婦科惡性腫瘤的激素替代治療高碧燕

1、婦科惡性腫瘤的激素替代治療,云南省腫瘤醫(yī)院婦瘤科高 碧 燕,婦科惡性腫瘤治療后性激素變化特點(diǎn),※ 婦科惡性腫瘤絕大多數(shù)原發(fā)于與女性生殖有關(guān)的區(qū)域, 這些區(qū)域均是性激素的靶組織；※ 對這些區(qū)域惡性腫瘤的治療原則是將腫瘤組織及可能潛存的腫瘤細(xì)胞盡可能地清掃干凈, 術(shù)后不可避免地造成卵巢來源的性激素的缺乏；※ 尚未絕經(jīng)的患者, 在病情緩解期內(nèi),雌激素的缺乏, 影響了身心, 一時間可能成為主要矛盾, 并且影響她們?yōu)槔^續(xù)治療蓄積力量的

2、情緒。,主要癥狀,■ 情緒低落或歇斯底里■ 喪失各種欲望(包括性欲)■ 負(fù)罪、失落感，自殺傾向■ 嗜睡或入睡困難和失眠■ 消瘦或體重增加■ 不能集中精力、難做出判斷,主要臨床表現(xiàn),★ 失眠 、潮紅、壓抑★ 骨質(zhì)疏松★ 萎縮性陰道炎★ 早老性癡呆癥★ 心血管疾患,婦科惡性腫瘤為什么要給HRT治療？,★ 由于婦科惡性腫瘤發(fā)病呈年輕化趨勢，由于早期診斷，廣泛的手術(shù)范圍和規(guī)范的化放療方案的應(yīng)用，提高了生存率，

3、然而，術(shù)后絕經(jīng)導(dǎo)致易患疾病亦明顯高于同齡健康人群，人們期望在生命延長的同時擁有較高生存質(zhì)量，因此，對這組高危人群如何合理應(yīng)用HRT治療和預(yù)防相關(guān)疾病顯得尤為突出?！?HRT根據(jù)激素成分配伍常分為雌激素替代療法（estrogen replacement therapy ERT）和雌孕激素替代療法(estrogen progesterone replacement therapy EPRT)。,■ 性激素補(bǔ)充治療（Hormone Rep

4、lacement Therapy, HRT）可以緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀、預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及冠心病等?！?婦科惡性腫瘤，尤其是雌激素相關(guān)惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌一直被視為HRT禁忌?！?對惡性腫瘤治療水平的逐漸提高，生存者越來越多，生存期延長。■ 育齡期婦女由于腫瘤治療導(dǎo)致人工絕經(jīng)，其較自然絕經(jīng)癥狀如潮熱出汗、易怒及泌尿生殖道癥狀等更嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松等絕經(jīng)相關(guān)疾病出現(xiàn)也較早，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量。,婦科惡性腫瘤與HRT治療要回答什么？,H

5、RT應(yīng)用歷史（一波三折）,第一波: 20世紀(jì)的60和80年代,HRT應(yīng)用達(dá)到高峰,西方國家絕經(jīng)后婦女50%-80%在使用雌激素防治更年期綜合征和骨質(zhì)疏松。 70年代初發(fā)現(xiàn)單用雌激素會引起子宮內(nèi)膜增生,增加患內(nèi)膜癌的風(fēng)險。于是開始拒絕HRT,出現(xiàn)一個低谷。第二波: 2002年美國一項(xiàng)對HRT臨床效果進(jìn)行評價的WHI（婦女健康啟動計劃）的研究發(fā)現(xiàn),使用HRT導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生率、心臟病發(fā)作率上升,美國國立衛(wèi)生研究院叫停HRT,在國

6、際與國內(nèi)掀起軒然大波, 此后HRT應(yīng)用又跌入谷底。,HRT應(yīng)用歷史（一波三折）,第三波: 2004年12月國際絕經(jīng)會議制定了激素替代療法指南：因?yàn)榭梢跃徑獍Y狀和改善生殖道萎縮,預(yù)防骨質(zhì)疏松，繼續(xù)推薦臨床使用治療。 同時聲明;更年期的激素治療是必需的,但需針對每個女性量體裁衣。這無疑給使用HRT的更年期婦女吃了一顆定心丸。 國內(nèi)：HRT在我國的應(yīng)用始于20世紀(jì)90年代,目前似乎呈現(xiàn)出增長趨勢。,激素替代療法與婦科腫瘤的相關(guān)問

7、題,■ 激素替代療法是否促發(fā)婦癌? ■ 危險程度?■ 婦癌患者(卵巢切除后長期存活)是否可以使用激素替代療法?■ 在使用過程中應(yīng)注意什么?,?,HRT在婦科腫瘤應(yīng)用的利弊,★ 一雙刃劍！★ 如何選擇合適的人群？★ 應(yīng)用個體化方案？★ 充分權(quán)衡利與弊？★ 探討HRT與婦科腫瘤的相互制約關(guān)系？,與婦科腫瘤相關(guān)激素,※ 雄激素※ 雌激素※ 孕激素※ 糖皮質(zhì)激素※ 鹽皮質(zhì)激素,雌、孕激素受體類型,■ 雌激素受體

8、可分為α型和β型 ★ α型主要存在于乳腺和子宮 ★ β型主要在骨骼和血管壁 ■ 孕激素受體分A、B兩個亞型,女性生殖系統(tǒng)中激素受體分布,產(chǎn)生激素的女性生殖系統(tǒng)腫瘤,●性索間質(zhì)腫瘤 顆粒細(xì)胞瘤 雌激素 卵泡膜細(xì)胞瘤 支持—間質(zhì)細(xì)胞瘤 雄激素 卵巢門細(xì)胞瘤●生殖細(xì)胞腫瘤 絨癌 HCG 內(nèi)胚竇瘤

9、a FP,,,,,ERα、β亞型組織學(xué)特異性,ERα 在子宮最豐富，在卵巢、睪丸、皮膚和腸管有低表達(dá)； ERβ 在卵巢、睪丸、腎上腺和脾臟有高表達(dá)，在子宮為中低表達(dá)， ※ 提示ERα、β可能參與了不同器官特異性分化作用和生理和病理作用,ERα和ERβ與婦科腫瘤,※ 卵巢癌ERα和ERβ表達(dá)率為80-90%，明顯高于卵巢囊腫和正常卵巢 ※ 卵巢癌ERα>ERβ為65% ※ ERα過表達(dá)可能是卵巢癌發(fā)生的一個

10、標(biāo)志,激素替代療法促發(fā)婦科腫瘤的危險度,☆ 子宮內(nèi)膜癌？☆ 卵巢癌？☆ 宮頸癌？☆ 子宮肉瘤？☆ 陰道及外陰腫瘤？,激素替代療法與子宮內(nèi)膜癌,■ 確切證據(jù)可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率■ 危險度各家報道不一(2.6-59.8)■ 雌激素是必要因素,雌激素促發(fā)子宮內(nèi)膜癌的可能原因,▼ 促進(jìn)子宮內(nèi)膜過增生▼ 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子及受體表達(dá)▼ 增強(qiáng)甲基膽蒽的致癌能力,,,,,,,,HRT與子宮內(nèi)膜癌,子宮內(nèi)膜癌治愈后所面

11、臨的問題,● 80%患者為I及II期，治療可長期存活● 卵巢切除后提前進(jìn)入更年期● 骨質(zhì)疏松和心血管疾患是正常同齡人的3倍,子宮內(nèi)膜癌婦女HRT的應(yīng)用,● 雌激素用于子宮內(nèi)膜癌患者須慎重考慮 ● 孕激素單獨(dú)作為子宮內(nèi)膜癌的輔助治療，使用5年以上患者存活時間顯著增加 ● 首先開始大劑量的孕激素，如果絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重而無其它可選擇的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考慮雌激素的潛在危險，可考慮添加小劑量的雌激素,激素替代療法與

12、卵巢癌,■ HRT對卵巢癌的影響并未像其對子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌一樣達(dá)成共識，相關(guān)研究得出許多具有爭議的結(jié)果。■ 大多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)激素替代療法（HRT）和卵巢癌有關(guān)系。 ■ 卵巢癌患者使用HRT對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移無明顯影響,激素替代療法與宮頸癌,■ 無促使宮頸癌發(fā)生的明顯證據(jù)(95%為鱗癌)■ 宮頸癌患者使用HRT復(fù)發(fā)率和5年生存率無變化■ 宮頸癌患者使用HRT對HPV易感性無增加,激素替代療法與宮頸癌,■ HRT可使宮頸癌患者

13、病情進(jìn)展的風(fēng)險降低■ HRT使用可使未侵襲宮頸癌進(jìn)展危險度降低0.5–1.7■ HRT使用侵襲性宮頸癌降低0.9, 而且隨著治療時間的延長進(jìn)一步降低,激素替代療法與其他婦癌,■ 外陰癌：目前尚無證據(jù)表明HRT與外陰癌相關(guān)，相反雌激素可以治療慢性外陰營養(yǎng)不良和外陰白斑■ 陰道癌：無報道使用雌、孕激素與陰道癌的發(fā)病有相關(guān)性，即使是已患陰道癌的患者也可安全使用HRT,■ 低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 低度惡性的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是激素

14、敏感性腫瘤，常發(fā)生在外源性和內(nèi)源性雌激素過度刺激的婦女中?！?低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤可以說是ERT（雌激素替代療法）的禁忌癥,激素替代療法與其他婦癌,■ 子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤。既往認(rèn)為子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因是雌激素水平過高 ■ 孕激素在子宮肌瘤的發(fā)病及生長中起著重要作用。孕激素及PR調(diào)節(jié)子宮肌瘤腫瘤細(xì)胞的分裂活動, 促進(jìn)子宮肌瘤的增殖。進(jìn)一步研究證實(shí)雌激素有上調(diào)PR含量的作用 ■ 利維愛較經(jīng)皮HRT對子宮肌瘤的影響

15、更小,激素替代療法與其他婦癌,綜合評估HRT風(fēng)險,■ 更年期后婦女骨質(zhì)疏松發(fā)生率30-50%; 心血管疾患發(fā)生率30%■ 子宮內(nèi)膜癌5年生存率92%■ 骨質(zhì)疏松所致骨盆破裂5年生存率68%※ HRT使用者骨質(zhì)疏松死亡率下降20%※ HRT使用者直腸癌的發(fā)生率下降30%,激素替代治療預(yù)防風(fēng)險對策,降低激素替代治療促癌風(fēng)險,1.選擇非高危病例:※ 排除可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的高危病例，如高血壓、糖尿病、未育、少育、月經(jīng)周期異常和PC

16、OS患者。 ※ 良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜應(yīng)用HRT。,2.雌、孕激素聯(lián)合治療: 所有使用HRT患者均應(yīng)采用雌、孕激素聯(lián)合治療方案，包括已做子宮切除術(shù)者。,激素替代療法的適應(yīng)癥,1：嚴(yán)重的更年期癥狀影響日常生活；2：手術(shù)或疾病引起的卵巢早衰；3：具有骨質(zhì)疏松的高危因素；4：具有動脈硬化、冠心病的高危因素。,激素替代療法的主要禁忌癥,1：雌激素依賴性腫瘤；2：不明原因陰道出血；

17、3：急性肝膽病、卟啉??；4：栓塞性疾病的急性期；5：癲癇、哮喘等疾病患者。,HRT 臨床藥物應(yīng)用,★ 雌激素★ 孕激素★ 雄激素★ 雌孕激素復(fù)方制劑 根據(jù)治療的要求和不同適應(yīng)證有口服途徑、經(jīng)皮或經(jīng)陰道給藥。,HRT的口服制劑,雌激素: 雌二醇、雌三醇、妊馬雌酮及戊酸雌二醇 (2)孕激素: 甲羥孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、醋炔諾酮 (3) 雌孕激素復(fù)方制劑: 雌激素與孕激素的比例無定論（1:4）(

18、4) 同時有雌激素、孕激素和雄激素樣作用的藥物: 替勃龍(利維愛) (5) 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑: 雷洛昔芬 (6) 植物雌激素( PE),HRT的非腸道給藥制劑,這類藥物不經(jīng)消化道吸收, 無肝臟首過作用, 劑量低, 長期使用無胃腸道不良反應(yīng)?！?雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)◆ 經(jīng)陰道給藥◆ 鼻噴用制劑◆ 氣霧劑◆ 舌下含服制劑◆ 子宮給藥制劑,常用雌激素,常用孕激素,HRT使用過程中有關(guān)的影響因素,■不同的方案對生殖道腫瘤

19、的影響 ERT（雌激素替代療法）可導(dǎo)致生殖道腫瘤的發(fā)病率上升，尤其是子宮內(nèi)膜腺癌。而ERPT（雌孕激素替代療法）有利于多種生殖道腫瘤的預(yù)防■雌激素的劑量和使用時間的長短 雌激素促進(jìn)生殖道腫瘤的發(fā)生，而且隨著使用時間的延長風(fēng)險隨之增加，停藥后風(fēng)險降低，但恢復(fù)到未用HRT狀態(tài)須要10年以上 雌激素在改善圍絕經(jīng)期癥狀方面又有著不可取代的作用。雌激素0.625mg是比較適宜的劑量,HRT使用過程中有關(guān)的影響

20、因素,3.孕激素劑量與用藥天數(shù) 5-200mg/12-14day/cycle,HRT持續(xù)時間,HRT需要持續(xù)多長時間，目前尚無定論。理想的HRT應(yīng)符合以下4個要求： 1)血中E2達(dá)到濾泡早期水平，E2／E1>1 2)血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式 3)劑量為臨床效應(yīng)的最低有效劑量 4)應(yīng)用方便，無明顯副作用,3.治療時的監(jiān)測: ■ 應(yīng)用HRT期間，應(yīng)每半年檢測體重和血壓，每一年進(jìn)行

21、一次乳房和盆腔檢查?！?如采用雌、孕激素序貫治療，規(guī)則的撤退性出血或無出血屬正常，出現(xiàn)突破性出血需行內(nèi)膜活檢或診刮術(shù)。,HRT過程中的醫(yī)療監(jiān)護(hù),◆ 通常初劑6－8周復(fù)查，以后3－6月復(fù)查 ◆ 血壓、體重、血脂、骨密度、盆腔、肝膽超聲檢查、乳腺檢查等。◆ 不規(guī)則陰道流血應(yīng)進(jìn)行盆腔檢查，陰道超聲了解子宮內(nèi)膜厚度,結(jié) 語,1：HRT仍是治療更年期綜合征首選療法；2：雖然受到諸多質(zhì)疑,但已證實(shí)絕經(jīng)后婦女應(yīng)用HRT利大于弊；3：應(yīng)