山東大學(xué)藥理學(xué)之抗精神失常藥

1、第十八章 抗精神失常藥,宋浩靜醫(yī)學(xué)院藥理研究所,精神障礙襲向現(xiàn)代人,精神失常,,第一節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥,Ⅰ型：陽性癥狀（幻覺、妄想、思維障礙）Ⅱ型：陰性癥狀（情感淡漠、退縮、思維貧乏）,精神分裂癥的病因?qū)W說,腦內(nèi)5-HT代謝障礙 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下,腦內(nèi)DA神經(jīng)通路主要有四條①中腦-皮層通路 ②中腦-邊緣系統(tǒng)通路

2、③下丘腦-垂體通路（結(jié)節(jié)-漏斗部）④黑質(zhì)-紋狀體通路,腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進,多巴胺是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過與腦內(nèi)DA受體結(jié)合參與人類神經(jīng)精神活動的調(diào)節(jié)。DA受體可分為5種亞型： D1 、D2、 D3、D4、D5受體 D1樣受體 D2樣受體,分布,黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存在D1、D2樣受體中腦-皮層、中腦-邊緣系統(tǒng)主要存在D2樣受體，D4亞型也僅存在于此結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)主要存在D2亞型,DA功能亢進假說5-HT代謝障礙

3、假說,抗精神病作用機制,阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)多巴胺受體,阻斷5-HT受體,(神經(jīng)安定藥,neuroleptic drug)： 抗精神分裂癥Ⅰ型效果好 Ⅱ型效果差甚至無效 躁狂癥狀,抗精神病藥,,強效多巴胺受體拮抗劑,,,,,按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為,根據(jù)效價不同，分為,,,低效價（高劑量）：氯丙嗪、甲硫噠嗪、泰爾 登,高效價（低劑量）：奮乃靜、氟奮乃靜、氟哌

4、啶醇,根據(jù)臨床用途，分為,,典型：對陽性癥狀效果好,非典型：對陽性、陰性癥狀效果 好,一、吩噻嗪類（ Phenothiazines）,氯丙嗪 (chlorpromazine，冬眠靈wintermin) 吩噻嗪類藥物的典型代表 藥理作用廣泛（阻斷DA受體、а受體、M膽堿受 體） 改善精神分裂癥癥狀 導(dǎo)致椎體外系運動障礙和內(nèi)分泌改變,藥理作用和機

5、制,藥理作用和機制,1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 (1)鎮(zhèn)靜催眠：反應(yīng)↓，安靜時入睡特點：可喚醒，無麻醉，易耐受機理：感覺傳導(dǎo)側(cè)枝NA能纖維的α-R↓ →上行激活系統(tǒng)↓→大腦皮層的興奮性↓,,------治療神經(jīng)官能癥（小劑量）,藥理作用和機制,（2）抗精神病作用 1)抑制條件性回避反應(yīng) 2)氯丙嗪有良好的抗精神病作用機制：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮層系統(tǒng)的D2 樣受體,---

6、--顯著控制興奮躁動狀態(tài)（癥狀消失、理智恢復(fù)、生活自理）,藥理作用和機制,（3） 鎮(zhèn)吐作用：小劑量—DA受體激動劑阿撲嗎啡（阻斷了延腦第四腦室底部的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體）大劑量—直接抑制嘔吐中樞不能對抗前庭刺激引起的嘔吐治療頑固性呃逆。機制為抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞,藥理作用和機制,（4） 對體溫調(diào)節(jié)的作用 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 既能降低發(fā)熱機體體溫，也能降低正常體溫 降溫

7、作用隨外界環(huán)境變化,藥理作用和機制,2.對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用 氯丙嗪能阻斷腎上腺素?受體（強）和M膽堿受體（弱）,翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用,AD,氯丙嗪,AD,NA,,,,,氯丙嗪引起的低血壓不能用AD急救.,麻醉犬血壓實驗,藥理作用和機制,3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,FSH、LH,,,,延遲排卵,催乳素抑制因子,促性腺激素,生長激素,糖皮質(zhì)激素,,,,,,,促腎上腺皮質(zhì)激素,治療巨人癥,,體內(nèi)過程,吸收 口服吸收不規(guī)則，2-4小時

8、達峰濃度，持續(xù)6h?？鼓憠A藥延緩食物吸收。 肌肉注射吸收迅速 結(jié)合 90%分布 全身各組織。腦中濃度達血漿的10倍代謝和排泄 肝臟代謝，腎臟排泄首過效應(yīng)明顯 注意用藥個體化，老年患者應(yīng)調(diào)整劑量,臨床應(yīng)用,1. 精神分裂癥 (1) I型精神分裂癥，尤急性好 (2) 對其它精神病伴有的興奮和妄想者有效.對II型無效2. 鎮(zhèn)吐 用于多種疾病及藥物引起的嘔吐及頑固性呃逆，但對前庭刺激引起的暈動病無效。,臨床應(yīng)用,3.低

9、溫麻醉和人工冬眠 低溫麻醉 配合物理降溫，可使體溫降至正常范圍以下，以降低心、腦等器官的耗氧量，利于某些大手術(shù)、重要臟器手術(shù)的進行,提高機體對缺氧的耐受力，減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng),用于嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥,體溫,,基礎(chǔ)代謝,,組織耗氧量,,人工冬眠,,,哌替啶,氯丙嗪,冬眠合劑,異丙嗪,,,,,人工冬眠,Ⅰ號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg。加入5%葡萄糖

10、液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于高熱、煩躁的病人，呼吸衰竭者慎用。 Ⅱ號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0.3～0.9mg 。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于心動過速的病人。Ⅲ號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，乙酰丙嗪20mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適應(yīng)癥同Ⅰ號方。Ⅳ號方：異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0.3～0.9m

11、g。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于有呼吸衰竭的病人。Ⅴ號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，異丙嗪(非那根)50mg，普魯卡因500mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于少尿患者，對于有心率慢及心律紊亂者慎用。,不良反應(yīng),1.常見不良反應(yīng)2.錐體外系反應(yīng)3.惡性綜合征4.精神異常 5.驚厥與癲癇6.過敏反應(yīng)7.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 8.急性中毒,,,藥物相互作用及禁忌癥,氯丙嗪能增強其他一些藥

12、物的中樞抑制與嗎啡、哌替啶等合用時要注意呼吸抑制和降低血壓的問題抑制DA受體激動劑拮抗胍乙啶的降壓作用某些肝藥酶誘導(dǎo)劑加速氯丙嗪的代謝禁忌癥 有癲癇史、嚴重肝功能損害、青光眼者禁用；乳腺增生癥、乳腺癌者禁用；冠心病患者慎用,其他吩噻嗪類藥物,哌嗪類（高效價）奮乃靜 對慢性精神分裂的療效高于氯丙嗪氟奮乃靜 和 三氟拉嗪 適用于精神分裂癥偏執(zhí)

13、 型和慢性精神分裂癥哌啶類（低效價） 硫利達嗪 錐體外系副用小，老年人易耐受， 作用緩和,二、硫雜蒽類,泰爾登（tardan） 又名氯丙硫蒽、 氯普噻噸（chlorprothixene）[特 點]1.較弱的抗抑郁作用2. 調(diào)整情緒、控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強3.抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱4.不良反應(yīng)輕，椎體外系癥狀較少[用 途]適于帶有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情

14、緒的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥和更年期抑郁癥,二、硫雜蒽類,氟哌噻噸（flupenthixol）也稱三氟噻噸，抗精神病作用與氯丙嗪相似，但具有特殊的激動效應(yīng)，故禁用于躁狂癥病人治療抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥低劑量具有一定的抗抑郁焦慮的效果，(0.5-3mg),三、 丁酰苯類,氟哌啶醇(haloperidol)高效價選擇性阻斷D2樣受體抗精神分裂作用強，顯著抑制各種精神運動興奮的作用，慢性療效好。錐體外系副作用高、程度嚴重心

15、血管、肝功能影響小。,三、 丁酰苯類,氟哌利多(droperidol)體內(nèi)代謝快，作用維持時間短臨床上主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用 氟哌利多+芬太尼合用 麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠 ----神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)用于：小手術(shù)，麻前給藥，控制精神病人的

16、攻擊行為特點：集鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)吐、安定、抗休克作用于一體,四、其他抗精神病藥物,五氟利多（penfluridol） 長效 →儲存于脂肪組織 適用于急慢性精神分裂，尤其是慢性患者 錐體外系反應(yīng)多舒必利（sulpiride） 選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)D2受體 “藥物電休克”之稱 改善抑郁情緒,四、其他抗精神病藥物,氯氮平（clozapine）新型抗精神病藥

17、，首選藥對其他抗精神病藥無效的精神分裂癥的陰性和陽性癥狀都有治療作用，也適用于慢性患者選擇性D4亞型受體拮抗劑，幾無錐體外系反應(yīng)5-HT-DA受體阻斷劑有抗組胺、抗膽堿、抗α腎上腺素能作用,四、其他抗精神病藥物,利培酮（risperidone） 抗5 -HT＞抗D2 對陽性癥狀和陰性癥狀均有良效，適于首發(fā)急性和慢性病人 對分裂癥的認知功能和繼發(fā)抑郁有治療作用，不良反應(yīng)輕。,縱觀精神藥理學(xué)的發(fā)展過程,可以分為三個階段： 多

18、巴胺拮抗劑 (氯丙嗪)多巴胺/5-HT拮抗劑 （氯氮平）多巴胺穩(wěn)定劑 （阿力哌唑） 將研發(fā)方向--------作用于谷氨酸系統(tǒng)的藥 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),躁狂抑郁癥,單相型,雙相型,可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān),,,第二節(jié) 抗躁狂癥藥,躁狂癥的癥狀,心境高漲思維奔逸自我評價過高精神運動性興奮,抗躁狂癥藥,主要用于治療躁狂癥抗精神病藥物及抗癲癇藥對躁狂

19、癥都有效典型抗躁狂藥是鋰制劑。,治療量對正常人的精神活動影響小主要用于躁狂癥的治療治療躁狂抑郁癥起效慢，對急性躁動癥狀，可先合用前述的抗精神病藥或卡馬西平，待碳酸鋰發(fā)揮作用后再撤去合用藥物。,碳酸鋰(lithium carbonate),,抗躁狂作用機制：在治療濃度抑制去極化和Ca2+依賴的NA和DA從神經(jīng)末梢釋放，而不影響或促進5-HT的釋放攝取突觸間隙中兒茶酚胺，并增加其滅活抑制腦中腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C所介導(dǎo)的反應(yīng)

20、影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝,抗躁狂癥藥,碳酸鋰(lithium carbonate)體內(nèi)過程吸收 口服吸收快而完全，2-4h達峰分布 鋰離子先分布于細胞外液，然后逐漸蓄積于細 胞內(nèi)。顯效慢。結(jié)合 不與血漿蛋白結(jié)合排泄 主要經(jīng)腎排泄,,抗躁狂癥藥,碳酸鋰(lithium carbonate),不良反應(yīng) 鋰鹽不良反應(yīng)較多，安全范圍窄（0.8-1.5mmol/L），有個體差異

21、1.輕度的毒性癥狀2.較嚴重的毒性　 3.定期測定鋰鹽血濃度是確保用藥安全的有效方法解救：采用加速排泄（靜脈注射生理鹽水）和支持療法,第三節(jié) 抗抑郁癥藥（antidepressant drugs）,抑郁癥,以顯著而持久的情感過度低落為主要表現(xiàn)三大主要癥狀： 情緒低落 思維遲緩 運動抑制最危險的癥狀-----自殺,抑郁癥的治療,心理治療物理治療（經(jīng)顱電流刺激法）藥物治療,,抗抑郁癥藥（antidep

22、ressant drugs）,是一類可增強5-HT能神經(jīng)和（或）NA能神經(jīng)功能而使精神振奮的藥物分為：三環(huán)類、NA再攝取抑制劑、5-HT再攝取抑制劑(SSRI)及其他抗抑郁藥,一、三環(huán)類抗抑郁藥,該類藥結(jié)構(gòu)中有2個苯環(huán)和1個雜環(huán)，故稱為三環(huán)類抗抑郁藥。 常用的有米帕明（丙咪嗪）、地昔帕明（去甲丙咪嗪）、阿米替林、多塞平（多慮平）等。 機制：阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取，突觸間隙遞質(zhì)濃度增高,,米帕明(imi

23、pramine，丙咪嗪 ),藥理作用1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 抗抑郁作用正常人：安靜、思睡、頭暈、血壓稍降，常出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)（口干、視力模糊）。連續(xù)用藥數(shù)天后，癥狀加重。抑郁癥患者：情緒提高，出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用。起效緩慢，連續(xù)用藥2-3w后見效。機制：阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取，突觸間隙遞質(zhì)濃度增高，促進突觸傳遞功能,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),藥理作用2.植物神經(jīng)系統(tǒng) 阻斷M受體，阿托品樣作用。3

24、.心血管系統(tǒng) 降低血壓，致心律失常（心動過速最常見）。 阻斷單胺類再攝取從而引起心肌中NE濃度增高 奎尼丁樣直接抑制效應(yīng),米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),體內(nèi)過程吸收：口服吸收快，個體差異大，有肝腸循環(huán)結(jié)合：90%左右分布：廣泛，腦、肝、腎及心臟中分布較多代謝：肝臟代謝，代謝產(chǎn)物地西帕明有顯著的抗抑郁作用 排泄：大部分腎臟排泄，小部分腸道排泄,,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),臨床應(yīng)用1.治療

25、抑郁癥 主要用于各型抑郁癥的治療 注意：起效慢，不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對有嚴重自殺傾向者，應(yīng)加以其它有效措施防治。2.治療遺尿癥 3.焦慮和恐懼癥,,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),不良反應(yīng)1.抗膽堿作用 前列腺肥大及青光眼患者禁用2.心血管系統(tǒng) 慎用于各種心血管疾病患者3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有癲癇病史者禁用4.其他,其他三環(huán)類藥物,藥物 鎮(zhèn)靜 抗膽堿 抑

26、制遞質(zhì)重攝取 5-HT NA丙米嗪 ++ ++ ++ ++ (Imipramine) 阿米替林 +++ +++

27、 +++ +多塞平 +++ +++ + +,二、NA攝取抑制藥,馬普替林(maprotiline) 選擇性抑制NA攝取 有抗組胺和抗膽堿作用 鎮(zhèn)靜作用強 廣譜、起效快、副作用少,,地昔帕明（去甲丙米嗪） 與丙米嗪相似,三、選擇性5-HT攝取抑制藥,氟西?。╢luoxetine

28、，百憂解）【作用及機制】慢，作用強度與米帕明相當。強效選擇性5-HT攝取抑制劑抑制NA和DA再攝取作用弱，對M、α受體無明顯阻斷作用。安全、有效、不易產(chǎn)生耐受。,氟西?。╢luoxetine）,臨床用途1、治療抑郁癥 20-40mg/d，必要時80mg/d2、治療神經(jīng)性貪食癥 60mg/d可有效控制攝食量。 不良反應(yīng)惡心嘔吐、頭痛頭暈、乏力失眠、厭食、體重下降、震顫、驚厥。禁用于對本藥過敏者。不可與MAO抑制藥

29、同用，前后相間半月。,四、其他抗抑郁藥,米氮平（mirtazapine）:阻斷突觸前膜α2受體解除NA和5-HT釋放的抑制作用,推薦影視,《美麗心靈》（A Beautiful Mind）環(huán)球公司(Universal Pictures, USA)2001年主演：羅素·克洛（Russell Crowe）埃德·哈里斯（Ed Harris）珍妮弗·康奈利（Jennifer Connelly）導(dǎo)演：

30、朗·霍華德（Ron Howard）,推薦影視,鋼琴師（The Pianist）2002年主演：艾德林·布羅迪（Adrien Brody）托馬斯·克萊徹曼（Thomas Kretschmann）弗蘭克·芬利 （Frank Finlay）導(dǎo)演：羅曼·波蘭斯基（Roman Polanski）,推薦影視,飛越瘋?cè)嗽海∣ne Flew Over the Cuckoo's N

31、est）1975年主演：杰克·尼科爾森（Jack Nicholson） 路易絲·弗萊徹（Louise Fletcher） 威廉·雷德菲爾德（William Redfield） 導(dǎo)演：米洛斯·福曼（Milos forman）,謝謝,不良反應(yīng),1. 常見不良反應(yīng) 中樞抑制癥狀： 嗜睡、淡漠、無力等 Ｍ受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、便

32、秘、眼壓升高等 ?受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立性低血壓、 反射性心動過速 局部刺激性： 深部肌注，靜注可致血栓性靜脈炎,,不良反應(yīng),2. 錐體外系反應(yīng)：是長期大量服用后最常見的副作用(1) 用藥過程中出現(xiàn)帕金森綜合征（最常見）靜坐不能急性肌張力障礙原因：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路中的D2受體，膽堿能神經(jīng)功能相對占