氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用

1、不同質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用,通科 竇欲曉,國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀,隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國(guó)民生活水平的提高，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率明顯上升，每年大約有300萬(wàn)人死于心血管病，占總死亡人口的1/3。心血管病成為老年患者致死的主要原因。血小板的激活和聚集是動(dòng)脈硬化性心血管疾病和血栓事件發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，因此，氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等藥物成了急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后藥物治療的基石。,背景知識(shí),

2、氯吡格雷最重要的并發(fā)癥是上消化道出血。已經(jīng)明確，氯吡格雷的使用與出血風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，如果與阿司匹林聯(lián)用，則更進(jìn)一步增加了出血尤其是上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。2008年, 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合發(fā)表專(zhuān)家共識(shí), 推薦接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療的病人同時(shí)需加用PPI, 以減少胃潰瘍和胃出血的風(fēng)險(xiǎn), 繼而確立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治療中的地位。但是。。。。,藥物

3、警戒,1.2009年初，美國(guó)FDA就氯吡格雷與奧美拉唑等藥物相互作用發(fā)出藥物安全性信息。2.同年11月份美國(guó)FDA警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。3.2010年1月底，CFDA發(fā)布的藥物警戒快訊里也轉(zhuǎn)載了美國(guó)FDA官網(wǎng)關(guān)于警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。,,相互作用機(jī)制-代謝特點(diǎn),作為一種前體藥物，氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化成含硫醇的活性成分，才能與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。

4、這一活化的過(guò)程需要細(xì)胞色素P450酶特別是CYP2C19和CYP3A4參與。臨床常用的PPI多數(shù)主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶（主要為CYP2C19和CYP3A4)代謝，通過(guò)同一種同工酶代謝的藥物相互競(jìng)爭(zhēng)，親和力弱的藥物代謝將受到抑制。因此，氯吡格雷和PPI具有相互作用的藥理基礎(chǔ)。 代謝途徑的差異使各種PPI對(duì)藥物代謝酶的影響不盡相同，與氯吡格雷的相互作用也可能不同。,ＭETA分析,方法：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed/Medline，Coch

5、rane Library，embase，elsevier，ebsco，ovid，SpringerLink，web of knowledge等數(shù)據(jù)庫(kù)，以及國(guó)內(nèi)各種文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用RevMan4.2軟件進(jìn)行meta分析。納入標(biāo)準(zhǔn):本研究選取了隊(duì)列研究：①暴露組和非暴露組均服用氯吡格雷，不限制服用劑量；②暴露組均服用PPI，不限制PPI的種類(lèi)及劑量；③非暴露組未服用任何PPI或者給予安慰劑替代PPI；④參加者年齡均≥18歲；⑤均明確報(bào)道有心

6、血管相關(guān)事件發(fā)生。不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)則排除。,[1]馮美蓉,姜葵,呂宗舜,王邦茂.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)心血管事件影響的Meta分析.《臨床薈萃》2012年1月20日 第27卷 第2期,對(duì)主要負(fù)性心血管事件的影響的分析,,主要負(fù)性心血管事件（MACE）主要包括再入院率，復(fù)合性的病死率，再發(fā)心肌梗死等.結(jié)果：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），選用固定效應(yīng)模型（RR=1.38，95％CI＝1.30～1.47），差異

7、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示用PPI的患者使MACE發(fā)生率比未服用者增加。,對(duì)發(fā)生心肌梗死的影響的分析,統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（RR＝1.54，95％CI＝1.11～2.14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得隨訪期間心肌梗死的發(fā)生率比未服用者增加54％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,對(duì)發(fā)生靶病變血運(yùn)重建的影響的分析,統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），選用固定效應(yīng)模型（RR

8、＝1.25，95％CI ＝1.13～1.37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率比未服用者增加25％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,全因病死率的分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜0.01），選用隨機(jī)效應(yīng)模型（ＲＲ＝2.11，95％ＣI＝1.03～4.30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者在隨訪期間的全因病死率是未服用者的2.11倍。,小 結(jié),氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會(huì)增加某些心血管負(fù)性事件的發(fā)生

9、率，因此在聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊，盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生。,提出問(wèn)題,對(duì)于急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者同時(shí)服用氯吡格雷以及PPI制劑，為盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生選擇哪種PPI制劑較好？,不同PPI的代謝途徑,,奧美拉唑主要經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝，埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代謝，其40%由CYP2C19代謝，雷貝拉唑85％是通過(guò)非酶代謝。泮托拉唑與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑、

10、蘭索拉唑弱，而且還可通過(guò)硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝旁路代謝，故不易發(fā)生藥物相互作用。,氯吡格雷說(shuō)明書(shū)—藥物相互作用,1.奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負(fù)荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）和21%（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似的相互作用。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用。2.泮托

11、拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥。,一項(xiàng)橫向的觀察研究,方法：1000名冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者, 通過(guò)多電極的血小板聚集度測(cè)定(MEA)來(lái)判斷ADP誘導(dǎo)的血小板凝集速率(AU/min)。在整個(gè)試驗(yàn)人群中, 268名(26.8%)病人接受PPI的治療(泮托拉唑,n=162;奧美拉唑,n=64;埃索美拉唑,n=42),Impact Factor=4.45

12、1,[2]Sibbing DMorath TStegherr JBraun SVogt WHadamitzky MSchömig AKastrati Avon Beckerath N；Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thrombosis and haemostasis 2009 Apr; 101(4):714

13、-9.,試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):1.使用奧美拉唑患者的血小板聚集速[295.5(193.5~571.2)AU/min] 較未使用PPI[220.0(143.8～388.8)AU/min;P=0.001]者明顯加快;2.使用泮托拉唑[226.0(150.0～401.5)AU/min]或埃索美拉唑[209.0 (134.8～384.8)AU/min]的病人與未使用PPI者(P分別為0.69 和0.88)相比, 血小板聚集速率相似。,在PPI和氯吡格

14、雷聯(lián)合使用中, 由于奧美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用將限制奧美拉唑的使用, 在試驗(yàn)中沒(méi)有觀察到泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。,結(jié)論,,質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CYP2C19的抑制能力,方法：體外研究通過(guò)使用人類(lèi)肝微粒制劑和重組CYP2C19比較目前使用的質(zhì)子泵抑制劑作為4種細(xì)胞色素P450酶抑制劑的特異性和效價(jià)。,5種PPI對(duì)CYP2C19的抑制效力從強(qiáng)到弱依次為蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。雷貝拉

15、唑80%由非酶途徑降解成雷貝拉唑硫醚，其代謝產(chǎn)物對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用。,結(jié)論,[3]Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabepr

16、azole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7,方法:接受氯吡格雷和阿司匹林的87名冠心病患者,43名和44名的患者分別隨機(jī)接受奧美拉唑 20mg和雷貝拉唑20mg一次，時(shí)間為至少2周。在質(zhì)子泵抑制劑治療前、后進(jìn)行ADP 20µmol/L誘導(dǎo)的血小板聚集。前后比較兩組質(zhì)子泵抑制劑治療的平均最大血小板聚集 (M

17、PA)。,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記的研究,[4]Siriswangvat SSansanayudh NNathisuwan SPanomvana D;Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel.Circulation journal : official journal of

18、the Japanese Circulation Society 2010 Oct; 74(10):2187-92.,1.基線定義為 MPA>50%或者>70%時(shí)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)性的患者的比例顯著增加2.氯吡格雷無(wú)反應(yīng)性患者的奧美拉唑、 雷貝拉唑組的發(fā)生率并沒(méi)有顯著性差異,Incidences of clopidogrel non-responsiveness before and after PPIs treatment.

19、,Before receiving PPIs,After receiving PPIs.,奧美拉唑治療2周后，平均MPA，ADP刺激后，從40.68±顯著增加18.82%～55.73～19.66%（P=0.0001）雷貝拉唑，平均MPA，ADP刺激后，從36.42 ±21.39%到48.46 ±18.80%顯著增加 （P = 0.002）組間比較，增加平均為奧美拉唑、雷貝拉唑組比較無(wú)明顯差異（19.6

20、1% vs12.04±24.22% 15.04±，P= 0.141）。,小 結(jié),奧美拉唑、雷貝拉唑都可以降低氯吡格雷的抗血小板作用，盡管他們通過(guò)CYP2C19代謝有差異，兩種藥物會(huì)影響氯吡格雷的作用相似程度由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集測(cè)定。雷貝拉唑取代奧美拉唑可能不是有效的方式來(lái)避免在氯吡格雷的抗血小板作用的減量效果。,總 結(jié),1.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會(huì)增加某些心血管負(fù)性事件的發(fā)生率，因此在聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡

21、利弊，盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生。2.對(duì)于急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者同時(shí)服用氯吡格雷以及PPI制劑，為盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生可選擇泮托拉唑。,參考文獻(xiàn),[1]馮美蓉,姜葵,呂宗舜,王邦茂.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)心血管事件影響的Meta分析.《臨床薈萃》2012年1月20日 第27卷 第2期[2]Sibbing DMorath TStegherr JBraun SVogt WHadami

22、tzky MSchömig AKastrati Avon Beckerath N；Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thrombosis and haemostasis 2009 Apr; 101(4):714-9.[3]Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Compa

23、rison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7[4]Sirisw

24、angvat SSansanayudh NNathisuwan SPanomvana D;Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel.Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Societ