結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的診治策略

1、結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的診治策略,趙久良 王遷 李夢濤 曾小峰 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,CTD-PAH的診治策略,肺動脈高壓不容忽視肺動脈高壓多重發(fā)病機(jī)制肺動脈高壓早診、早治“雙重達(dá)標(biāo)”治療策略SLE-PAH規(guī)范化治療,PAH血流動力學(xué)定義,,PAWP ≤ 15 mmHg,Mean PAP ≥ 25 mmHg,,PVR > 3 Wood units,PAP: pulmonary arterial pressure

2、; PAWP: pulmonary artery wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance,Definition of PH,Definition of PAH,Mean PAP ≥ 25 mmHg,Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.,,,,Chest, 2010, 138(6): 1383-94.,CTD

3、是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－美國REVEAL注冊研究,2967例PAH患者，IPAH-1251例，CTD-PAH 641例,CTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－歐洲Bosentan上市后研究,Eur Respir J, 2007, 30(2): 338-44.,,CTD在PAH領(lǐng)域的重要地位,,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的患病數(shù)居于首位,,PAH是CTD不容忽視的合并癥,中華風(fēng)濕病學(xué)，2006年，10（2）：97-100,,來自

4、中國的數(shù)據(jù)：EUSTAR,2009年北京協(xié)和醫(yī)院加入EUSTAR序貫入組SSc 130例患者常規(guī)UCG篩查，RHC證實(shí)30例PAH,,來自中國的數(shù)據(jù)：CSTAR,,PAH是CTD不容忽視的合并癥,PAH是嚴(yán)重影響CTD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,,McLaughlin VV, et al. Chest, 2004;126:78,I類PAH 中不同原因的預(yù)后,CTD-PAH患者的預(yù)后極差,Kawut SM, et al. Chest 2003,

5、 123(2): 344-50.,回顧性隊(duì)列研究，納入33例肺高壓患者及22例SSc相關(guān)性肺動脈高壓患者，此前接受過肺動脈導(dǎo)管及血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，接受地高辛、華法林和持續(xù)靜脈應(yīng)用依前列醇治療，兩組患者血液動力學(xué)指標(biāo)類似，隨訪生存期。結(jié)果示SScPH患者1年生存率明顯低于PAH患者。,風(fēng)險(xiǎn)人群：,一年生存率估計(jì)值： 55% (95% CI，26-76%),一年生存率估計(jì)值：84%(95% CI，66-93%),SSc預(yù)后：-ILD vs. -

6、PAH,,Rheumatology 2009;48:iii25–iii31,PAH已成為SSc患者的主要死因,Ann Rheum Dis, 2007, 66(7): 940-4.,PAH是SLE的重要死因,北京協(xié)和醫(yī)院1986年1月至2006年11月SLE住院患者 2558例No.4 （13.8%）,,CTD-PAH是一種常見的臨床病理生理綜合征,,,Normal,PAH的病理生理機(jī)制,20,CTD-PAH復(fù)雜性：肺血管病變,SSc-

7、PH微動脈病變,SSc-PH微靜脈/毛細(xì)血管病變,CTD-PAH復(fù)雜性：心肌病變,心肌微血管病變,心肌纖維化,CTD-PAH復(fù)雜性：肺間質(zhì)病變,SSc PH＋I(xiàn)LD,CTD-PAH：復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 854941.,血管重構(gòu),原位血栓形成,基質(zhì)重構(gòu),長期血管攣縮,平滑肌細(xì)胞功能異常,內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,膠原沉積,,,,CTD-PAH的早期篩查、早期診斷,,PAH的臨床特點(diǎn),起病隱匿

8、，臨床癥狀無特異性進(jìn)展迅速，往往發(fā)現(xiàn)已經(jīng)中晚期問題1：什么樣的患者容易罹患PAH？問題2：如何做到早期篩查，早期發(fā)現(xiàn)？,高度警惕CTD-PAH相關(guān)的表觀特征—雷諾現(xiàn)象&指端血管炎,,高度警惕CTD-PAH相關(guān)的血清標(biāo)志—抗RNP抗體,Rheumat Int. 2011, Mar 25. Epub,SLE-PAH的相關(guān)危險(xiǎn)因素,SLE-PAH：臨床特點(diǎn)分析,Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.,,S

9、LE-PAH的相關(guān)危險(xiǎn)因素,Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.,PUMCH單中心研究,SLE-PAH危險(xiǎn)因素篩查單中心研究,SLE-PAH危險(xiǎn)因素篩查單中心研究,34,SSc-PAH高危因素篩查研究,35,SSc-PAH：臨床癥狀與體征,RP，雷諾現(xiàn)象；DU，指端潰瘍；PF，肺纖維化；GERD，胃食管返流病,36,SSc-PAH：抗核抗體譜ANA,ANA，抗核抗體；dsDNA，抗雙鏈DNA抗體；Sm，抗Sm抗體；

10、RNP，抗RNP抗體；SSA/SSB，抗SSA/SSB抗體；Scl-70，抗Scl-70抗體；ACA，抗著絲點(diǎn)抗體,37,SSc-PAH：肺功能PFT,38,SSc-PAH：多因素Logistic回歸分析,DETECT研究兩步法,DETECT研究兩步法,DETECT研究兩步法,,CTD-PAH的診治策略,強(qiáng)調(diào)“早期篩查”“雙重達(dá)標(biāo)”理念,改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期干預(yù),改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診斷,早期診斷可延長PAH患者的存活期,CTD的確

11、診可促使更早篩查PAH,CTD-PAH的雙重達(dá)標(biāo)治療理念,PAH的達(dá)標(biāo)治療理念,Eur Respir Rev, 2010, 19(118): 272-8.,SLE需要引入達(dá)標(biāo)治療的理念,,特別重視??！,雙重達(dá)標(biāo)的策略：早期應(yīng)用,,,,一重達(dá)標(biāo)：控制CTD,一重達(dá)標(biāo)：控制CTD,一重達(dá)標(biāo)：控制CTD,Lupus, 2011, 20(10): 1047-56.,,SLE-PAH早期治療,SLE-PAH：可治愈的PAH？,SLE-PAH早期干

12、預(yù),,有效人數(shù)104例失訪2例,,隨訪時間≥6月,,SLE診斷,PUMCH單中心研究,死亡14例,達(dá)標(biāo)41例,SLE-PAH早期干預(yù)研究,SLE-PAH早期干預(yù)研究,雙重達(dá)標(biāo)的策略,,雙重達(dá)標(biāo)的策略,Arthritis Rheum, 2008, 58(2): 521-31.,問題：所有CTD？治療的時機(jī)？,Chest, 2006, 130(1): 182-9.,CTD-PAH的免疫治療－不應(yīng)放棄,糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—合理應(yīng)用！疾

13、病的取向：SLE/pSS病程的取向：early-stage全身活動性的取向：activity肺動脈高壓可逆性的取向：reversible,CTD-PAH的免疫治療－并非萬能,肺動脈高壓的治療進(jìn)展—適時聯(lián)合！疾病的取向：SSc/MCTD病程的取向：end-stage全身活動性的取向：inactivity肺動脈高壓可逆性的取向：irreversible,二重達(dá)標(biāo)：積極治療PAH,二重達(dá)標(biāo)：積極治療PAH,二重達(dá)標(biāo)：積極治療

14、PAH,二重達(dá)標(biāo)：積極治療PAH,68,PAH新藥：鳥苷酸環(huán)化酶激動劑－Riociguat,69,PAH新藥：Macitentan與Serephin研究,Macitentan：一種ETA高組織親和性長效非選擇性拮抗劑Seraphin試驗(yàn)采用聯(lián)合終點(diǎn)：TTW臨床事件決定研究進(jìn)程大樣本：742例長期：96周CTD－PAH：占30.5%亞洲人群：27.7%,70,PAH新藥：Macitentan與Serephin研究,PA

15、H新藥：曲前列素-前列環(huán)素類似物,PAH新藥： 瑞莫杜林72h內(nèi)血流動力學(xué)改變,73,PAH新藥：Selexipag與Griphon研究,高選擇性長效口服環(huán)前列腺素IP受體激動劑允許靶向藥物聯(lián)合治療：＋ERA，＋PDE5采用聯(lián)合終點(diǎn)：TTW大樣本：1156例長期：臨床事件決定研究進(jìn)程，平均0.7～3.8年P(guān)AH患者的死亡率事件風(fēng)險(xiǎn)降低39%目前已經(jīng)在歐洲申請上市（Uptravi）,CTD-PAH的靶向治療新策略,以

16、往：出現(xiàn)PAH惡化時，升階梯治療目前：聯(lián)合治療的時機(jī) FC III-IV：病情無改善 FC II：病情惡化 最終目標(biāo)：所有患者達(dá)到FC I～I(xiàn)I,,SLE-PAH的診治共識解讀,SLE-PAH診治共識解讀,首要原則鑒于SLE-PAH的復(fù)雜性和難治性，推薦由風(fēng)濕科主導(dǎo)，包括心臟、呼吸、急診、影像、康復(fù)等多學(xué)科構(gòu)建的診治中心完成診斷、評估、治療和隨訪。醫(yī)生應(yīng)與患者共同制定SLE-PAH的最佳治療方案

17、。SLE-PAH治療要遵循衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，充分考慮客觀醫(yī)療資源。,SLE-PAH診治共識解讀,建議1：SLE-PAH的早期診斷，早期干預(yù)將有力改善患者的預(yù)后,SLE-PAH診治共識解讀,建議2：SLE-PAH的高?；颊撸葱陌缀?或胸膜炎、抗RNP抗體陽性和/或雷諾現(xiàn)象），應(yīng)每年行TTE和肺功能篩查PAH,SLE-PAH診治共識解讀,建議3：已確診的PAH患者，應(yīng)請風(fēng)濕科參與篩查并確診潛在的SLE或其他CTDCTD-PAH在相關(guān)因

18、素PAH中所占比例高,SLE-PAH診治共識解讀,建議4：疑診SLE-PAH的患者推薦進(jìn)行RHC檢查明確診斷，并需注意鑒別可能存在或并發(fā)其他導(dǎo)致PH的病因。SLE-PAH發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,SLE-PAH診治共識解讀,建議5：確診SLE-PAH的患者應(yīng)全面評估病情，尤其是針對PAH的功能、血清學(xué)、影像、血流動力學(xué)及生活質(zhì)量評估。PAH評估涉及5各方面SLE亦需要全面評估，臨床、血清學(xué)，活動指數(shù)，損傷指數(shù),SLE-PAH診治共識解讀,

19、建議6：SLE-PAH的治療目標(biāo)應(yīng)是SLE和PAH的雙重達(dá)標(biāo)，以延長患者TTCW為目標(biāo)，最終延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。,SLE-PAH診治共識解讀,建議7：SLE-PAH的治療策略應(yīng)強(qiáng)調(diào)針對SLE基礎(chǔ)病免疫抑制治療的重要性。建議8：SLE-PAH的治療策略中也應(yīng)重視針對PAH的一般和靶向治療。CTD活動指數(shù)高：控制CTD≥治療PAHCTD損傷指數(shù)高：不應(yīng)盲目強(qiáng)化免疫抑制治療強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)治療，必要時聯(lián)合治療,SLE-PAH診治共識