流行病學第八版第四章-隊列研究

1、流行病學,譚紅專 中南大學,第四章 隊列研究（Cohort Study）,引言,病因和危險因素研究是流行病學研究的重要任務，病因研究的邏輯順序應該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生，即先因后果。 那么，怎樣的研究滿足先因后果的邏輯順序，能更有效地證實因果關系呢？ 隊列研究。,引言,隊列研究（cohort study）是分析流行病學研究中兩大重要方法之一。 它通過直接觀察暴露于某因素不同狀況人群的結局來探討該因素與所觀

2、察結局的關系。,,,,,,目錄,,,,,,,,,,,,第一節(jié)：概述,第二節(jié)：研究設計與實施,第三節(jié)：資料的整理與分析,第四節(jié)：常見偏倚及其控制,第五節(jié)：優(yōu)缺點及其他實踐類型,01,02,03,04,05,第一節(jié) 概述,概述,概念 基本原理 研究目的 研究類型,1.暴露(exposure) 指接觸過某種物質、具備某種特征或處于某種狀態(tài)2.隊列(cohort) 有共同經歷或有共同暴露特征的一群人 分為

3、固定隊列和動態(tài)隊列3.危險因素（risk factor） 　泛指能引起某特定不良結局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素,（一）概念,第一節(jié) 概述,第一節(jié) 概述,固定隊列 Fixed Cohort,,,,,,,,,,,,出現(xiàn)結局,,,,未出現(xiàn)結局,研究開始,研究結束,第一節(jié) 概述,動態(tài)隊列 Dynamic Cohort,,,,,,,,,,出現(xiàn)結局,,,研究開

4、始,研究結束,,失訪,根據研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組（E）與非暴露組（ē）隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結局(outcome)發(fā)生率的差異，以分析暴露因素與研究結局之間的關系,（二）基本原理,第一節(jié) 概述,第一節(jié) 概述,目標人群,代表性樣本,暴露,E,ē,結局,Y,,,,,,,,時間順序,（二）基本原理,,,,,Y,N,N,主要特點觀察法設立對照由因到果，符合時間順序檢驗暴露與結局的因

5、果聯(lián)系能力較強,（二）基本原理,第一節(jié) 概述,（三）研究目的,第一節(jié) 概述,1.檢驗病因假設 ( hypothesis)2.評價預防措施效果 (effect of prevention)3.研究疾病的自然史( natural history of disease)4.新藥的上市后監(jiān)測,前瞻性隊列研究(prospective cohort study)歷史性隊列研究(historical cohort study）雙向

6、性隊列研究(ambispective cohort study),（四）研究類型,第一節(jié) 概述,第一節(jié) 概述,（四）研究類型,過去,現(xiàn)在,將來,,,,回顧性收集已有的歷史資料,歷史性隊列,,繼續(xù)前瞻性收集資料,雙向性隊列,前瞻性收集資料,前瞻性隊列,時間順序,,,,前瞻性隊列研究（prospective cohort study）研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據研究對象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(follow-up

7、)結局在將來某時刻出現(xiàn),（四）研究類型,第一節(jié) 概述,前瞻性隊列研究（prospective cohort study）優(yōu)點時間順序增強了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結局資料，結果可信能獲得發(fā)病率缺點所需樣本量大，花費大，時間長 影響可行性,（四）研究類型,第一節(jié) 概述,前瞻性隊列研究的應用條件有明確的檢驗假設所研究疾病的發(fā)生率較高，一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結局變量有可靠的測量手段能獲得足夠的觀察

8、人群和他們的暴露情況大部分人群能完成隨訪有足夠的人力、財力、物力,（四）研究類型,第一節(jié) 概述,歷史性（回顧性）隊列研究 〔 historical (retrospective) cohort study〕根據研究開始時研究者掌握的有關研究對象在過去某時刻的暴露情 況的歷史材料分組。不需要隨訪，研究開始時結局已出現(xiàn)。,（四）研究類型,第一節(jié) 概述,歷史性（回顧性）隊列研究〔historical (retrospect

9、ive) cohort study〕 優(yōu)點短期內完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果省時、省力、出結果快缺點資料積累時未受到研究者的控制，內容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關研究對象的暴露和結局的歷史記錄或檔案材料,（四）研究類型,第一節(jié) 概述,雙向性隊列研究 〔mixed (ambispective) cohort study〕研究隊列的確定是過去根據研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪

10、部分結局可能已出現(xiàn),（四）研究類型,第一節(jié) 概述,雙向性隊列研究〔 mixed (ambispective) cohort study〕優(yōu)點 是將前瞻性隊列研究與歷史性隊列研究結合起來的一種設計模式，因此兼有上述二類的優(yōu)點 。應用 當基本具備進行歷史性隊列研究的條件下，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察時間還不能滿足研究的要求（人時不夠，未滿足效應期），還需繼續(xù)前瞻性觀察一段時間時，則選用雙向性隊列研究。,（四）研究類型,第一

11、節(jié) 概述,第二節(jié) 研究設計與實施,設計和實施,確定研究因素 確定研究結局 確定研究現(xiàn)場與研究人群 確定樣本量 資料的收集與隨訪 質量控制,主要暴露因素 在描述和病例對照研究的基礎上確定可能影響結局的因素 混雜因素 人口學特征等因素的測量 需測量暴露的水平，暴露的時間，及暴露的方式。暴露的測量應采用敏感、精確、簡單和可靠的方法性質 定性(quality)，定量(quantity)

12、方法 訪談，實驗室檢查，查閱記錄,（一）確定研究因素,第二節(jié) 研究設計與實施,結局是研究隊列中預期結果事件，是隊列研究的自然終點（natural end）。研究結局的確定應全面、具體、客觀。可包括：發(fā)病、死亡、健康狀況和生命質量終極結果（發(fā)?。┗蛑虚g結局（血清變化）正面（生命延長）和負面（發(fā)?。┒ㄐ曰蚨靠啥鄠€或多方面,（二）確定研究結局,第二節(jié) 研究設計與實施,一次研究可有多個結局,（二）確定研究結局,第二節(jié) 研

13、究設計與實施,吸煙,慢性支氣管炎,肺癌,冠心病,結局的測量 采用國際或國內通用的標準,,,,研究現(xiàn)場有足夠符合條件的研究對象領導重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性,（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群,第二節(jié) 研究設計與實施,研究人群從目標人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病 分為暴露人群和非暴露人群,（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群,第二節(jié) 研究設計與實施,暴露人群選擇職業(yè)人群特殊暴露人群

14、一般人群有組織的人群團體,（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群,第二節(jié) 研究設計與實施,非暴露人群選擇內對照(internal controls) 一群研究對象內部外對照(external controls) 一群研究對象外部總人口對照(total population controls) 整個地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiple controls) 兩種或以

15、上的對照形式,（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群,第二節(jié) 研究設計與實施,計算樣本量時需考慮的問題 抽樣方法暴露組與非暴露組的比例(1:1)失訪率,（四）確定樣本量,第二節(jié) 研究設計與實施,影響樣本量的因素 非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率p0 暴露人群與對照人群疾病發(fā)病率之差p1-p0 第一類錯誤概率α 把握度(power) 1-β,（四）確定樣本量,第二節(jié) 研究設計與實施,樣本大小的估計查表

16、公式計算（條件 暴露組和對照組樣本含量相等）,（四）確定樣本量,第二節(jié) 研究設計與實施,：兩個發(fā)病率的平均值,P1：暴露組預期發(fā)病率P0：對照組預期發(fā)病率,樣本大小的估計,（四）確定樣本量,第二節(jié) 研究設計與實施,已知 p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.1 計算樣本量 根據上述條件 Zα=1.96， Zβ=1.282 ，q0=0.997 p1=p0×RR=0.00

17、75，q1=0.9925 代入公式得 N=5420 考慮到失訪，實際上每組再擴大10%，即每組需5962人,基線資料 隨 訪 資料收集,（五）資料的收集與隨訪,第二節(jié) 研究設計與實施,基線資料 暴露的資料 個體的其他信息,（五）資料的收集與隨訪,第二節(jié) 研究設計與實施,基線資料 隨訪(follow-up)隨訪對象、內容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點（研究對象出現(xiàn)了預期的結果）觀察終止時間（整

18、個研究工作截止的時間）,（五）資料的收集與隨訪,第二節(jié) 研究設計與實施,基線資料 隨訪(follow-up) 資料收集方式查閱紀錄調查詢問 健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等,（五）資料的收集與隨訪,第二節(jié) 研究設計與實施,調查員選擇 調查員培訓 制定調查員手冊 監(jiān)督,（六）質量控制,第二節(jié) 研究設計與實施,第三節(jié) 資料的整理與分析,資料的整理與分析,資料的基本整理模式 人時的計算 率的計算 顯

19、著性檢驗 效應估計,（一）資料的基本整理模式,第三節(jié) 資料的整理與分析,隊列研究資料歸納整理表,暴露組發(fā)病率=a/n1對照組發(fā)病率=c/n0,精確法：逐日相加 近似法：年頭和年尾人數(shù)之和除以2 壽命表法：當年內進入或退出隊列的個人均作1/2人年計算,（二）人時的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,累積發(fā)病率 發(fā)病密度 標化死亡比 標化比例死亡比,（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,累積發(fā)病率 (cumu

20、lative incidence),（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,CI=,,觀察期內發(fā)病（或死亡）人數(shù),觀察開始時的人口數(shù),變化范圍 0~1 適用條件 樣本大 人口穩(wěn)定 整齊的資料（固定隊列） 報告時必須注明時間長短,發(fā)病密度 (incidence density),（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整

21、理與分析,,ID =,觀察人時數(shù),觀察期內發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù),變化范圍 0~∞ 適用條件 觀察時間長 人口不穩(wěn)定 存在失訪,標化死亡比 (standardized mortality ratio ,SMR),（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,變化范圍 0~∞ 適用條件 結局事件的發(fā)生率低

22、 不宜直接計算率時 以全人群為對照,預期發(fā)病（死亡）數(shù)的計算：,全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞?#215;觀察人口數(shù),標化死亡比 (standardized mortality ratio ,SMR),（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,SMR 的意義 被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險性是標準人群的多少倍,SMR=1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU

23、=標準人群SMR>1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU>標準人 群，是標準人群的SMR倍SMR<1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU<標準人群,標化比例死亡比 （standardized proportional mortality ratio, SPMR）,（三）率和比的計算,第三節(jié) 資料的整理與分析,變化范圍 0~∞ 適用條件 不能得到歷年人口資料（無分母）

24、 僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡,預期死亡數(shù)計算=,U檢驗：當研究樣本量較大，p和1-p都不太小 直接概率法：率比較低，樣本較小時 二項分布檢驗 泊松（Poisson）分布檢驗 ?檢驗：居中 計分檢驗（score test）,（四）顯著性檢驗,第三節(jié) 資料的整理與分析,?2,相對危險度 歸因危險度 歸因危險度百分比 人群歸因危險度 人群歸因危險度百分比 劑量反應關系,（五）效應的估

25、計,第三節(jié) 資料的整理與分析,相對危險度（relative risk，RR ） 通常包括了危險度比（risk ratio）或率比(rate ratio, RR),（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,暴露組率,對照組率,意義 E發(fā)病或死亡的危險是ē的多少倍 RR值 暴露的效應 暴露與結局關聯(lián)強度,,,,第三節(jié) 資料的整理與分析,（五）效應的估計,發(fā)病密度,0.4959‰,15.63,意義 乙

26、肝病毒感染者發(fā)生PHCC的危險是非乙肝病毒感染者的14.75倍,相對危險度（relative risk，RR ）,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,RR與關聯(lián)強度,相對危險度（relative risk，RR ）,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,相對危險度（relative risk，RR ）,RR95%CI,Woolf法,ln,RR的95%CI,ln,反自然對數(shù)即為RR95%CI,（五）效應的估計,第三節(jié)

27、資料的整理與分析,歸因危險度 (attributable risk, AR ),a,c,意義E與 ē 人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR 值 暴露因素消除后在暴露人群中所減少的疾病數(shù)量,,,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,RR 與AR 的比較,（1/10萬人年）,意義RR 吸煙對肺癌的病因學意義較大AR 戒煙對心血管疾病的預防作用較大 即公共衛(wèi)生意義較大,歸因危險度百分比AR %（病因分

28、值EF）,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,RR,意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比,人群歸因危險度 (population attributable risk, PAR ),（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,PAR= It－I0,It：總人群率Io：非暴露組率,意義暴露導致一般人群所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR 值 暴露因素消除后在總人群中所

29、減少的疾病數(shù)量,,,人群歸因危險度百分比 PAR %,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,或,Pe：總人群的暴露比例,意義 PAR占總人群全部發(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,已知Ie=75.25 ‰ , I0=5.10‰，全人群的PHCC死亡率It=16.25‰，則： AR=70.15 ‰, AR%=93.2% PAR= 11.15‰, PAR%= 68.6

30、% 從計算結果可知，雖然HBV導致PHCC的AR%93.2%，但因人群中只有部分人感染了HBV，故其PAR%僅為68.6%。,實例,劑量反應關系分析方法列出不同暴露水平下的發(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和危險度差(RD)必要時，應對率的變化作率的趨勢性檢驗,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,（五）效應的估計,第三節(jié) 資料的整理與分析,結果,血清膽固醇水平 患冠心病的RR

31、 說明存在劑量效應關系,,,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,偏倚,選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚,研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在差異，而導致研究結果的偏倚。,（一）選擇偏倚（selection bias）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,產生原因選擇對象的方法不當最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加或失訪歷史性隊列研究中部分檔案丟失或記錄不全志愿者隊列研究開始時未能發(fā)現(xiàn)早期病人等控 制預防為主，抽

32、樣方法正確，嚴格按規(guī)定標準選擇對象,（一）選擇偏倚（selection bias）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,研究對象因遷移、外出、死于非終點疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊列所引起的偏倚。本質上屬于選擇性偏倚。,失訪偏倚（lost to follow-up ）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,控 制設計 選擇便于隨訪的人群 在計算的研究樣本的基礎上擴大10% 實施 加強對隨訪員的管理 制定隨訪計劃和監(jiān)測措施 期中分析 整理資

33、料 對于有缺項或漏項的對象進行補查,失訪偏倚（lost to follow-up ）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,在獲取暴露、結局或其他信息時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差。產生原因疾病、暴露標準不明確檢驗儀器不精確、檢驗技術不熟詢問技巧不佳、記錄錯誤，造假等,（二）信息偏倚（information bias）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,控 制提高臨床診斷技術、明確各項標準選擇精確穩(wěn)定的測量方法事前調準儀器嚴格實驗操作規(guī)程同等

34、對待每個研究對象培訓調查員，提高技巧，統(tǒng)一標準,（二）信息偏倚（information bias）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,與所研究因素和結果均有聯(lián)系的第三因素在暴露組與對照組的分布不均衡，混淆了研究因素和結果間的真實聯(lián)系?？?制設計階段限制研究對象，匹配分析階段分層分析、標準化或多因素分析,（三）混雜偏倚（confounding bias）,第四節(jié) 常見偏倚及其控制,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,直接獲得暴露組和非暴露組

35、的發(fā)病率或死亡率直接估計危險度符合時間順序，驗證病因的能力較強獲得一種暴露與多種結局的關系收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚可研究疾病的自然史,（一）優(yōu) 點,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究 易發(fā)生失訪偏倚 耗時，耗人力、物力、財力 設計要求嚴密，資料的收集和分析難度較大 隨訪過程中，已知變量的變化或未知變量的引入增加分析難度,（二）局限性,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,在充分考慮隊

36、列研究的優(yōu)點，克服其局限性的基礎上，在流行病學實踐中，提出和實施了下列改良類型：基于一個綜合隊列的隊列研究基于大數(shù)據的隊列研究,（三）其他類型,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,（三）其他類型,基于一個綜合隊列的隊列研究 在研究開始時不按某一暴露因素選擇對象，而是選擇一定范圍內符合某種條件的全部人群組成一個綜合隊列，收集隊列人群的基線資料前瞻性觀察各種可疑因素暴露的變化及多種健康結局的發(fā)生資料

37、整理分析時，按隊列成員在研究開始時對某種可疑因素的暴露情況分為不同的暴露組和對照組進行分析該類研究，雖然在研究開始時沒有選擇一個特異的研究（暴露）因素，并根據該因素組；但在資料分析時還是按暴露因素有無而分組的,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,（三）其他類型,基于一個綜合隊列的隊列研究 該類研究是前瞻性的，是從因求果的，暴露也是自然發(fā)生的，因而，本質上還是隊列研究一個如此設計的綜合隊列研究可理解為多個隊列研究的綜合體適合于對某

38、一類疾病進行綜合病因研究，特別是當病因還不十分明確時，各種疾病可能有一些共同病因或復雜關系時更適用這種設計非常適合于研究多因多病的關系，能降低單個研究的成本，提高了研究效率，有效地克服了傳統(tǒng)隊列研究的某些局限性。,第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型,（三）其他類型,2. 基于大數(shù)據的隊列研究基本的思路是：先提出研究問題（如肥胖與高血壓的關系）從大數(shù)據中找出暴露組和對照組（如10年前血壓正常有肥胖者為暴露組，同期血壓和體重均正常者為