細(xì)菌、放線菌、霉菌、酵母2.發(fā)酵液的特性（粘度）3.pH、溫度等,三、青霉素提煉工藝流程圖,發(fā)酵液 → 預(yù)處理液 → 板框過濾 → 濾液 → 儲(chǔ)罐 → BA提取 → 脫色

24、 → 過濾 → BA脫色液 → 結(jié)晶 → 離心分離 → 含１％水重液回收溶媒的異丙醇洗滌 → 甩濾 → 無水異丙醇洗滌 → 甩干 → 搖擺機(jī)粉碎 → 烘干 → 工業(yè)鉀鹽成品,四、文獻(xiàn)出處,【1】《青霉素工藝》http://wenku.baidu.com/view/2a24227101f69e3143329421.html【2】《抗生素生產(chǎn)工藝性筆記》http://wenku.baid

25、u.com/view/a81eb74e852458fb770b56cf.html,第三部分青霉素菌種發(fā)酵工藝的原理,講解人：洪靖怡學(xué)號(hào)：5801308011,一、總述,青霉素發(fā)酵——將青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)一段時(shí)間，得到青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣攪拌，培養(yǎng)。然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣攪拌，培養(yǎng)。,,二、工藝流程圖,（1

26、）絲狀菌三級(jí)發(fā)酵工藝流程冷凍管（25°C，孢子培養(yǎng)，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培養(yǎng)，7天）——大米孢子（26°C，種子培養(yǎng)56h）——一級(jí)種子培養(yǎng)液（27°C，種子培養(yǎng)，24h）——二級(jí)種子培養(yǎng)液（27~26°C,發(fā)酵,7天）——發(fā)酵液。（2）球狀菌二級(jí)發(fā)酵工藝流程冷凍管（25°C，孢子培養(yǎng)，6~8天）——親米（25°C，孢子培養(yǎng)，8~10天）——生產(chǎn)米

27、（28°C，孢子培養(yǎng)，56~60h）——種子培養(yǎng)液（26~25-24°C，發(fā)酵，7天）——發(fā)酵液。,三、青霉素發(fā)酵過程,青霉素發(fā)酵時(shí)，青霉素生產(chǎn)菌在合適的培養(yǎng)基、PH、溫度和通氣攪拌等發(fā)酵條件下進(jìn)行生長并合成青霉素。發(fā)酵開始前，有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基（主要是碳源、氮源、前體和無機(jī)鹽等）必須先經(jīng)過滅菌，后接入種子。在整個(gè)過程中，需要不斷通氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，在發(fā)酵過程中往往要加入泡沫劑，假如酸堿控制發(fā)酵液的P

28、H，還需要間歇或連續(xù)的加入葡萄糖及銨鹽等化合物以補(bǔ)充碳源及氮源，或補(bǔ)進(jìn)其他料液和前體等以促進(jìn)青霉素的生產(chǎn)。,青霉素發(fā)酵過程中的代謝變化分為菌體生長、青霉素合成和菌體自溶三個(gè)階段。,菌體生長階段：發(fā)酵培養(yǎng)基接種后生產(chǎn)菌在合適的環(huán)境中經(jīng)過短時(shí)間的適應(yīng)，即開始發(fā)育、生長和繁殖，直至達(dá)到菌體的臨界濃度。 青霉素合成階段：這個(gè)階段主要合成青霉素，青霉素的生產(chǎn)速率達(dá)到最大，并一直維持到青霉素合成能力衰退。在這個(gè)階段，菌體重量有所增加，但產(chǎn)生菌的呼

29、吸強(qiáng)度一般無顯著變化。菌體自溶階段：這個(gè)階段菌體衰老，細(xì)胞開始自溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生產(chǎn)速率下降，氨基氮增加，PH上升。,四、生產(chǎn)原理,（1）發(fā)酵過程的工藝控制,,,基質(zhì)濃度：在分批發(fā)酵中，常常因?yàn)榍捌诨|(zhì)量濃度過高，后期基質(zhì)濃度低，對(duì)生物合成酶系產(chǎn)生阻遏或?qū)z生長產(chǎn)生抑制。為了避免這一現(xiàn)象,在青霉素發(fā)酵中通常采用補(bǔ)料分批操作法,即對(duì)容易產(chǎn)生抑制和限制作用的基質(zhì)維持一定的最適濃度。溫度：青霉素發(fā)酵的最適溫度一般認(rèn)為應(yīng)在2

30、5 °C 左右。溫度過高將明顯降低發(fā)酵產(chǎn)率,同時(shí)增加葡萄糖的維持消耗, 降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。,,pH值：青霉素發(fā)酵的最適pH 值一般認(rèn)為在6.5左右, 應(yīng)盡量避免 pH 值超過7.0。因?yàn)榍嗝顾卦趬A性條件下不穩(wěn)定,容易加速其水解。溶氧:對(duì)于好氧的青霉素發(fā)酵來說,溶氧濃度是影響發(fā)酵過程的一個(gè)重要因素。當(dāng)溶氧濃度降到30%飽和度以下時(shí),青霉素產(chǎn)率急劇下降,低于10%飽和度時(shí),則造成不可逆的損害。溶氧濃度過高,說明菌絲生長

31、不良或加糖率過低,造成呼吸強(qiáng)度下降,同樣影響生產(chǎn)能力的發(fā)揮。,,菌絲濃度：發(fā)酵過程中必須控制菌絲濃度不超過臨界菌體濃度, 從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。菌絲生長速度：在葡萄糖限制生長的條件下，當(dāng)比生長速率低于0.015h-1時(shí)，比生產(chǎn)速率與比生長速率成正比。因此, 要在發(fā)酵過程中達(dá)到并維持最大比生產(chǎn)速率,必須使比生長速率不低0.015h-1。菌絲形態(tài)：青霉素產(chǎn)生菌分化主要呈絲狀生長和結(jié)球生長兩種形態(tài)。在絲狀菌

32、發(fā)酵中, 控制菌絲形態(tài)使其保持適當(dāng)?shù)姆种Ш烷L度, 并避免結(jié)球 , 是獲得高產(chǎn)的關(guān)鍵要素之一。而在球狀菌發(fā)酵中, 使菌絲球保持適當(dāng)大小和松緊,并盡量減少游離菌絲的含量, 也是充分發(fā)揮其生產(chǎn)能力的關(guān)鍵素之一。,（2）發(fā)酵培養(yǎng)基介紹,碳源：為微生物菌種的生長繁殖提供能源和合成菌體所必需的碳成分；為合成目的產(chǎn)物提供所需的碳成分。氮源：是供應(yīng)菌體合成氨基酸和三肽的原料，以進(jìn)一步合成青霉素。有機(jī)氮源還可以提供一部分有機(jī)磷，供菌體生長。無機(jī)氮等可適

33、量使用。,,碳酸鈣：用來中和發(fā)酵過程中產(chǎn)生的雜酸，并控制發(fā)酵液的pH值。苯乙酸/苯乙酰胺：可以借?；D(zhuǎn)移的作用，將苯乙酸轉(zhuǎn)入青霉素分子，提高青霉素的生產(chǎn)強(qiáng)度。P和S：為菌體提供營養(yǎng)的無機(jī)磷源一般采用磷酸二氫鉀。另外加入硫代硫酸鈉或硫酸鈉以提供青霉素分子中所需的硫。,,另外，由于在發(fā)酵過程中二氧化碳的不斷產(chǎn)生，加上培養(yǎng)基中有很多有機(jī)氮源含有蛋白質(zhì)，因此在發(fā)酵罐內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量泡沫，如不嚴(yán)加控制，就會(huì)產(chǎn)生發(fā)酵液逃液，導(dǎo)致染菌的后果。采用植物

34、油消沫是個(gè)好方法，一方面作為消沫劑，另一方面還可以起到碳源作用。由于現(xiàn)在還有一些工廠采用鐵罐發(fā)酵，在發(fā)酵過程中鐵離子便逐漸進(jìn)入發(fā)酵液。發(fā)酵時(shí)間愈長，則鐵離子愈多。鐵離子過多會(huì)影響青霉素的合成。采用鐵絡(luò)合劑以抑制鐵離子的影響，但實(shí)際對(duì)青霉素產(chǎn)量并無改進(jìn)。所以青霉素的發(fā)酵罐采用不銹鋼制造為宜。,文獻(xiàn)出處,1.《青霉素生產(chǎn)工藝操作使用》http://wenku.baidu.com/view/32b7c128915f804d2b16c173

35、.html2.《青霉素發(fā)酵工藝》http://www.docin.com/p-33539133.html海川化工論壇-制藥行業(yè)技術(shù)交流區(qū)-制藥行業(yè)技術(shù)資料共享區(qū)-青霉素生產(chǎn)原理bbs.hcbbs.com/viewthread.php?tid=255792,主講人：侯瑞君學(xué)號(hào)：5801308012,第四部分 青霉素三合一設(shè)備,,所需主要設(shè)備情況： POD機(jī) 、層疊式壓濾機(jī)、隙漏式結(jié)晶罐產(chǎn) 、W式結(jié)晶罐、三合一

36、設(shè)備制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效的保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。過濾洗滌干燥器即通常所稱的“三合一”設(shè)備是制藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備 . 特性：集過濾、洗滌、干燥功能, 自控系統(tǒng),密閉性好,條款合GMP要求.,,三合一設(shè)備在上世紀(jì)90年代以后發(fā)展迅速，根據(jù)設(shè)備

37、形式分為帶式、罐式、離心式等幾種類型。主要介紹的是罐式“三合一”設(shè)備的罐體類似一個(gè)大型抽濾器，底盤由金屬燒結(jié)板濾網(wǎng)（有不銹鋼和鈦主要兩種材質(zhì)）、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內(nèi)有可上下運(yùn)動(dòng)的攪拌器，攪拌器為中空結(jié)構(gòu)，通入介質(zhì)用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內(nèi)可通惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP與SIP系統(tǒng)組成。,,,,,,,圖1設(shè)備結(jié)構(gòu)：1—旋轉(zhuǎn)接頭2—升降裝置 3

38、—減速機(jī) 4—防爆電機(jī) 5—機(jī)械密封 6—攪拌軸組件 7—波紋管組件 8—上罐體 9—攪拌槳組件 10—罐體卡蘭 11—罐體升降裝置 12—濾液出口裝置 13—罐底支架 14—出料閥 15—取樣閥 16—罐底座 17—罐底支腿 18—捕捉器 19—機(jī)罩 N1—?dú)怏w進(jìn)口 N2—放空口 N3—反吹口 N4—真空口/捕集口 N5—捕集器蒸汽出口 N6—捕集器蒸汽進(jìn)口 N7—壓力傳感器接口 N8—上溫度計(jì)接口 N9—爆破片接口 N10—手孔、視

39、口 N11—清洗口 N12—原料進(jìn)口 N13—壓力表接口 N14—取樣口 N15—出料口 N16—下溫度計(jì)接口N17—SIP接口 N18—視燈口 N19—波紋管清洗口 N20—濾液出口 N21—平衡口 N22—罐底蒸汽進(jìn)口 N23—罐底蒸汽出口 N24—罐體蒸汽進(jìn)口 N25—罐體蒸汽出口 N26—封頭蒸汽進(jìn)口 N27—封頭蒸汽出口 N28—槳葉熱水進(jìn)口 N29—槳葉熱水出口 N30—出料閥CIP口 N31—溶劑進(jìn)口,,操作步驟,過濾

40、1.提升攪拌槳在適當(dāng)位置停止。2.打開濾液出口閥的同時(shí)平衡球閥。3.逐步罐內(nèi)加壓、濾液抽真空，待濾液排放口玻璃管無液流時(shí)，再逐漸減壓。4.在發(fā)現(xiàn)濾餅漏氣時(shí)，攪拌槳應(yīng)進(jìn)行低速表面平料。,,洗滌1.洗滌液通過旋轉(zhuǎn)噴球或洗滌液口引入罐內(nèi)。2.罐內(nèi)清洗：清洗液在0.2-0.3MPa壓力下旋轉(zhuǎn)噴頭進(jìn)行清洗，3.漿化洗滌4.清洗完畢后,提升攪拌槳至適當(dāng)位置，停止攪拌，再重復(fù)過濾操作。,,干燥1.打開加熱部件閥門2.攪拌

41、槳降至貼近物料表面，慢速旋轉(zhuǎn)。3.按工藝要求控制氣體溫度，固相溫度（即上下溫度），及加熱熱媒溫度。4.干燥過程中，上下溫差會(huì)逐漸變小,控制下溫度不得接近最終控制溫度，真空度隨著濕份減少而提高。,,物料不粘攪拌槳時(shí)，用慢下，攪拌的方式刮松濾餅，若有粘槳，起球現(xiàn)象，則提升攪拌槳，平料抹平，繼續(xù)干燥在干燥過程中，轉(zhuǎn)速以慢速為主，槳葉不得在物料中啟動(dòng)，故啟動(dòng)和停止槳葉旋轉(zhuǎn)時(shí)須脫離物料。,,打開取樣閥，取樣后關(guān)閉。打開取樣放空閥，

42、取出樣瓶。取樣分析合格后，方可準(zhǔn)備出料。出料,,關(guān)閉加熱熱水閥，緩慢打開夾套冷卻水閥，溫度變化不得過快，避免溫度應(yīng)力。打開冷卻閥，緩慢下降攪拌槳，攪拌物料加速冷卻，抽真空排熱氣。,,罐內(nèi)沖純氮?dú)馐构迌?nèi)壓力為常壓時(shí)方可打開出料閥，依靠處于低位的攪拌槳攪拌出物料，出料時(shí)罐內(nèi)微壓氮?dú)猓乐狗蹓m飛揚(yáng)，防止靜電危害。,,,清洗殘留物料（根據(jù)各車間工藝），但必須在允許范圍內(nèi)進(jìn)行。嚴(yán)禁攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)狀況下，打開出料門，亦禁止任

43、何物品伸入罐內(nèi),,物菌原料藥生產(chǎn)中“三合一”設(shè)備的優(yōu)點(diǎn),1減少污染幾率，有利于保證產(chǎn)品無菌性 2.可實(shí)現(xiàn)在線CIP和SIP，便于清潔滅菌或拆卸后清潔滅菌3.可實(shí)現(xiàn)無污染取樣4提高生產(chǎn)效率，節(jié)約運(yùn)行成本5節(jié)約勞動(dòng)成本，也利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定 減少了生產(chǎn)工序，提高了自動(dòng)化程度 6符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì),,無菌原料藥生產(chǎn)中“三合一”設(shè)備的主要缺陷1）設(shè)備內(nèi)物料殘余，每批次物料出料時(shí)都有5％~10%的物料不能自動(dòng)排出設(shè)備，即