抗精神失常

1、,第16章 抗精神失常藥 Antipsychiatric Disorder Drugs,濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院王垣芳,學(xué)習(xí)要求,掌握：抗精神失常藥物的分類；氯丙嗪的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)與防治 ；治療躁狂癥、抑郁癥的主要藥物。熟悉：泰爾登、舒必利、氯氮平、利培酮的抗精神病特點(diǎn)；碳酸鋰、米帕明、丁螺環(huán)酮的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用；了解：抗抑郁藥的分類及對(duì)腦內(nèi)遞質(zhì)的影響,概 述,精神失常是由多種原因引起的知、情、意、

2、行等精神活動(dòng)障礙的一類疾病。常見的有: 精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥、焦慮癥等?？咕袷СＫ帲?、抗精神病藥 2、抗躁狂癥藥 3、抗抑郁癥藥 4、抗焦慮癥藥,第一節(jié)　抗精神病藥（antipsychotic drugs）,抗精神病藥主用于治療精神

3、分裂癥。精神分裂癥（schizophrenia）是目前最常見的重型精神病，按癥狀分為兩型：Ⅰ型: 以陽性癥狀（幻覺、妄想、思維紊亂）為主Ⅱ型: 以陰性癥狀（情感淡漠、意志缺失、主動(dòng)性缺乏等）為主,案例16-1：精神分裂癥,問題：1、對(duì)該病人可選用哪些藥物治療？2、氯丙嗪治療精神分裂癥的機(jī)制是什么？應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察哪些不良反應(yīng)？,一、精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制,DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)假說5-HT功能亢進(jìn)假說GABA神經(jīng)元退變假說興奮

4、性氨基酸系統(tǒng)功能低下假說目前公認(rèn)：中腦-皮質(zhì)通路和中腦邊緣系統(tǒng)通路DA系統(tǒng)功能亢進(jìn),支持DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)假說的依據(jù)：,1、增強(qiáng)DA遞質(zhì)活性的藥物 可加重/誘發(fā)分裂癥，如：DA前體藥左旋多巴、促進(jìn)DA釋放藥苯丙胺、DA-R激動(dòng)藥阿撲嗎啡； 2、減少DA合成的藥物 可提高抗精神病藥療效。如：TH抑制劑α-甲基酪氨酸；3、多數(shù)抗精神病藥阻斷中樞 D2；4、精神病人尸檢表明殼核和付隔核DA-R數(shù)目?。,DA假說不能解釋以下情況：,1、D

5、A受體拮抗劑 主要阻斷D2，緩解陽性癥狀，而對(duì)陰性癥狀無效；2、5-HT受體拮抗劑 對(duì)D2親和力較低，但對(duì)陽性和陰性癥狀均有效；3、分裂癥病人CSF中DA及其代謝產(chǎn)物無? 因此推論, DA假說不是分裂癥的唯一機(jī)制。,二、抗精神病藥作用機(jī)制,1、阻斷中腦-邊緣和中腦-皮層通路 D2受體， 緩解陽性癥狀（DA受體拮抗劑）： (1) 中腦-邊緣系統(tǒng)通路：感知覺、思維、推理 (2) 中腦-皮質(zhì)通路: 情緒

6、、情感、行為 (3) 結(jié)節(jié)-漏斗通路: 下丘腦和垂體分泌 (4) 黑質(zhì)-紋狀體通路：錐體外系功能2、阻斷5-HT受體，對(duì)陽性和陰性癥狀均有效（5-HT受體拮抗劑氯氮平、利培酮）。,三、抗精神病藥物分類,吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜 三氟拉嗪、硫利達(dá)嗪硫雜蒽類：氯丙噻噸、氟哌噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇、氟哌利多其 他 類：五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮,（一）吩

7、噻嗪類(phenothiazines) 氯丙嗪chlopromazine, 冬眠靈wintermine,【藥理作用】1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（1）鎮(zhèn)靜、安定（正常人） 特點(diǎn): ①對(duì)刺激有良好覺醒； ②大劑量不引起麻醉；③有耐受性。 機(jī)制: 阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部α, 抑制特異性感覺傳入，使大腦皮層興奮性?,（2）抗精神病作用（精神病人）,特點(diǎn): ①不引起

8、過分鎮(zhèn)靜即可控制癥狀; ②只緩解陽性癥狀， 對(duì)陰性癥狀和抑郁無效/加重; ③連續(xù)應(yīng)用無耐受性。 機(jī)制: 阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)通路 和 中腦-皮質(zhì)通路的 D2 受體。,（3）鎮(zhèn)吐、制止呃逆作用：,特點(diǎn)：強(qiáng)大，對(duì)多種原因引起的嘔吐有效， 但對(duì)前庭受刺激引起的嘔吐無效。 機(jī)制：小劑量 阻斷C

9、TZ的D2受體; 大劑量 直接抑制嘔吐中樞。 抑制CTZ旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞。,（4）對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用,機(jī)制：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 特點(diǎn)：①使體溫隨環(huán)境溫度變化而變化 ②降低正常人 及 發(fā)熱者體溫（5）加強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用: 麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、乙醇,2、對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用,（1）阻斷α，擴(kuò)血管，降血壓

10、 特點(diǎn): 耐受性，故不用于高血壓。 （2）阻斷M： 弱，無治療意義。3、對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路D2, 下丘腦釋放多種激素↓ （催乳素抑制因子; 促性腺\促生長\促皮質(zhì)激素釋放激素）,【臨床應(yīng)用】,1、精神分裂癥、伴興奮躁動(dòng)的其他精神病: 療效特點(diǎn): ①對(duì)急性Ⅰ型療效好，對(duì)Ⅱ型無效或加重 ②不能根治，須長期用藥甚至終生用藥。

11、 ③連續(xù)應(yīng)用無耐受性。2、嘔吐、頑固性呃逆：對(duì)多種藥物、疾病、放射病所致嘔吐療效顯著，但對(duì)暈動(dòng)癥嘔吐無效。,【臨床應(yīng)用】,3、低溫麻醉(+物理降溫)：用于心腦血管手術(shù)，以減少心、腦等重要臟器的耗氧量。4、人工冬眠（+異丙嗪+哌替啶→冬眠合劑)： 用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱、甲危、妊高癥等輔助治療。,人工冬眠機(jī)制：,人工冬眠 ↓ 體溫?、基礎(chǔ)代謝?、組織耗氧量? ↓ 機(jī)體耐缺氧能力?、對(duì)

12、傷害性刺激反應(yīng)?,【不良反應(yīng)】,１、一般反應(yīng)：① 副作用（CNS，植物NS） ② 血栓性靜脈炎２、錐體外系反應(yīng): ① 帕金森綜合征 ② 急性肌張力障礙　 ③ 靜坐不能 ④ 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 （吸吮、舔舌、咀嚼）,,機(jī)制: 阻斷黑質(zhì)-紋狀體D2 防治: 中樞抗膽堿藥,機(jī)制: 可能因突觸后膜DA-R敏感性?或

13、/突觸前膜DA釋放? 特點(diǎn): 難治，抗膽堿藥可加重，抗DA藥(氯氮平)有效,【不良反應(yīng)】,3、精神異常：意識(shí)障礙、萎靡、抑郁, 躁動(dòng)、幻覺、妄想等。4、誘發(fā)驚厥與癲癇：必要時(shí)加用抗驚厥抗癲癇藥。 5、內(nèi)分泌失調(diào)：乳腺增大、泌乳/乳漏、 閉經(jīng)，兒童生長受抑制。6、過敏反應(yīng)：皮疹、接觸性及日光性皮炎;

14、 肝損害、阻塞性黃疸; 溶血、粒細(xì)胞↓、再障。,【不良反應(yīng)】,7、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：因過量或多藥合用致體溫調(diào)節(jié)和錐體外系功能紊亂，表現(xiàn)持續(xù)高熱、肌僵直、意識(shí)障礙、自主NS功能紊亂，死亡率較高。 處理：停藥，試用DA激動(dòng)劑(如溴隱亭)或肌松藥(如丹曲林)、補(bǔ)液、降溫等支持治療。,【不良反應(yīng)】,8、急性中毒：劑量大于１

15、~２g 出現(xiàn)昏睡、BP驟降甚至休克、心動(dòng)過速、心律失常(心電圖 P-R和Q-T延長、T波低平/倒置)。 解救: 洗胃、對(duì)癥處理、升壓藥，中樞興奮藥氯酯醒、重者可血透。氯丙嗪引起的BP?能否用AD救治? 為什么?,【Contraindication】,禁用：昏迷、癲癇 及 驚厥病史、 嚴(yán)重肝功損害、青光眼, 乳腺增生癥、乳腺癌。慎用：伴有心血管病的老年患者、

16、 與其它中樞抑制藥合用。,其他吩噻嗪類,奮 乃 靜氟奮乃靜 抗精神病強(qiáng)，鎮(zhèn)靜及降壓弱，三氟拉嗪 錐體外系反應(yīng)顯著。硫利達(dá)嗪：抗精神病弱，鎮(zhèn)靜及降壓強(qiáng), 錐體外系反應(yīng)輕。,,（二）硫雜蒽類(thioxanthenes),氯丙噻噸(chlorprothixene，泰爾登)1、抗幻覺妄想<氯丙嗪, 鎮(zhèn)靜強(qiáng), 阻斷?、M弱 2、有抗抑郁、抗焦慮作用(結(jié)構(gòu)似三環(huán)類)

17、。3、用于伴焦慮或抑郁的分裂、焦慮癥、更年期抑郁。4、錐體外系反應(yīng)輕。,（三）丁酰苯類(butyrophenones),氟哌啶醇(haloperidol, 氟哌醇）1、抗精神病及鎮(zhèn)吐強(qiáng)；鎮(zhèn)靜、降壓弱。2、用于分裂癥、躁狂癥(對(duì)興奮躁動(dòng)幻覺妄想 療效好)、嘔吐、持續(xù)性呃逆。3、錐體外反應(yīng)重, 急性肌張力障礙和靜坐不能多。氟哌利多 作用快、強(qiáng)、短，常與芬太尼合用于神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù),（四）其 他 類,五氟利多：長

18、效，1次/周，作用同氟哌啶醇, 用于慢性精神分裂癥的維持鞏固治療。舒 必 利：無明顯鎮(zhèn)靜，不影響植物 NS， 錐體外反應(yīng)輕，有抗抑郁作用。氯 氮 平：BZ類。阻斷5-HT受體和D4, 用于急、 慢性分裂/其他藥物無效者, 無錐體外 反應(yīng), 主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞?。利 培 酮：阻斷 D2 及 5-HT

19、受體，對(duì)陽性及陰性 癥狀均有效，錐體外反應(yīng)輕。,案例16-1：精神分裂癥,問題：1、對(duì)該病人可選用哪些藥物治療？2、氯丙嗪治療精神分裂癥的機(jī)制是什么？應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察哪些反應(yīng)？,第二節(jié) 抗躁狂癥藥,躁狂抑郁癥(情感性精神障礙)，分單相型(躁狂癥/抑郁癥)及雙相型(交替發(fā)作)。發(fā)病機(jī)制：共同機(jī)制腦內(nèi)5-HT缺乏 躁狂：NE功能亢進(jìn) 抑郁：NE功

20、能不足抗躁狂藥：氯丙嗪、氟哌啶醇、卡馬西平 丙戊酸鈉，碳酸鋰,【藥理作用】,正常人: 對(duì)精神活動(dòng)幾無影響。 躁狂癥: 情感、行為、言語、活動(dòng)恢復(fù)。 抗躁狂機(jī)制：鋰離子發(fā)揮藥理作用 1、抑制腦內(nèi)NE、DA釋放，促進(jìn)重?cái)z取及滅活； 2、增加色氨酸攝取，并促進(jìn)5-HT生成與釋放； 3、抑制AC 和 磷脂酶C 介導(dǎo)的反應(yīng)； 4、影響Na 、Ca 、Mg離子分布及葡

21、萄糖代謝。,【臨床應(yīng)用】,躁狂癥、躁狂抑郁癥、躁狂狀態(tài)。【不良反應(yīng)】安全范圍小，最適血藥濃度0.8~1.5mmol/L，超過2mmol/L即出現(xiàn)中毒：1、輕度中毒：惡心、嘔、腹痛、腹瀉、無力、細(xì)顫2、重癥中毒：精神錯(cuò)亂, 發(fā)音困難, 震顫, 反射亢進(jìn), 驚厥直至昏迷、死亡。解救：立即停藥,洗胃導(dǎo)瀉,補(bǔ)生理鹽水，促鋰鹽排出，必要時(shí)血透。,第三節(jié) 抗抑郁癥藥,1、三環(huán)類抗抑郁藥（抑制NE、5-HT再攝?。?米帕明（

22、丙咪嗪），阿米替林，多塞平2、NE再攝取抑制藥： 地昔帕明，馬普替林，去甲替林3、5-HT再攝取抑制藥： 氟西汀，帕羅西汀4、其他： 曲唑酮，米安色林，米氯平,米帕明(imipramine, 丙米嗪) 【藥理作用】,1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常人: 鎮(zhèn)靜、思睡、注意力不集中、思維能力?抑郁癥: 情緒?, 精神振奮, 思維敏捷(2-3w起效)抗抑郁機(jī)制：抑制突觸前膜對(duì)NE及5-HT再攝??；

23、 增加突觸后膜5-HT受體的反應(yīng)性。,【藥理作用】,2、對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M3、對(duì)心血管系統(tǒng)：BP?、心律失常 機(jī)制： ① 抑制心肌對(duì)NE攝取; ② 奎尼丁樣作用。,【臨床應(yīng)用】,1、治療抑郁癥：對(duì)各種抑郁癥有效，對(duì)內(nèi)源性、更年期抑郁癥療效較好 。2、治療兒童遺尿癥：試用。3、治療神經(jīng)癥：強(qiáng)迫癥、焦慮癥、恐怖癥。,【不良反應(yīng)】,1、外周抗膽堿反應(yīng)：阿托品樣，禁忌癥同阿托品。

24、2、神經(jīng)精神癥狀：頭暈、失眠、重者譫語、恐懼、誘發(fā)躁狂和癲癇發(fā)作、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)。禁用于躁狂和癲癇。3、心血管系統(tǒng)反應(yīng)：HR?、直立性低BP、心肌損害。心臟病患者禁用。4、其他：皮疹、肝功異常、粒細(xì)胞?。,三環(huán)類抗抑郁藥作用比較,【藥物相互作用】,1、與MAOI合用, 使BP明顯?, 高熱, 驚厥2、與抗精神病藥、抗帕金森病藥合用，抗膽堿作用?。3、增強(qiáng)中樞抑制藥 和 苯海索 的作用。4、對(duì)抗 可樂定 的降壓作用。,第四節(jié)

25、 抗焦慮癥藥,焦慮癥主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的焦慮、煩躁不安、緊張恐懼、失眠等精神癥狀，并常伴有植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀，如心悸、多汗、呼吸急促、尿頻等。抗焦慮藥是指能選擇性消除焦慮而不明顯影響機(jī)體其他功能的藥物。主要包括：BZ、丁螺環(huán)酮。,丁螺環(huán)酮(buspirone, 布斯哌隆),作用：抗焦慮；輕度抗抑郁。機(jī)制：激動(dòng)中樞突觸前膜5-HT1A受體， 抑制5-HT釋放。應(yīng)用：焦慮癥，對(duì)伴有輕度抑郁者有效。

26、特點(diǎn)：療效同BZ，無明顯鎮(zhèn)靜催眠、遺忘， 依賴性輕, 無成癮性。用藥數(shù)周顯效。不良反應(yīng)：少，主要為胃腸刺激、頭痛、頭暈、瞳孔散大等。,要點(diǎn)回顧,1、氯丙嗪的藥理作用、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制。2、長期大劑量應(yīng)用氯丙嗪的嚴(yán)重不良反應(yīng)及防治3、氯丙嗪所致血壓下降用何藥解救? 為什么?4、泰爾登、舒必利、氯氮平、利培酮抗精神病特點(diǎn)5、躁狂癥、抑郁癥的主要治療藥物6、米帕明、碳酸鋰的藥理作用、臨床應(yīng)用。7、抗抑郁藥的分類及對(duì)腦內(nèi)遞質(zhì)