以毒攻毒淺談肉毒素的臨床應(yīng)用最終版 胡仕強(qiáng)

1、以毒攻毒， 淺談肉毒素的臨床應(yīng)用,神經(jīng)內(nèi)科科二病區(qū) 胡仕強(qiáng),肉毒素的前世今生肉毒素的藥理毒理肉毒素的臨床應(yīng)用面肌痙攣診治品種、配制及注意事項(xiàng),內(nèi)容提要,一、肉毒素的前世今生,什么是肉毒毒素?(肉毒神經(jīng)毒素,肉毒桿菌神經(jīng)毒素，肉毒梭菌毒素 ),是肉毒梭菌( Clostridiumotulinum)在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同

2、一科在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個(gè)抗原型), 其中A型毒力最強(qiáng)是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因,歷史和發(fā)展（1）,,1920s,1944,1946,首次沉淀純化A型肉毒毒素（H.Sommer),Schantz 開始研究其特性和應(yīng)用,Lammanna首次分

3、離出A型肉毒素結(jié)晶,1820,1895,,Justinus Kerner 推測“臘腸毒” 作用原理，并提出應(yīng)用于治療的可能性,E Van Ermengem 分離肉毒梭狀芽胞桿菌,,,,,,1960’s – 1970’s,1978,1984,Schantz 和Scott 繼續(xù)研究,Scott在猴子身上進(jìn)行A型肉毒毒素治療斜視的試驗(yàn),Scott 獲得FDA批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗(yàn)（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）,1950’s,1950’s – 1960

4、’s,,V Brook 證實(shí)A型肉毒毒素阻斷乙酰膽堿釋放,純化過程優(yōu)化 (Duff and Schantz),,,,,MF Brint 用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等…,,歷史和發(fā)展（2）,,1998,2006,2009,FDA 批準(zhǔn)低蛋白劑型 每100單位 5ng,1989,1997,,Allergan獲得FDA批準(zhǔn)以 BOTOX 商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂,Allerga

5、n 公司獲得對(duì)A型肉毒素的所用權(quán),,,,1998年6月中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適®用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。,2006年6月GSK在中國上市保妥適®,2002,FDA批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥,,,,,83個(gè)國家22個(gè)適應(yīng)癥,2月11日獲中國SFDA批準(zhǔn)用于皺眉紋,歷史和發(fā)展（3）,生物制品的特定,沒有仿制品的概念肉毒毒素是一類產(chǎn)品名，而非通用名與疫苗接近產(chǎn)品本身沒有專利，生產(chǎn)工藝專利用單位（U

6、nit）衡量，單位之間不能換算很容易得到，很難提純，很難恒定,不可認(rèn)為肉毒毒素是相同的彼此不可換算,FDA 最新通告：,單位的定義,生物制品用單位(Unit),而不用mg衡量肉毒素單位定義:1 Unit (單位) = i.p. LD50小鼠腹膜內(nèi)注射配制后的本品溶液的半數(shù)致死量(LD50) 不同廠家的肉毒素單位（Unit）彼此不能互換有各自的實(shí)驗(yàn)和檢測方法,,說明書：本品的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。,

7、文獻(xiàn)上關(guān)于保妥適®的推薦劑量只適用于保妥適®，對(duì)其他A型肉毒毒素不一定適用。,滅菌方法,肉毒桿菌芽胞抵抗力很強(qiáng)，干熱180℃，5-15分鐘，濕熱100 ℃， 5小時(shí)，高壓蒸氣121 ℃ ，30分鐘，才能殺死芽胞。肉毒毒素對(duì)酸的抵抗力特別強(qiáng)，胃酸溶液24小時(shí)內(nèi)不能將其破壞，故可被胃腸道吸收，損害身心健康。,肉毒桿菌在自然界分布廣泛，土壤中?？蓹z出，偶亦存在于動(dòng)物糞 。我國引起肉毒毒素中毒的食品是家庭自制的發(fā)酵食品

8、，如：豆瓣醬、豆醬、豆豉、臭豆腐等。也有少數(shù)發(fā)生于各種不新鮮肉、蛋、魚類食品。日本以魚制品引起中毒較多。歐美多以肉制品引起中毒較多。,來 源,用途,1、生化武器2、醫(yī)用,1、生化武器 軍隊(duì)常常將這種毒素用于生化武器。人們食入和吸收這種毒素后，神經(jīng)系統(tǒng)將遭到破壞，出現(xiàn)頭暈、呼吸困難和肌肉乏力等癥狀。2、醫(yī)用 用于治療面部痙攣和其他肌肉運(yùn)動(dòng)紊亂癥 ，以及除皺。,不是個(gè)合適的生化武器,溫度、濕度，空氣和光照

9、都會(huì)使毒素降解霧狀的毒素，很不穩(wěn)定常規(guī)的消毒方法既能使其滅活 氯， 加熱85?C5分鐘人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素 （但對(duì)已經(jīng)存在的癥狀無效）,高純度的保妥適®治療不會(huì)導(dǎo)致肉毒中毒,肉毒中毒: 肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上如劑量合適,很少彌散到其它肌肉治療劑量與中毒劑量相差很遠(yuǎn)皺眉紋標(biāo)準(zhǔn)劑量： 20U,致死劑量 (70kg 人)靜脈注

10、射 3,000 單位,要導(dǎo)致死亡,需靜脈注射30瓶以上保妥適®,每瓶保妥適®只含100單位純化的肉毒素,,,每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g,保妥適®是局部用藥,Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088,本研究的臨床相關(guān)性有待明確,,靶肌肉,鄰近肌肉,全身作用,在治療劑量內(nèi)，血液中檢測不到肉毒素,二、肉毒

11、素的藥理毒理,基本藥理,單位的定義有效性安全性抗原性,前體毒素－900 KD 復(fù)合體HA (Haemagglutinin) ,血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白,,肉毒素結(jié)構(gòu),150 KD,100 KD,50 KD,與靶位受體結(jié)合，促輕鏈內(nèi)轉(zhuǎn),以鋅肽鏈內(nèi)切酶實(shí)施毒效,血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定影響結(jié)構(gòu)因素：熱變性，堿性條件空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮?dú)?

12、二氧化碳稀釋至過低濃度,,作用機(jī)理(1),作用機(jī)理(2),尚有其它作用機(jī)理 – 如疼痛,作用過程,主要步驟：結(jié)合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合攝入（Internalization)：毒素通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。阻斷

13、 （Blocking)A型肉毒素通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲(chǔ)存，也不影響電信號(hào)沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。神經(jīng)芽生 (Sprouting)充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞

14、質(zhì)神經(jīng)再生“芽生”是暫時(shí)的，會(huì)逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。,,乙酰膽堿的作用,顱神經(jīng),骶神經(jīng),胸腰神經(jīng),節(jié)前 神經(jīng)節(jié) 節(jié)后,CNS,副交感神經(jīng),交感神經(jīng),交感神經(jīng),交感神經(jīng),軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng),Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,N,M,交感神經(jīng),NE,? ?,N,N,N,N,Ach,M,D,N,,Epi,Ach,膽堿能性神經(jīng)：

15、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維,疼痛作用的發(fā)現(xiàn)-Rejia 試驗(yàn),基本設(shè)計(jì)：36個(gè)病人有疼痛性斜頸隨機(jī)，雙盲分成4組 25U,50U,100U,及 150U一個(gè)治療周期，每周觀察直至12周觀察指標(biāo)：主要終點(diǎn)：TWSTRS ( Totonto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) 疼痛頻率疼痛強(qiáng)度次要終

16、點(diǎn)醫(yī)生及病人 全球評(píng)定量表（Global Assessment Scale),Reljia 試驗(yàn)結(jié)果,組1：25 U,組2：50U,組3：100 U,組4：150 U,,疼痛和斜頸均無變化,,斜頸無改變，但疼痛改善,疼痛改善1周后改善斜頸2周后改善,,結(jié)論：保妥適可能有直接止痛效果，獨(dú)立于其肌肉放松的效果,軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 Α-梭外肌-收縮減少γ – 梭內(nèi)肌-傳入信號(hào)減弱,內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少,痛

17、覺感受器,,,,肉毒毒素阻滯位點(diǎn),作用機(jī)理的臨床意義,抗原性,抗原: 能觸發(fā)抗體產(chǎn)生的外來分子，抗原表面有非常特異性的抗體結(jié)合部位，這稱為抗原決定簇?？贵w: 抗體（也稱為免疫球蛋白[Ig]）是針對(duì)抗原而產(chǎn)生的。只有相對(duì)應(yīng)的抗原決定簇出現(xiàn)時(shí)，抗體才被激活。免疫應(yīng)答反應(yīng)具有記憶和強(qiáng)化功能,效果不佳不都是因?yàn)榭贵w,注射技術(shù)不正確如劑量過低或注射在錯(cuò)誤的肌肉上對(duì)所注射的肌肉功能了解不全沒有注射所有引起癥狀的肌肉要達(dá)到功能效果還需

18、控制拮抗肌肌肉攣縮已到固定程度,減少抗體產(chǎn)生的危險(xiǎn),每次使用最低劑量也就是降低接觸神經(jīng)毒素蛋白(ng)的可能延長使用間隙由產(chǎn)品的作用時(shí)間決定使用高純度，性質(zhì)穩(wěn)定/均一的產(chǎn)品 新配方大大降低抗體的產(chǎn)生率*,Jankovic et al. (2003)Yablon et al. (2005):,三、肉毒素的的臨床應(yīng)用,臨床應(yīng)用范圍,偏側(cè)面肌痙攣痙攣性斜頸眼瞼痙攣，Meige綜合征疼痛：偏頭痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛康復(fù)治療－

19、改善肌肉痙攣美容，賁門痙攣，Oddi括約肌痙攣，便秘，手足多汗,目前的進(jìn)度,,,,,,面肌痙攣,,眼瞼痙攣,可開展的項(xiàng)目－肢體痙攣,痙攣的傳統(tǒng)治療,屈肘畸形,肘關(guān)節(jié)皮膚浸漬、發(fā)紅和褶皺區(qū)皮損 影響穿衣和伸臂動(dòng)作 可能影響站立平衡和步態(tài) 影響外觀,屈腕畸形,穿衣鉤住袖管 被動(dòng)活動(dòng)疼痛 腕管綜合征和腕關(guān)節(jié)半脫位,1. Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;

20、14:855-883.2. Mayer NH et al. Muscle Nerve. 1997;20(suppl 6):S21-S35.,握拳/拇指陷入手掌畸形,手指向手掌內(nèi)屈曲不能清洗手掌可導(dǎo)致皮膚浸漬潰爛,Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883,可開展項(xiàng)目:疼痛的治療,機(jī)理:肉毒素能減少體內(nèi)膽堿能神經(jīng)元或神經(jīng)纖維痛覺神經(jīng)肽的局部釋放

21、。 神經(jīng)肽釋放減少能降低痛覺的局部敏感性。－頭痛，皰疹后疼痛 偏頭痛有效率77.5％。 平均作用時(shí)間5.6M。 副作用輕微，短暫。 注射部位：前額部，顳部 。,43,除皺,瘦臉,瘦小腿,去汗,去眼袋,提升塑性,皺紋是如何形成的,動(dòng)態(tài)性皺紋因面部表情肌長期運(yùn)動(dòng)收縮而造成的紋路，包括：額紋、眉間紋、魚尾紋、鼻背部皺紋、頸闊肌紋等,靜態(tài)性皺紋通常是過度的日曬引起的，最常見的是眶周和口周 等部位，臨床表現(xiàn)主要為很細(xì)小的永

22、久的皺紋,http://eladies.sina.com.cn/zx/2012/0724/11411171936.shtml,2012年美國微創(chuàng)美容手術(shù)TOP5,2012年面部整容手術(shù)增長最快，前5位微創(chuàng)手術(shù)如下,A型肉毒毒素軟組織填充微晶磨皮術(shù)脈沖光治療激光皮膚磨削術(shù),610萬例， 8%,200萬例， 5%,110萬例， 2%,110萬例， 4%,97.4萬例， 8%,1. 上表的數(shù)據(jù)摘自ASPS（美國整形

23、外科協(xié)會(huì)）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),A型肉毒毒素在微創(chuàng)整形領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,,注射肉毒素后,注射肉毒素前,除皺效果,注射后2—3天出現(xiàn)肌肉松弛，10—14天達(dá)到高峰，肌肉完全松弛、麻痹，此時(shí)效果最好，持續(xù)5—10個(gè)月不等，逐漸減弱消失，平均一年可注射3次,注射效果圖,肉毒素除皺針劑優(yōu)勢(shì),1、不開刀、不手術(shù)、隨做隨走，無須恢復(fù)期，瘦臉后效果自然，美觀； 2、注射無創(chuàng)傷、無痕跡、瓜子臉悄然形成； 3、注射時(shí)間短、見效快速，每次注射僅需10分鐘，一周后即可

24、明顯見效，個(gè)別人群更是3天就能瘦下來； 4、注射過程簡單，操作方便，只有細(xì)微蚊叮感，無需麻醉； 5、注射后不用做按摩或其他特殊護(hù)理，不影響正常生活、工作。,BOTOX® 臨床應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大,失馳緩癥,多汗癥*,偏頭痛,痙攣性斜頸*,腦癱,,眼瞼痙攣*,神經(jīng)肌肉,自主神經(jīng),感覺神經(jīng),,,,膀胱,美容*,保妥適?全球被批準(zhǔn)情況,83個(gè)國家，22個(gè)適應(yīng)癥,保妥適®在中國的適應(yīng)癥,1998： 眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)

25、 局灶性肌張力障礙。,2009年2月：暫時(shí)改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動(dòng)引起的中度至重度皺眉紋。,,,,,,四、面肌痙攣診治,面肌痙攣（Hemifacial spasm)是一種外周性肌張力障礙疾病，其發(fā)病與性別無關(guān)，其發(fā)病率約為10/10萬。臨床以一側(cè)面神經(jīng)所支配肌群的漸進(jìn)性、無規(guī)律、不自主、陣發(fā)的強(qiáng)直或陣攣性收縮為特征，常起始于眼輪匝肌，隨即波及到口輪匝肌，嚴(yán)重者累及頸闊肌，雙側(cè)受累者罕見。面肌痙攣常有損患者

26、形象，加重其心理負(fù)擔(dān)、影響社交。,概述,1.面肌痙攣又稱面肌抽搐，表現(xiàn)為一側(cè)面部不自主抽搐。,2.抽搐呈陣發(fā)性且不規(guī)則，程度不等，可因疲倦、精神緊張及自主運(yùn)動(dòng)等而加重。,3.起病多從眼輪匝肌開始，然后涉及整個(gè)面部。,4.本病多在中年后發(fā)生，常見于女性。,特 點(diǎn),原發(fā)型：在靜止?fàn)顟B(tài)下也可發(fā)生，痙攣數(shù) 分鐘 后緩解，不受控制,繼發(fā)型：面癱后遺癥產(chǎn)生，只在做眨 眼、抬眉等動(dòng)作產(chǎn)生,分 型,血管

27、因素,病 因,小腦前下動(dòng)脈（AICA）小腦后下動(dòng)脈（PICA）,面神經(jīng)的出腦干區(qū)存在壓迫因素是HFS產(chǎn)生的主要原因,長期血管壓迫造成面神經(jīng)脫髓鞘病變,病因研究進(jìn)展,1.血管因素：目前已知大約有80%--90%的面肌痙攣是由于面神經(jīng)出腦干區(qū)(RCZ)存在血管壓迫所致。-------是主要原因 。2.非血管因素：橋腦小腦角的非血管占位性病變?nèi)缛庋磕[、腫瘤和囊腫等因素亦可產(chǎn)生面肌痙攣；后顱窩的一些占位性病變也可導(dǎo)致面肌痙攣。在年輕患者中

28、局部的蛛網(wǎng)膜增厚可能是引起面肌痙攣的主要原因之一。3.其它因素 面神經(jīng)炎后遺癥，引起面神經(jīng)的髓鞘脫失，形成各軸索之間的不正常傳導(dǎo)，而引起面肌痙攣 。,發(fā)病機(jī)制,小腦前下動(dòng)脈小腦后下動(dòng)脈小腦上動(dòng)脈,橋腦小腦角的非血管占位性病變,,,其他因素如面神經(jīng)炎后遺癥,,局部脫髓鞘,“偽突觸”形成,異位興奮,,,面肌痙攣,,,,形成血管襻或異位,面 神 經(jīng)受 壓,2.若有，往往是兩側(cè)先后起病，多一側(cè)抽搐停止后，另一側(cè)再發(fā)作，而且抽搐

29、一側(cè)輕另一側(cè)輕重,1.雙側(cè)面肌痙攣者甚少見。,3.雙側(cè)同時(shí)發(fā)病、同時(shí)抽搐者未見報(bào)道。,0級(jí)：無痙攣 1級(jí)：外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動(dòng) 2級(jí)：眼瞼、面肌自發(fā)輕微顫動(dòng)，無功能障礙 3級(jí)：痙攣明顯，有輕微功能障礙 4級(jí)：嚴(yán)重痙攣和功能障礙,功能障礙：如病人因不能持續(xù)睜眼而無法看書，獨(dú)自行走困難。,Cohen痙攣強(qiáng)度分級(jí),臨床表現(xiàn),,,診斷：根據(jù)臨床特征性表現(xiàn)及無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。診斷不難。鑒別診斷： 1.功能性眼瞼痙攣：發(fā)

30、生于老年婦女，常雙側(cè)性，無下半部面肌抽搐。2.習(xí)慣性面肌抽動(dòng)癥：多發(fā)生在兒童及青年，常為較明顯的肌肉收縮，與精神因素有關(guān)。,3.Meige綜合征 也稱為瞼痙攣-口下頜肌張力障礙綜合征，表現(xiàn)兩側(cè)瞼痙攣，伴口舌、面肌下頜、喉和頸肌肌張力障礙，老年婦女多發(fā)。 4.神經(jīng)精神抑制劑引起面肌運(yùn)動(dòng)障礙:有新近服用奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等強(qiáng)安定劑或甲氧氯普胺的病史，表現(xiàn)為口的強(qiáng)迫性張大或閉合，不隨意舌外伸或卷縮等。,治療進(jìn)展－－藥物

31、治療,對(duì)于發(fā)病初期和癥狀輕微的患者可酌情選用藥物治療。主要包括卡馬西平、抗膽堿能類藥物、巴氯芬、氯硝安定、氟哌啶醇等。但長期療效欠佳且有較多副作用,尤其是老年患者容易出現(xiàn)嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、無力等副作用。,20 世紀(jì)90年代中期有學(xué)者嘗試將新型抗癲癇藥物加巴噴丁用于面肌痙攣的治療。最近的一項(xiàng)開放性臨床藥物試驗(yàn)顯示,23 例面肌痙攣患者口服900～2400 mg 加巴噴丁,其中16例(69.57 %) 痙攣癥狀改善且耐受良好。B

32、andini等對(duì)5例患者使用加巴噴丁治療后,快速明顯改善痙攣癥狀且無顯著的副作用。但上述結(jié)果有待于大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。,治療進(jìn)展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療,抑制刺激性及自發(fā)性乙酰膽堿的釋放,從而產(chǎn)生一種化學(xué)去神經(jīng)作用。在歐美國家A型肉毒毒素局部注射已成為面肌痙攣的首選對(duì)癥治療手段。主要的副作用有眼干、瞼下垂、復(fù)視、流淚等,但發(fā)生率低且程度輕。一般認(rèn)為低于500 U 的BTX-A劑量注射是比較安全的。,治療

33、進(jìn)展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療,一般認(rèn)為低于500U 的BTX-A單劑量注射是比較安全的。病程長短、痙攣程度、藥物劑量、注射部位、以及患者對(duì)藥物的敏感程度均為影響療效的因素,其中正確的注射部位和合適的注射劑量最為重要。有研究表明長期重復(fù)治療后，仍然顯著有效，起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、療效等級(jí)、療效持續(xù)時(shí)間均保持不變；且不良反應(yīng)未加重。,治療進(jìn)展－ 微血管減壓術(shù),近30 年來由于采用MVD 治療HFS 取得較好的療效,又能保留神經(jīng)的完整

34、性,不易導(dǎo)致術(shù)后面神經(jīng)麻痹,MVD 已逐漸成為治療HFS 的首選外科治療手段。MVD 治療HFS的治愈率為70%～94.7 % ,總有效率為87.5%～ 99.3 %。術(shù)后聽力障礙是MVD 治療HFS 的主要并發(fā)癥，術(shù)后耳聾發(fā)生率為8.3%。,藥物治療,苯妥英鈉，卡馬西平 ，VitB6， VitB12,針灸,注射肉毒素,手術(shù)治療,面神經(jīng)干壓榨和分支切斷術(shù),面神經(jīng)減壓術(shù),面神經(jīng)垂直段梳理術(shù),面神經(jīng)毀損術(shù),微血管減壓術(shù)（microvac

35、ular decompression，MVD ）,體位,耳后直切口,顯微鏡下觀察橋小腦角區(qū)面聽神經(jīng)與周圍血管的解剖關(guān)系 壓迫面神經(jīng)的血管袢，確認(rèn)責(zé)任血管 松解蛛網(wǎng)膜與神經(jīng)、血管的粘連,血管與面神經(jīng)根部之間充分游離后插入Teflon墊片,并發(fā)癥,MVD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為2.6-35.8%,1.面癱 平均恢復(fù)時(shí)間6周2.聽力障礙 平均恢復(fù)時(shí)間10周3.腦脊液漏 4.出血、梗死,肉毒素安全嗎？,專家表示肉毒素雖然是一種毒素，但

36、是醫(yī)學(xué)應(yīng)用的濃度比較小，不會(huì)影響身體健康的，所以肉毒素是很安全的。,局部不良反應(yīng)和彌散,——A型肉毒毒素注射后通過細(xì)胞外基質(zhì)向鄰近肌肉的遷移,區(qū)域不良反應(yīng),彌散,主要相關(guān),1.中國美容醫(yī)學(xué).2010;19(6):937-40.2. Facial Plast Surg Clin N Am.2005;13: 1-10.,彌散越小，不良反應(yīng)越少,“不治而愈”的不良反應(yīng),4. 王蔭椿. 中國美容醫(yī)學(xué).2002;11(1)88-9115.

37、張利加. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志.2003;20(2)155-6.,表情呆板,額部緊繃感,鄰近部位皺紋加深,眉/上瞼下垂下瞼外翻,視力模糊,畏光流淚,面部腫脹,眉形改變,不良反應(yīng)不治而愈,這些不良反應(yīng)不但可以采取措施預(yù)防和修正，且有效期后可自然消失，恢復(fù)到注射前狀態(tài),起效時(shí)間和治療間隔,注射后1-7天開始起效，兩周左右能觀察到最大療效，建議兩周時(shí)進(jìn)行復(fù)診，根據(jù)療效進(jìn)行調(diào)整。,0 1 2 3

38、 4 5 6 7 8 9 10 11 12 … （月）,第1次,第2次,療效持續(xù)3~6月,平均4月,治療間隔≥3個(gè)月,第3次,治療間隔≥3個(gè)月,……,第N次,療效維持延長至6~10個(gè)月,中國美容醫(yī)學(xué).2002;11(1):88-91.,治療間隔應(yīng)不少于

39、三個(gè)月，數(shù)次注射后，療效維持延長至6~10個(gè)月，有患者反復(fù)治療長達(dá)4年，療效仍滿意,中毒機(jī)理,中毒機(jī)理：肉毒梭菌食物中毒是神經(jīng)毒素型食物中毒。肉毒毒素由胃腸道吸收后，經(jīng)淋巴和血行擴(kuò)散，作用于顱腦神經(jīng)核和外周神經(jīng)肌肉接頭以及植物神經(jīng)末梢，阻礙乙酰膽堿(神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì))釋放，影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致肌肉的松弛性麻痹。,中毒癥狀：肉毒梭菌食物中毒后，主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以對(duì)稱性顱神經(jīng)損害癥狀為特征。如：視力模糊、眼瞼下垂、復(fù)視、瞳孔散大、語言障

40、礙、吞咽困難、呼吸困難、繼續(xù)發(fā)展可由于呼吸肌麻痹引起呼吸功能衰竭而死亡。,中毒癥狀,食源性中毒：有害細(xì)菌的蓬勃發(fā)展過程中缺 乏氧氣，如食物、灌裝或保存不 當(dāng)、環(huán)境毒素。傷口肉毒中毒：傷口被肉毒桿菌孢子感染。嬰兒肉毒中毒：這是肉毒中毒最常見的形式。,中毒類型,,五、品種、配制及注意事項(xiàng),品種,目前商用肉毒素,保妥適的特點(diǎn),純度高,質(zhì)量恒定,肉毒毒素是一種生物產(chǎn)品，其生

41、產(chǎn)工藝遠(yuǎn)比化學(xué)藥品復(fù)雜。很難做到批與批，瓶與瓶之間的質(zhì)量恒定。 生產(chǎn)過程中不慎被滅活的肉毒毒素?zé)o治療作用，但具有免疫原性，可激發(fā)肌體產(chǎn)生抗體，令使用者產(chǎn)生繼發(fā)性無應(yīng)答。,使用保妥適®，醫(yī)生可精確知道所注射的劑量，無需擔(dān)心其他雜質(zhì)注入使用者體內(nèi)。,,,得到均一900KD大分子量,900 kDa,500 kDa,Schantz 純化工藝法,均一的900KD分子量,,不容易彌散到周圍肌肉,,保妥適: 900,000 Dal

42、ton,水18 Dalton （50,000倍）,青霉素388.48 Dalton (2,317倍）,,分子量比較,良好的彌散系數(shù),全 身 效 應(yīng),,彌散系數(shù) (Diffusion Margin),=,Atr thresh,,ED50,Atr thresh: 注射腓腸肌后引起同側(cè)四頭肌萎縮的最低劑量,作為局部注射藥，肉毒素一般沒有口服藥所具有的全身作用在臨床使用中，很多副反應(yīng)是由于藥物不適當(dāng)彌散造成的臨近肌肉全身,在達(dá)到最

43、大局部效應(yīng)前就從注射部位彌散出去了,,臨床相關(guān)性需進(jìn)一步確認(rèn),保妥適®能更好地集中在靶肌肉上,,,保妥適?使用真空干燥法,真空干燥法Vacuum Dried,液體 － 固體,冰凍干燥法Lyophilized,固體 － 固體,保妥適?,其它A型肉毒素,凍干易形成類毒素?zé)o活性，但有免疫原性需要明膠作為穩(wěn)定劑來降低凍干損失量,,,明膠是強(qiáng)致敏劑,明膠可對(duì)凍干中的蛋白質(zhì)起保護(hù)作用可能會(huì)引起瘋牛病是強(qiáng)過敏源，國際上已不推

44、薦為敷料,國內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)也顯示， CBTX-A 組 5 例出現(xiàn)皮疹； BOTOX®組無一例發(fā)生。,Blair et al. J Clin Neurosci 2004;22(Suppl 1):S103-4 ABS-POS3R NOT porcine湯曉芙　萬新華A 型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙和肌肉痙攣　中華神經(jīng)科雜志1999年6月第32卷第3期,含有明膠的肉毒素是強(qiáng)致敏劑反復(fù)暴露會(huì)增加皮膚過敏率,圖示為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)

45、果,持續(xù)性地在全球收集安全性數(shù)據(jù),保妥適?始終是市場的領(lǐng)導(dǎo)者,Source: AGN Global Mkt Research,2007 WW BoNT Market Sales $1.4 B,衡力,衡力®的誕生與發(fā)展,,1993,1920,1992,,1986年瓊·卡拉索（加拿大眼科醫(yī)生）由于無意中發(fā)現(xiàn)這種用來麻痹肌肉神經(jīng)的藥物可以使患者眼部皺紋消失，經(jīng)研究后對(duì)其首次報(bào)道，引發(fā)美容史上肉毒毒素革命。,,,,首次沉淀純

46、化A型肉毒毒素（H.Sommer),1997,中國蘭州生物制品研究所自主研發(fā)的A型肉毒毒素制品—衡力®問世,衡力獲得SFDA生產(chǎn)許可并在中國市場上市,2002,衡力出口海外，至今已在24個(gè)國家注冊(cè)成功,,衡力獲得SFDA頒發(fā)的GMP證書,2010,,2012年3月,SFDA批準(zhǔn)衡力®緩解眉間紋適應(yīng)癥,,衡力®的產(chǎn)生,蘭州所航拍全景,,蘭州生物所衡力生產(chǎn)車間,衡力®是由中國生物技術(shù)股份有限公司下屬

47、企業(yè)蘭州生物制品研究所研發(fā)生產(chǎn)。,中國生物技術(shù)股份有限公司簡介,中國生物技術(shù)股份有限公司（簡稱“中生股份”）隸屬中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司（國內(nèi)唯一一家進(jìn)入2013年世界500強(qiáng)的中國醫(yī)藥企業(yè)），是我國歷史最為悠久的專業(yè)從事衛(wèi)生防疫和疫苗、血清和血液制品研究及生產(chǎn)的機(jī)構(gòu)，是集科研開發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營為一體的中國最大的生物技術(shù)企業(yè)。是目前全球五大疫苗生產(chǎn)商之一。,衡力® 處方信息,通用名：注射用A型肉毒毒素商品名：衡 力執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：《中

48、華人民共和國藥典》（2010年版三部）規(guī) 格：50U/瓶 100U/瓶貯藏條件：2-8℃避光保存、運(yùn)輸有效期：36個(gè)月,26. Brodskey MA. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y).2012;2. pii: tre-02-85-417-1. Epub 2012 Aug 6.,美國Oregon大學(xué)與Loma Linda大學(xué)以及加拿大Ottawa大學(xué)共同發(fā)表的一項(xiàng)最新綜述，回顧了1990-

49、2010年共56篇文獻(xiàn)報(bào)道，包括了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體臨床研究，證明：肉毒毒素分子大小、蛋白質(zhì)組成并不影響彌散,澄清?。浬⒑头肿哟笮?、蛋白質(zhì)組成沒有任何關(guān)系，注射壓力、濃度和用量是影響彌散的關(guān)鍵因素，注射方法也可能影響彌散,彌散與哪些因素相關(guān)？,不同品牌的A型肉毒毒素彌散暈直徑大小比較,24.Dermatol Online J.2012 ;18(11):2.,彌散暈直徑隨劑量增高而增加,彌散暈平均直徑（cm）,美國 韓國 法國

50、 中國 德國,不同劑量注射后30天，彌散暈的形成,巴西Costa A 2012年發(fā)表一項(xiàng)單中心、雙盲對(duì)照臨床研究，首次將5個(gè)國家生產(chǎn)的A型肉毒毒素產(chǎn)品進(jìn)行彌散暈比較。納入25例軀體多汗的女志愿者，在其上背部注射5種產(chǎn)品5個(gè)劑量，30天后檢測彌散暈直徑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：中國的衡力注射后產(chǎn)生的彌散暈直徑小于美國及韓國、法國的肉毒毒素產(chǎn)品。,歐洲藥典7.0版,,,中華人民共和國藥典2010版,“衡力”各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)不僅達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)和《歐洲藥典

51、》標(biāo)準(zhǔn)，在內(nèi)毒素含量等指標(biāo)上超過了《歐洲藥典》標(biāo)準(zhǔn)。,品質(zhì)：SFDA唯一批準(zhǔn)的A型肉毒毒素生產(chǎn)廠家,經(jīng)濟(jì)：價(jià)格更優(yōu),相同劑型劑量，衡力價(jià)格更優(yōu)！,衡力®至今已有20年的歷史，是世界三大A型肉毒毒素品牌之一，中國第一品牌。衡力®已經(jīng)出口海外11年，至今已在韓國、日本等24個(gè)國家注冊(cè)成功，衡力®的高效性、安全性、品質(zhì)和性價(jià)比得到國內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。,¥1900-2200,¥900

52、,2008-2012中國A型肉毒毒素市場份額(IMS Data ,by volume),配制方法,配制步驟: 1,最好在塑料布上進(jìn)行配制，以防止液體的外濺。選用21Gauge（? 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液),以45°的角度將針插入保妥適瓶內(nèi)，瓶內(nèi)真空會(huì)將生理鹽水自動(dòng)吸入,為避免產(chǎn)生過多泡沫,請(qǐng)稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進(jìn)入

53、。這一過程能檢驗(yàn)瓶內(nèi)是否真空，若為非真空則棄用。,配制步驟: 2,將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進(jìn)入瓶內(nèi)，中和負(fù)壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動(dòng)瓶子。,配制步驟: 3,用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉(zhuǎn)。,配制步驟: 4,將用于配制的21Gauge(? 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（ ? 0.305mm）針頭；如

54、需肌電圖引導(dǎo)定位，使用涂有特氟隆的針頭.,配制步驟: 5,,稀釋表,配制好的溶液應(yīng)是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無雜質(zhì)，本品只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。,廢棄物處置,未用過的藥瓶:應(yīng)用少量水稀釋，然后高壓滅菌所有用過的藥瓶、注射器和沾有濺出液的器具高壓滅菌消毒0.5% 或 1%次氯酸鹽溶液消毒5分鐘，滅活殘留物,注意事項(xiàng),禁忌癥,已知對(duì)A型肉毒毒素及配方中任一成分過敏者過敏性體質(zhì)者

55、推薦注射部位感染者神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無力、lambert-Eaten綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等患者孕婦和妊娠期、哺乳期婦女,需要溝通的內(nèi)容,,1.肉毒素是一種毒性藥物，用它來治療面肌痙攣是醫(yī)療行為，絕不是商業(yè)美容院的項(xiàng)目。操作者必須是經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生，決不能亂用濫用。 2.正規(guī)的肉毒素比較貴，有成本控制，所以價(jià)格太低的話不值得信任。 3.預(yù)知注射部位可能皮膚輕微紅腫，一般幾小時(shí)后消退，少數(shù)人會(huì)

56、有輕微淤血和腫脹，但很快消失。 4.必須有心理準(zhǔn)備，打針是會(huì)痛的。即使用非常細(xì)的針，也會(huì)有被叮咬的刺激。 一般都能耐受，可使用局麻或冰敷減輕不適。,我們需要和患者溝通的內(nèi)容,,5.注射后4-6小時(shí)內(nèi)保持直立，24小時(shí)內(nèi)不宜洗臉，不要化妝，別好奇或觸摸注射部位，不宜運(yùn)動(dòng)。第一晚睡覺避免面部朝下。 6.注射3天內(nèi)盡量不要大笑、哭泣等局部肌肉頻繁活動(dòng)，避免藥物擴(kuò)散。盡量不進(jìn)行激光、桑拿、溫泉、高溫瑜珈等可能使產(chǎn)品代謝加快