小兒急性白血病診治研究進展

1、小兒急性白血病診治研究進展,急性白血病占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類：急性淋巴細胞性白血病(ALL)和急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)，前者發(fā)病率3-4/10萬，后者發(fā)病率1/10萬。近年來隨著MICM分型的發(fā)展、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合化療的應用，兒童急性白血病預后有了很大的改觀，幾乎98%的ALL能達到完全CR, 75%可達5年以上長期生存， ANLL也有了相應的改觀。,,ALL基本診斷依據(jù),臨床癥狀、體征：發(fā)熱、蒼白、乏力、出血

2、及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等臟器浸潤灶。血象改變：血色素降低，血小板減少，白細胞計數(shù)改變，分類可發(fā)現(xiàn)不等數(shù)量的原、幼淋巴細胞。,骨髓形態(tài)學是確診的主要依據(jù)：增生明顯或極度活躍，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞≥30%。除了對骨髓涂片作瑞氏染色分類計數(shù)并觀察細胞形態(tài)學改變外，另需做過氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉抑制試驗等細胞化學染色檢查，確定異常細胞性質(zhì)并與急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）鑒別。

3、,ALL的MIC分型,細胞形態(tài)學分型：按照FAB分型標準分為：L1、L2和L3型免疫分型：分為T、B二大系列：T細胞型急性淋巴細胞白血病（T-ALL）：具有陽性的T淋巴細胞標志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。,B細胞型急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）： 早期前B急性淋巴細胞白血?。╡arly PreB-ALL），又稱早期前BI型淋巴細胞白血病，其表現(xiàn)為HLA-DR及

4、CD19和CyCD22陽性，其他B系標志陰性。,普通型急性淋巴細胞白血?。–-ALL），又稱早期前BⅡ型ALL（early Pre B-ALL Ⅱ），其表現(xiàn)為CD10陽性，Cylg和Smlg均為陰性，其他B系標志CD19、CyCD22以及HLA-DR常為陽性。,前B型急性淋巴細胞白血?。≒reB-ALL），其表現(xiàn)為Cylg陽性，Smlg陰性，其他B系標志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽性。

5、 成熟B型急性淋巴細胞白血?。˙-ALL），其表現(xiàn)為Smlg陽性，Cylg陽性或陰性，其他B系標志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽性。,伴有髓系標志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形態(tài)學特征表現(xiàn)，伴有個別，次要的髓系的特異性抗原標志（CD13、 CD33或CD14等陽性），但以淋巴系特異的抗原表達為主。,3. 細胞遺傳學改變：（1）染色體數(shù)量改變；有≤45條染色體的低二倍體和≥47條染色體的高二倍體。

6、（2）染色體核型改變：與ALL預后密切相關的核型異常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。,4. 臨床分型：（1）與小兒ALL預后確切相關的危險因素： ①＜12個月的嬰兒白血??；②診斷時已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）和（或）睪丸白血?。═L）者；③染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常；④小于45條染色體的低二倍體；,⑤

7、診斷時外周血白細胞計數(shù)≥50×109/L；⑥潑尼松誘導試驗60mg/(m2.d) ×7天（d1-7 ）第8天外周血白血病細胞≥1×109/L（1000/ul），定為潑尼松不良效應者； ⑦標危ALL（SR-ALL）誘導化療6周不能獲完全緩解（CR）者。,（2）根據(jù)上述危險因素：臨床分型分為二型：①高危ALL（HR-ALL）：具備上述任何一項或多項危險因素者。②SR-ALL：不具備上述任何一項危險因素者。,

8、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）診斷標準,治療前有或無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀或體征，腦脊液（CSF）中白細胞計數(shù)＞0.005×109/L（5/ ul），并且在CSF沉淀制片標本中其形態(tài)為確定無疑的原、幼淋巴細胞，可以確診。,能排除其他原因引起的CNS表現(xiàn)和CSF異常，臨床可疑CNSL者，應暫時按CNSL處理，動態(tài)觀察CNSL及CSF的變化。,睪丸白血病診斷標準,單側(cè)或雙側(cè)睪丸腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗陰性

9、，睪丸超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)非均質(zhì)性侵潤灶，活組織檢查可見白血病細胞侵潤。,小兒ALL的治療,治療原則：按型選方案，采用早期連續(xù)強烈化療和長期治療的方針，治療程序是，依次進行誘導緩解、鞏固治療、髓外白血病預防治療、早期強化、維持治療和強化治療。,HR-ALL化療：誘導治療： VDLD方案(28天)VCR 1.5mg/m2,靜注，每周一次x4次DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x3次，d1-3天L-ASP 6000U / m

10、2/次,靜滴，qod x8次 d8天起Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-21天,以后一周逐漸減量至停藥。,化療第1，8，15，22天腰穿，CSF常規(guī)和找腫瘤細胞，三聯(lián)鞘注?；煹?5天復查骨髓，如原淋+幼淋〈25%，按原方案治療，如〉 25%于第16天加用CTX一次。,鞏固治療：于化療第29天，已獲CR, ANC>1.5x109/L時，開始作鞏固化療，采用CAT方案： CTX 800-1000mg/m2

11、,第一天，靜滴 Ara-c 1000mg /m2,q12hx6次，靜滴 6-TG 75 mg /m2,第1-7天,晚上頓服,髓外白血病預防性治療： WBC>3.0X109/L,ANC>1.5X109/L,肝腎功能正常，無感染狀態(tài)，開始作庇護所預防。用MTX5g/m2/次. q10dx3療程。用MTX同時行VMP化療，2小時之內(nèi)鞘注一次，36小時后進行CF 解救， MTX前后需水化和堿化。有

12、HDMTX反指征者，在“CCR”6個月后作頭顱放療，總劑量是18Gy, 此后鞘注“三聯(lián)”。每3月一次。,不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（mg ),早期強化治療 1。VDLD(14天)VCR 1.5mg/m2,靜注，每周1次x2次DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x2次，d1-2天L-ASP 6000U / m2/次,靜滴，qod x6次 d2天起Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-14天,休療10-14天

13、，待WBC3X109/L,肝腎功能正常進行 2. VM26+Ara-cVM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，靜滴,維持及加強治療： 維持治療：6-MP+MTX 加強強化治療：維持治療期每年第6個 月用VDLD或COAD（用法同早期強化），每年第12個月用VM26或VP16+Ara-c1療

14、程（同早期強化方案）1療程。,未作顱腦放療者，維持治療第2個月進行HD-MTX+CF治療，每3個月1次或每6個月2次，共8次，然后，每3個月三聯(lián)鞘注1次?？偗煶蹋鹤跃S持治療起，女孩3 年，男孩3.5年。,SR-ALL化療：（1）誘導緩解方案同HR-ALL方案，但DNR減為2次，30mg/m2，d1-2（2）鞏固治療方案，CAT CTX 600mg/ m2 ， d1, vgtt Ara-c 150 mg/

15、 m2 ， d1-7, vgtt 6-TG 75 mg/ m2 ， d1-7, qn, po,髓外白血病預防：三聯(lián)鞘注及HD-MTX+CF療法同HR-ALL，對SR-ALL不用顱腦放療，而采用定期重復HD-MTX+CF療法。早期強化治療： VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，

16、7天，靜滴,維持治療及加強治療： 維持治療: 6-MP+MTX及VD序貫維持用藥加強治療：維持治療期間每年強化1次HD-MTX+CF：同HR-ALL，減少2次，共用6次總療程時間：自維持治療起，女孩2.5年，男孩3年,高白細胞血癥（外周WBC＞100×109/L的治療：（1）潑尼松試驗組： 強的松1-2mg/kg/dx7d（2）戊羥脲20-30mg/(kg.d)?？诜涟准毎?lt;50×109/L后開

17、始正規(guī)化療,（3）對有肺部低氧表現(xiàn)和（或）有腦部癥狀者，有條件的單位應做交換輸血或白細胞去除、血漿置換（4）預防細胞溶解引起的高尿酸血癥,初診時CNSL的治療： 在進行誘導化療的同時，三聯(lián)鞘注第1周3次，第2，3周各2次，第4周1次，共8次。然后在完成早期強化治療后做顱腦放療18Gy，作完放療后不能再作HD-MTX+CF治療 ，但后三聯(lián)鞘注每8周1次，直至終止治療。,初診時睪丸白血病（TL）的治療： 若

18、是單側(cè)TL，也可作雙側(cè)睪丸放療（因為目前尚無作單側(cè)睪丸放療的方法）或病側(cè)睪丸切除，在作TL治療的同時繼續(xù)進行鞏固、髓外白血病防治和早期強化治療。,支持治療及積極防治感染要點,盡可能清除急、慢性感染灶，對疑似結(jié)核病者需用抗癆等保護性治療。加強營養(yǎng)，不能進食或進食極少者可用靜脈營養(yǎng)，加強口腔、皮膚和肛周的清潔護理，加強保護隔離，預防和避免院內(nèi)交叉感染。,強烈化療期間可酌情用成分輸血，用少漿紅細胞懸液或單采血小板懸液，有條件者還可預防性地用

19、靜脈丙種球蛋白輸注，還可酌情應用細胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。,預防性應用SMZco25mg/(kg./d），每周連用3天，并積極治療細菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊蟲肺炎等感染。,預防高尿酸血癥： 在誘導化療期充分水化及堿化尿液， WBC＞25×109/L要同時服用別嘌呤醇200-300mg/(m2.d)共5-7天。,化療注意事項,每一個療程化療完成后，一旦血象恢復（WBC≥3×109

20、/L，ANC＞1.5 ×109/L），肝腎功能無異常，須及時作下一階段化療，盡量縮短2個療程之間間隙時間（一般是2-3周）；,每一個化療療程中，一旦療程未完成或出現(xiàn)WBC低下，尤其是誘導過程中出現(xiàn)骨髓抑制時，不能輕易終止化療，應該在作積極支持治療的同時，繼續(xù)完成化療。,維持化療期間，尤其是維持化療早期，應根據(jù)WBC控制在3×109/L，ANC1-1.5 ×109/L，及時調(diào)整MTX和6-MP的劑量，若

21、WBC始終大于4×109/L，不能下降者，易復發(fā)，若ANC過早或長時間＜1×109/L，則易發(fā)生嚴重感染。,在化療過程中，一旦出現(xiàn)嚴重感染，應減緩或暫時中斷化療，待積極控制感染后繼續(xù)盡快完成化療。,遇嚴重出血時，及時大力止血，注意防治DIC，血小板極低（小于20×109/L）時，及時輸注足量單采血小板懸液，以免發(fā)生致死性顱內(nèi)出血；每一療程前后必須檢查肝腎功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-c治療，肝腎

22、功能異常時，須及時積極治療，以期盡早恢復；,在緩解后的治療過程中，如遇不能用與化療相關，感染相關解釋的不明原因的白細胞和（或）血小板低下時并遲遲不能恢復者，要警惕早期復發(fā)，應及時作骨髓涂片檢查，追查原因，不能盲目等待延長休療時間；,用DNR前后必須作心電圖檢查，注意維護心功能正常，為預防不可逆性的心肌毒副作用，須密切觀察DNR累積量不超過360mg/m2。小于2歲，不能超過300mg/m2 ， CTX累計劑量最好不大于3.0g/m2 ，

23、以預防繼發(fā)性腫瘤和影響生育功能。,兒童ALL-BFM方案研究進展,,ALL-BFM指德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt Minster，BFM) 急性淋巴細胞性白血病研究協(xié)作組的簡稱。近30年來，這協(xié)作組對兒童ALL進行了大量的臨床研究，提出了對早期治療反應的預后意義，對兒童ALL的治療作出了巨大的貢獻?，F(xiàn)將研究進展分述如下。,診斷,形態(tài)：外周血涂片有幼稚細胞、BM幼稚細胞不少于25% CNSL：WBC

24、＞5個/ul，涂片幼稚細胞 CT：顱內(nèi)浸潤免疫分型：EGLL建議細胞遺傳學：t(9;22)、 t(4;11)，預后不好 幼稚細胞DNA指數(shù)（DI）=1.16為界 （DI）= G0/G1期細胞同正常細胞的比率) RT-PCR、BCR-ABL（+）2年生存率53%，RT-PCR、BCR-ABL（-） 2年生存率76%,差異顯著。,臨床分型,86年之前：按RF（rist

25、factor） RF=0.2×log （血中幼稚細胞數(shù)/ul+1）+0.06×肝cm+0.04 ×脾cm（均為肋下cm數(shù)） SR＜1.2、MR 1.2~1.7、HR≥1.7,86年以后：RF ： 對Prednison respose、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔腫物的評估Prednison治療第8天，外周血幼稚淋巴細胞計數(shù)≤1000/ul，為潑尼松敏感（PGR）；如＞1

26、000/ul,為不敏感（PPR）。90年：同86年，不同之處：T-ALL取代縱隔腫物，高危組增加Ph+染色體,95年：提出了SRG、 MRG、 HRG 的標準 SRG : PGR 誘導第33天BM CR 無t(9;22)或BCR-ABL 無t(4;11)或MLL-AF4 WBC＜2

27、0000/ul及年齡≥1歲、＜6歲、非T-ALL,MRG :符合上述前3個條件外，還具下述表現(xiàn)之一 WBC≥20000/ul 年齡＜1歲，≥6歲HRG :只需符合下列條件之一 PPG 第33天BM未達CR t(9;22)或BCR-ABL（+） t(4;11)或MLL- AF4（+）,治

28、療,達為共識：強化治療是化療的必要組成部分早期全身強烈化療， 加“三聯(lián)”鞘注，可以不進行預防性頭顱放療（cranial radiotherapy），如需放療，劑量減低至12Gy維持治療24個月比18個月全身復發(fā)率低PPR復發(fā)率高于PGR患兒（90年方案報道PGR8年EFS為80%）,關鍵性藥物調(diào)整 蒽環(huán)類藥物是誘導及強化治療的主要藥物。每次用藥劑量：70-95年，25mg/(m2.次)-30mg (m2.次) -4

29、0mg (m2.次),累積計量：320mg/m2-240mg/m2 （下降25%），心臟毒性與累積劑量相關。 L-ASP是誘導治療的主要藥物之一 用法時間：83年以前 5000u/(m2.d)iv d1~21 83-95年 1000u/ (m2.d) iv qod×8 次(開始時間不一）,MTX：81年，中劑量 0.5g/(m2.24h)

30、×4療程, 2療程間隔2周 86-95年 5.0g/ (m2.24h) ×4療程, 2療程間隔2周, 同時鞘注 頭顱放療：83年后只用于高危強化治療結(jié)束后，劑量為18 Gy減至 12Gy，單純的CRT不能預防睪白（ferticle leukemia）及其他髓外復發(fā)。,,各階段治療方案調(diào)整70年代采用8種藥物進行早期誘導治療和鞏固治療于至今pred.VCR.DNR.L-ASP.CT

31、X.Ara-C.6-TG.鞘注MTX 此方案開創(chuàng)聯(lián)合化療和CNS治療取得長期生存的新紀元，但這種方案對初治WBC數(shù)很高的患兒，改Pred為Dex,DNR為ADR。,2. 86年由德國、奧地利等61個臨床中心參加探討以下問題：強化治療的重要性，5年EFS可達55%HDMTX 只有1.8%出現(xiàn)CNSL，早期治療反應差，僅用HDMTX而不CRT，還有可能發(fā)生CNSL。,蒽環(huán)類劑量：劑量為280mg/m2，可發(fā)生心肌損害，試驗

32、組用米托蒽琨，發(fā)現(xiàn)BM抑制明顯從而阻止化療繼續(xù)，同時心肌毒性增加，HDMTX提高了T-ALL療效。HRG采用新的鞏固、強化治療方案：誘導以后，用不同組合的大劑量化療方案 HDMTX(5g/m2 iv24h)和HD-Ara-c(2g/ m2.次 q12h)與Dex.VCR.DNR.lif.Ara-c.6-TG進行不同組合。,最近幾年，ALL-BFM協(xié)作組聯(lián)合AIEOP（意大利兒童血液腫瘤協(xié)會），提出了AIEOP-BFMAL

33、L-2000年方案，采用新的臨床分型體系，幾乎全部基于患兒對治療的反應。,潑尼松治療試驗，化療第8天外周血幼稚細胞＞1000/ul（PPG）；誘導治療第33天BM未達M1狀態(tài)（BM幼稚細胞＜5%）；MRD反應，用半定量克隆技術(shù)檢測化療第33天MRD，如第33天MRD＞10-4，為治療反應不佳。符合以上各一項均歸為HR組,目前正在研究定量檢測化療d15和d52的MRD，MRD檢測將患兒嚴格分型，調(diào)整治療強度，提高療效，降低個體復發(fā)風

34、險，減少毒性，是一項探索新的評估指標。,ANLL的診治,1）FAB形態(tài)分類：M1→M72）免疫分型3）細胞遺傳學分型：t(15:17)(q22:q12或21)M3 t(8:21)(q22:q22)M2 t(9:22)(q34:q11)M1

35、 inv(16)(q33:q22)M4EO t(9:11)(p22:q23)M54）危險因素：（1）WBC數(shù)>100?109/L （2）7單體 （3）繼發(fā)性急粒,5）臨床分組①標危組： M1，M2，M3，M4EO，

36、 首次誘導迅速“CR”者 21三體 t(8:21) t(15:17) Inv(16) EFS=65%②高危組：除以上外占ANLL70% EFS=34% 分子：Flts/ITD（內(nèi)串聯(lián)重復）者高危者均應在“CR1”作Allo-BMT,治療,（一）誘導緩解：強烈聯(lián)合化療是提高ANLL“CR”率的關鍵“D

37、A”3+7 “CR”60-70%“HA”9+7 DAE，DAT或HAD 再提高“CR”率10%→80%，且一療程“CR”率↑，長期DFS從30%提高到50% DNR 30-40mg/m2/次?3 Ara-c200mg/m2/天?7 6TG 76mg/m2/天?7 HRT 3-4mg/m2/天?9天 Ara-c 200mg/m2/天?7天,,,（二）緩解后治療1

38、）HD Ara-c 2克/m2/次 q12h ? 6次 DNR 30-40mg/m2/次 qd ?2天2）VP16 160mg/m2 iv gtt gd ?2天 HD-Ara-c 2克/m2/次 q12h ?6次 二線： AMSA 70mg/m2/次 qd ?3次 Ara-c 200mg/m2/天?7天 米妥蒽醌 12mg/m2/天?

39、3天 Ara-c 200mg/m2/天?7天,,（三）BMT（四）誘導分化治療，M3 t（15：17）：PML-RARa-ATRA受體現(xiàn)：ATRA ?3-5天DA或DATATRA綜合征：在WBC↑同時出現(xiàn)：熱：呼吸窘迫?片肺浸潤，胸水體重↑ ，血粘稠度↑ ，關節(jié)肌肉疼痛→進行性低O2血癥→MOF處理：1）停藥；2）Dx 10mg/m2/次 q12h ? 3天 iv；3）+羥基脲 50mg/Kg/天,

40、（五）誘導凋亡——復發(fā)性M3AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/天 iv qd ? 28-40天CR率 90%毒性：①輕度肝損；②Q-T間期延長，但“CR”后作 Allo-BMT,其它尚在研究的有：,1）SU55416 為新的酪氨酸激酶抑制劑，且可阻滯血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）及干細胞因子受體C-kit（SCF），主用于治療難治性復發(fā)性AML，單藥治療12周可達“CR”2）Ph1（+）AML，ALL：ST157

41、1——酪氨酸激酶抑制劑，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。（Glevec）28天，可分為一天二次，口服（用藥2周后即可見效）,免疫療法,1．未結(jié)合型單克隆抗體（CD33，CD45，CD66）CD33：90%以急性粒細胞表達CD33抗原，而正常造血干細胞及非造血組織（-）, 但作用短暫。CD45：表達于許多造血細胞，但成熟紅細胞，血小板及非造血細胞無。CD66：此抗原僅存在于成熟的造血細胞上，但白血病細胞無，通過同位素88

42、R2-Anti-CD66，通過無辜旁路機制起作用。,2．Mcab與藥物或免疫毒素相組合 Mylotarg（美國立達實驗室生產(chǎn)）：抗CD33IgG4抗體與刺孢霉素集合，Ⅰ期臨床40例難治性或復發(fā)性AML，劑量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高劑量為9mg/m2/次，可使90%白血病細胞飽和，20%病例（8/40例）骨髓中完全清除瘤細胞，其中3例恢復正常造血（副反應：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，暫時性轉(zhuǎn)氨酶上升及骨髓抑制，發(fā)熱寒戰(zhàn)8小時后

43、消失）。,3．疫苗：最近發(fā)現(xiàn)：AML細胞高表達，2種非突變的蛋白(1)PR3：為一中性的絲氨酸蛋白水解酶，主表達于粒系分化的早幼粒細胞階段、急粒及慢粒病人的白血病祖細胞，而正常骨髓中的祖細胞表達級少。PR1：為PR3的肽類衍生物，在作同種異基因干細胞移植或干擾素治療后達緩解的“慢?！被颊咄庵苎校芊蛛x出一種對此PR1具有特異性的CD8（+）的細胞毒性T淋巴細胞，據(jù)此目前正在做Ⅰ期臨床試驗以評價血PR1肽制成疫苗的療效。,（2）WT

44、1是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在許多人白血病細胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表達，目前已能生產(chǎn)出一種能識別WT1肽，能溶解白血病性CD34（+）細胞，并抑制白血病髓系集落生長的T細胞，（它對正常CD34（+）細胞及正常髓系集落無作用），已在某些白血病病例血清中測出對WT1的抗體，因而可用WT1作為抗原，過繼性T細胞或制作疫苗。,4. 開發(fā)一全細胞性疫苗，即將白血病病人的外周血單核細胞與細胞因子共同培養(yǎng)（包括：GM-CSF及IL-4）以使白血

45、病細胞誘導成具有樹狀突細胞之特點，從而具有免疫源性，而作為腫瘤疫苗。,白血病的靶向療法 上海血液病研究所 上海瑞金醫(yī)院 上海第二醫(yī)科大學,*定義 無不統(tǒng)一*廣義 對發(fā)病機制中的關鍵性環(huán)節(jié),設計相應的藥物.如潰瘍病用抗酸藥,H2受體拮抗劑,抗幽門螺桿菌*腫瘤發(fā)病機制中的有關重要或關鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子（靶點）逐步闡明，針對這些靶點設計藥物（箭），起到特異性

46、作用。如Gefitinib(上皮細胞生長因子受體TK抑制劑）治療非小細胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生長因子受體HER-2 單抗）治療乳腺癌*其他靶點 RAS基因，蛋白體酶，其他TK等,,,,,,,,,,分　子,蛋白質(zhì),基　因,分化凋亡障礙,小分子化合物,單　抗,基　因,誘導分化凋亡,I.以基因為靶點的其他靶向藥物 1.FLT-3(Fms-like酪氨酸激酶-3),*表達 早期造血前體細胞.70%~1

47、00%的AML、前BALL，部份T-ALL，和CML急變*基因突變 17%的AML在膜旁區(qū)內(nèi)部短串聯(lián)重復序列(ITD)發(fā)生突變，30%~50%的AML有獲得性FLT-3突變，預后不良*抗FLT-3藥 CEP-701，1/5難治AML獲CR，5/14有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不顯著,2.c-Kit*功能 : 造血、有些神經(jīng)細胞的遷移和成熟*表達: 造血祖細胞、肥大細胞、生

48、殖細胞、腸道的間質(zhì)細胞,c-Kit抑制劑?SU5416 治療難治性 c-Kit+ AML,1/38 CR, 7/38 PR 有效期1-5 m,3.RAS 基因*RAS基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信號傳導系統(tǒng)中的作用*RAS突變 10%~15%的MDS,15%~25%的AML不正常表達* RAS發(fā)揮作用前需要有法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT)*FT抑制劑-R115777 ?2001年,Karp治療35例難治性

49、和復發(fā)AML,29%有效,2例CR ?2003年,Cortes 治療22例慢粒(慢、加速、急），7例血象CR或PR。對骨纖、MM也有效,4.Bcl-2-反義寡核苷酸*Bcl-2 抑制凋亡基因*G-3139 一種Bcl-2反義寡核苷酸*Marcucci G-3139+氟達拉賓+阿糖胞苷+G-CSF 治療20例難治性白血病 有效率45%,6例CR(5例AML,1例ALL),75%的患者Bcl-2的mRNA

50、表達減少,5.格力衛(wèi)(TK抑制劑)治療其他 Ph1+非CML或有TK突變的白血病,II.以分子為靶點的靶向藥物一.CD33*性質(zhì) 膜蛋白, 364AA, MW39.2kD,基因位于己于19q13.3, 含18000 堿基*表達 各種粒細胞、單核細胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分CFU-E上表達， 早期祖細胞不表達*白血病細胞上的表達 85%AML的原始細胞，偶在ALL。 表達

51、依次為AML>MDS>CML*Mylotarg 人源化CD33單抗,IgG4、?型 ，接上細胞毒抗生素（加利東酶素），后者與膜接合，進入細胞內(nèi)溶酶體，釋放衍生物，接合在DNA上，殺傷細胞,二.CD52單抗*性質(zhì) 未成熟CD52是一種多肽糖蛋白. 成熟CD52只有12個AA, MW12-16kD, 基因位于1p36.1,只有2個外顯子*表達 大多數(shù)惡性淋巴細胞上表達,慢淋/小細胞淋巴瘤細胞上的表達:正常淋巴細

52、胞=1.4~13:1 脾邊緣區(qū)淋巴瘤、HL的淋巴細胞上也表達*藥物-CD52單抗 IgG1?,MW150kD*適應癥 B-CLL、PLL、套細胞淋巴瘤、免疫細胞瘤,*劑量 首劑 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至10mg,30mg/d.維持量30mg/d,tiw,療程可長達12周*毒副反應 過敏反應,嚴重淋巴細胞減少,嚴重造血抑制*療效預測 用藥后4周,淋巴細胞減少,淋巴細胞應減少一個數(shù)量級

53、. CD52表達高者,效果較明顯*與美羅華合用 CD20+B細胞淋巴細胞白血病 2003年,Faderl將CD52單抗與CD20單抗合用治療復發(fā)或難治性CLL(32例),CLL/PLL(9例),PLL(1例),套細胞淋巴瘤/白血病(4例),Richter病(2例),總有效率52%,CR8%, 中位生存時間11個月,,三.CD20單抗*CD20 性質(zhì) 跨膜蛋白,含297AA,MW35~37kD*功能

54、B細胞的活化、增殖、分化及鈣通道調(diào)節(jié)*表達 大多B細胞*單抗 美羅華，MW145kD,二條重鏈AA，二條輕鏈條13AA，屬IgG1?,通過ADCC，CDC 殺傷B細胞。 近來新單抗IMMN-106*除淋巴瘤外，用于治療B-CLL,III.以蛋白為靶點的靶向治療?組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC): 苯乙酸,TSA, 對個別M2b，ATRA 對個別M2型AML有效.丙戊醇(VPA)

55、或與ATRA 合用(Kuendgen,2004)治療MDS 和繼發(fā)于MDS的AML.8例單用VPA,RR44%.,白血病靶向療法的其他或潛在靶點*多藥耐藥基因(MDR-1) 環(huán)孢菌素A已用于臨床,但效果不顯著*血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF) 抑制劑SU5416，小分子VEGF抑制劑，療效有待證實 Karp 用VEGF 單抗Bevacizumab、阿糖胞苷、米托蒽醌序貫治療48例成人難治或復發(fā)AML，48%有效，3

56、3%CR 反應停,存在的問題和展望*療效不一,有的還不滿意.原因是:M3,CML的基因改變及其所形成的融合基因或蛋白比較單一,靶點明確,故靶向治療有效，多數(shù)白血病的致病基因或機制尚不清楚,有些基因表達雖搞(如FLT-3,RAS,c-Kit),但可能是繼發(fā)的,而非關鍵的.如44%的M2b有c-Kit 基因突變.近年來有關AML發(fā)病的“二次或二重打擊”學說可以說明白血病的發(fā)病機制是復雜的*加強基礎研究的重要性 找到致白血病