藥理課件18 抗精神失常藥

1、第十八章抗 精 神 失 常 藥,精神病，亦稱精神分裂癥 （抗精神病藥） 抑郁癥 （抗抑郁癥藥） 躁狂癥 （抗躁狂癥藥） 躁狂抑郁性精神病

2、 焦慮癥 （抗焦慮癥藥、苯二氮卓類藥治療）,,情感性精神障礙（心境障礙）,,精神失常是多種原因引起的精神活動障礙一類疾病的總稱。,第一節(jié) 抗精神病藥 精神病又稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離。Ⅰ型：以陽性癥狀為主，幻覺、妄想。Ⅱ型：以陰性狀癥為主，情感淡漠、主動性缺乏。治療藥物：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類及其他類。,,[抗精神病作用機(jī)

3、制]1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層通路DA受體：D1樣受體：D1、D5; D2樣受體：D2、D3、D4。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體（D2、D3、D4），精神分裂癥是這兩條通路的D2樣受體功能亢進(jìn)所致。黑質(zhì)-紋狀體通路存在D1樣受體和D2樣受體中的D2、D3亞型，其中D3為突觸前受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)。結(jié)節(jié)-漏斗部主要存在D2樣受體中的D2亞型。,,,氯丙嗪,,椎體外系癥狀,,內(nèi)分泌紊亂,2. 阻斷 5-H

4、T 受體：,遞質(zhì)-受體功能失調(diào)：第一級:大腦皮層前額葉(PFC) 谷氨酸(glutamic acid, Glu)第二級:中間神經(jīng)元Y一氨基丁酸(GABA)第三\四級:中腦腹側(cè)被蓋核(VTA)、邊緣結(jié)構(gòu)伏膈核（NAc），杏仁核等。多巴胺(DA)或5-經(jīng)色胺(5-HT)神經(jīng)元。,氯氮平：選擇性阻斷5-HT2A和D4受體，協(xié)調(diào)5-HT與DA 系統(tǒng)的相互作用和平衡 。利培酮：阻斷5-HT2亞型受體的作用顯著強(qiáng)于其阻斷D2亞型受體。長期

5、應(yīng)用氯氮平和利培酮也幾乎無錐體外系反應(yīng)發(fā)生。,吩噻嗪類，1952年，目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物。 [藥理作用及機(jī)制]（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 1、抗精神病作用－阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體 動物：減少自發(fā)活動，馴服，攻擊行為減少。正常人：安定，活動減少，感情淡漠和注意力下降，對周圍事物不感興趣，理智正常。精神病人：迅速控制病人興奮躁動狀態(tài)，消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙、理智恢復(fù)。,氯丙嗪

6、（chlorpromazine),2、鎮(zhèn)吐作用小劑量：延腦催吐化學(xué)感受區(qū)引起的嘔吐（阻斷D2受體）。大劑量：嘔吐中樞。對頑固性呃逆有效：呃逆調(diào)節(jié)中樞 （延腦催吐化學(xué)感受區(qū)旁）。對前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥）無效。,3、對體溫調(diào)節(jié)的作用 直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞。,,（二）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 無治療意義，主要表現(xiàn)副反應(yīng)。 抗α受體——體位性低血壓 抗

7、M受體——引起口干、便秘、視力模糊等副作用,?-R阻斷,抑制血管運(yùn)動中樞,直接擴(kuò)張血管,CPZ,,,,Bp?,（三）對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體。下丘腦催乳素抑制因子↓→催乳素↑→乳房腫大、泌乳；促性腺激素↓ →卵泡刺激素和黃體生成素↓ →抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)；垂體生長激素↓→兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素↓→促腎上腺皮質(zhì)激素→糖皮質(zhì)激素↓,[臨床應(yīng)用]

8、 1、精神分裂癥、各種器質(zhì)性精 神病 、癥狀性精神病。 急性效果顯著，慢性療效差，不能根治。 Ⅰ型有效，Ⅱ型無效，甚至加重病情。 陽性癥狀有效，陰性癥狀不顯著。,2、止吐 氯丙嗪對多種藥物（如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾?。蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃逆也有顯著療效，但對暈動癥引起的嘔吐無效。,3、低溫麻醉

9、與人工冬眠 氯丙嗪+物理降溫。低溫麻醉—28℃? ，心臟直視手術(shù)人工冬眠療法： 人工冬眠合劑：氯丙嗪+哌替定+異丙嗪。 機(jī)體進(jìn)入“冬眠”狀態(tài)，基礎(chǔ)代謝率?，對各種病理刺激的反應(yīng)性?，組織對缺氧的耐受力 ? 嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。,[不良反應(yīng)及注意]1、一般反應(yīng) ：中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力等；M受體阻斷癥狀：口干、便秘、視力模糊，眼壓升高等,

10、青光眼禁用。α受體阻斷癥狀：體位性低血壓；局部刺激性較強(qiáng)。,2、錐體外系反應(yīng)：長期服用氯丙嗪可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng) 。 ①帕金森綜合癥（Parkinsoism）：表情呆板，肌張力增高，動作遲緩，肌肉震顫、流涎等； ②靜坐不能（akathisia)：坐立不安，反復(fù)徘徊（強(qiáng)迫癥狀）。 ③急性肌張力障礙（acute dystonia)：多出現(xiàn)用藥后1－5天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動障礙等。機(jī)制：阻斷黑

11、質(zhì)—紋狀體D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解（安坦）。,④遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tardive dyskinsia)，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動，舞蹈樣手足徐動癥，停藥后長期不消失，目前尚難治療。20%-40%。長期阻斷D-R導(dǎo)致D-R數(shù)量↑所致。,3、中樞不良反應(yīng)：精神異常，驚厥，癲癇。4、過敏反應(yīng) 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等

12、，應(yīng)立即停藥，對癥處理。,5、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。6、心血管系統(tǒng)反應(yīng)：低血壓，心電圖異常，心律失常。7、急性中毒 一次吞服大劑量氯丙嗪，可致急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克，并出現(xiàn)心肌損害、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應(yīng)立即停藥，對癥處理。,氯普噻噸（泰爾登）硫雜蒽類代表藥物。抗幻覺妄想作用不

13、如氯丙嗪。調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)。故不良反應(yīng)較輕，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，錐體外系癥狀也較少。臨床適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者。,氟哌利多（droperidol） 屬于丁酰苯類， 作用與氟哌啶醇基本相似。臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚，對環(huán)境淡漠，被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neuro

14、leptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，其特點(diǎn)是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。,非典型抗精神病藥－氯氮平： 第一個(gè)非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物，目前在很多地方已作為首選藥物。選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。幾無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。阻斷5-HTA受體。5－HT－DA受體拮

15、抗劑，協(xié)調(diào)5－HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。錐體外系反應(yīng)過強(qiáng)；其他藥物無效；對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙。粒細(xì)胞減少。,利培酮(risperidone，維思通）阻斷5-HT2A受體>>D2受體第二個(gè)非典型抗精神病藥，一線藥物。對陽性癥狀（幻覺、妄想、思維障礙、敵視、懷疑）和陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交退縮、少語）均有效，對認(rèn)知功能障礙及繼發(fā)性抑郁亦有改善作用。錐體外系反應(yīng)、抗膽堿作用、鎮(zhèn)靜作用均輕。依從

16、性好。,第二節(jié) 抗躁狂癥藥躁狂癥：情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多，語言不能自制。,例 ：女，33歲，近2周躁狂發(fā)作，語言增多，內(nèi)容夸大。睡眠需求減少，愛管閑事，稍不如意，則大發(fā)脾氣。,“三高”:情感高漲、思維奔逸、活動增多,病理機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，在5-HT ↓的基礎(chǔ)上，NA↑。治療：提高中樞5-HT功能，降低NA功能。碳酸鋰，卡馬西平，丙戊酸鈉等。,,[藥理作用及用途] 情緒穩(wěn)定藥——抗躁狂>抗抑郁。正

17、常人的精神活動幾無影響。躁狂癥的首選藥。躁狂抑郁癥。對精神分裂癥的躁狂癥狀亦有較好療效。,碳酸鋰（lithium carbonate）,[機(jī)制]：以鋰離子形式在細(xì)胞水平發(fā)揮多方面作用。 1、抑制神經(jīng)末梢Ca++依賴性NA和DA釋放； 2、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中CA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活。 3、抑制細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程：抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰

18、甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時(shí)此系統(tǒng)作用明顯增加）。4、影響離子分布，影響葡萄糖代謝。,[注意]1、安全范圍小，有效濃度約為0.8~1. 5mmol/L，中毒濃度2mmol/L（1.4）。濃度＞1.2mmol/L時(shí)就需要監(jiān)測和護(hù)理。不超過1.62、主要由腎臟排泄，與鈉競爭重吸收。缺鈉？中毒？,WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11％（男5.8％ ，女9.5％ ），患者共達(dá)3.4億。 中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自

19、己的生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥。,第三節(jié)抑 郁 癥 藥,,抑郁：情緒低落，言語減少，精神運(yùn)動遲緩，常自責(zé)，甚至自殺。病理機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，在5-HT ↓的基礎(chǔ)上，NA↓。治療：提高中樞5-HT功能，提高NA功能。,1、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)：米帕明(丙米嗪 )、阿米替林、氯米帕明、多塞平、曲米帕明。2、NA攝取抑制藥：地昔帕明、馬普替林、去甲替林。3、選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林

20、。,,米帕明(imipramine， 丙米嗪 ) 1.對中樞的作用：正常人：安靜、嗜睡，注意力不集中，思維能力下降。//抑郁癥病人：精神振奮現(xiàn)象，使情緒高漲 ，癥狀減輕。抑郁癥，強(qiáng)迫癥，焦慮和恐怖癥。連續(xù) 2－3 周后療效才顯著。2.對自主神經(jīng)的作用：M受體阻斷：口干，擴(kuò)瞳，便秘，尿潴留，多汗，心動過速等。治療兒童遺尿癥。前列腺肥大，青光眼禁用。,3.對心血管的作用：αl受體阻斷－血壓↓心肌中NE過多，抗膽堿－

21、心動過速直接抑制心?。岫有?yīng)）誘發(fā)躁狂：老年、用藥過量、雙相型抑郁癥可轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作。故本品只適用于單相型抑郁癥治療。與MAOI合用可致血壓升高，高熱，驚厥。,,CTAs的特點(diǎn)：非選擇性，不良反應(yīng)較多。抑制NE和5-HT的再攝?。委熥饔媚憠A受體阻斷－口干，便秘，擴(kuò)瞳，排尿困難等αl受體阻斷－低血壓Hl受體阻斷－鎮(zhèn)靜,其他TCAs：阿米替林：鎮(zhèn)靜作用明顯氯米帕明：發(fā)作性睡眠引起的肌肉松弛多塞平：對焦慮有效；

22、消化性潰瘍,強(qiáng)效的高選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRIs) ，療效與TCAS相當(dāng)，安全，不良反應(yīng)輕。T1/2約2-3天，其活性代謝產(chǎn)物的半衰期可達(dá)7～9天。抑郁癥，強(qiáng)迫癥，貪食癥。 對肝臟CYP2D6酶抑制作用較強(qiáng)， 與其他有關(guān)藥物合用時(shí)有所禁忌。 與MAOI合用發(fā)生“5-HT綜合癥”。,氟西汀（fluxetine，prozac，優(yōu)克，百優(yōu)解）,選擇性