中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理精講

1、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理,7月份小講課—房淼,主要內(nèi)容,中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害腫瘤病人感染風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理,發(fā)熱：?jiǎn)未慰跍亍?8.3℃或≥38℃超過(guò)1小時(shí)中性粒細(xì)胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并預(yù)計(jì)在48小時(shí)下降至≤500/mcL,一、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義,亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(2005) NCCN癌癥相關(guān)感染防治指南,粒缺患者的

2、感染率顯著高于非粒缺患者,李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.,對(duì)415 例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù)< 0.5 ×109/L 組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.0 ×109/L 組,感染率=感染

3、例次數(shù)/病人例次數(shù),16.03(21/131),29.60(37/125),91.82(146/159),0,20,40,60,80,100,1.0～,0.5～,0～,中性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L),感染率(%),組間比較, P<0.05,,,,,,,,,,,,中性粒細(xì)胞缺乏伴感染的特點(diǎn),病程進(jìn)展迅速可突然發(fā)生膿毒血癥 (Sepsis)早期感染很難通過(guò)臨床表現(xiàn)與一般病人區(qū)別因其粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重感染的發(fā)病率高

4、 可在獲得明顯微生物學(xué)感染證據(jù)前死亡,2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率

5、降低,初始適當(dāng)抗生素治療——降低死亡率,,,P < 0.001,P < 0.001,醫(yī)院死亡率 (%),不適當(dāng)治療,適當(dāng)治療,,52,24,42,18,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,全因死亡率,感染相關(guān)死亡率,24,18,二、腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn),低危 大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少小于7天中危 自體HSCT 淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 CLL 嘌呤類(lèi)似物治

6、療（如，氟達(dá)拉賓，2-CdA） 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少7-10天,高危 異基因HSCT急性白血病誘導(dǎo)鞏固阿侖單抗（CAMPATH）治療大劑量皮質(zhì)激素治療GVHD預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少大于10天,腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn),腫瘤患者感染的易患因素,中性粒細(xì)胞減少 腫瘤相關(guān)性免疫缺陷 粘膜屏障破壞 脾切除和功能性無(wú)脾 糖皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物的使用 造血干細(xì)胞移植,三、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的初始評(píng)價(jià),特殊的病史和體檢

7、： 血管穿刺及置管 皮膚 肺和鼻竇 消化道（口腔，咽，食管，小腸，直腸） 會(huì)陰/肛周補(bǔ)充病史信息：主要合并疾病最后一次化療的時(shí)間以前有記錄的感染史最近抗生素治療/預(yù)防醫(yī)學(xué)史HIV狀態(tài),中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的初期評(píng)價(jià),接觸史： 家中成員有無(wú)相似癥狀 寵物接觸史 旅游史 結(jié)核暴露史 最近血液制品使用史實(shí)驗(yàn)室/放射學(xué)評(píng)價(jià)： 血常規(guī)包括分類(lèi)，PLT，BUN，肌酐，電解質(zhì)，LFT

8、尿液分析血氧飽和度 有呼吸道癥狀和體征的病人查胸部X線,血培養(yǎng)×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培養(yǎng)（有癥狀時(shí)）特殊部位培養(yǎng)： 腹瀉（難辨梭狀芽胞菌，腸道病原菌檢測(cè)） 皮膚（穿刺/活檢皮膚病變或傷口） 血管穿刺處皮膚（有炎癥時(shí)，常規(guī)/真菌/分枝桿菌）病毒培養(yǎng)： 粘膜或皮膚瘡疹/潰瘍病變 鼻咽部呼吸道病毒（有癥狀，特別是季節(jié)性爆發(fā)期間）,中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的病原學(xué)檢查,經(jīng)驗(yàn)性治療選擇應(yīng)基

9、于： 感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 潛在的感染病原菌 感染部位 當(dāng)?shù)乜股孛舾行苑绞?有無(wú)器官功能不全/藥物過(guò)敏 既往的抗生素治療史,中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療,高危（以下任一因子）： 住院期間發(fā)熱 明顯的醫(yī)學(xué)合并癥或臨床不穩(wěn)定 預(yù)計(jì)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少延長(zhǎng)：≤100/mcL及≥7天 肝功不全（轉(zhuǎn)氨酶＞正常值5倍） 腎功不全（肌酐清除率＜30mL/分） 未控制/進(jìn)展性腫瘤 臨

10、床表現(xiàn)為肺炎或其它復(fù)雜感染 使用阿侖單抗 3-4級(jí)粘膜炎 MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)小于21,感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,低危（無(wú)以上因子，并具有多數(shù)以下情況）： 門(mén)診病人出現(xiàn)發(fā)熱 無(wú)需要住院治療或密切觀察的相關(guān)急性合并疾病 預(yù)計(jì)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間短（≤100/mcL＜7天） 體能狀態(tài)良好（ECOG 0-1） 無(wú)肝功不全 無(wú)腎功不全 MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)≥21,粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的常

11、見(jiàn)病原菌,早期——細(xì)菌為主常見(jiàn)G+菌——凝固酶陰性葡萄球菌﹑金黃色葡萄球菌﹑草綠色鏈球菌和腸球菌常見(jiàn)G-菌——大腸桿菌類(lèi)（如埃希氏大腸桿菌﹑克雷伯菌屬、腸桿菌屬）和銅綠假單胞菌。常見(jiàn)病毒——單純皰疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌屬、曲霉菌和其它絲狀真菌。,靜脈單藥治療（選擇其一）： 亞胺培南/西司他?。?級(jí)） 美羅培南（1級(jí)） 哌拉西林/他唑巴坦（1級(jí)）

12、 頭孢吡肟（1級(jí)） 頭孢他啶（2B級(jí)）,NCCN中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療,NCCN中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療,靜脈抗生素聯(lián)合治療： 氨基糖甙類(lèi)＋抗假單胞菌青霉素（1級(jí)）±β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（1級(jí)） 氨基糖甙類(lèi)＋廣譜頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶） 環(huán)丙沙星＋抗假單胞菌青霉素（1級(jí)） 不推薦常規(guī)使用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素或奎奴普丁/達(dá)福普汀,2010 IDSA指南,低危

13、,高危,,環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸,口服用藥,靜脈用藥,不需要萬(wàn)古,需要萬(wàn)古,碳青酶烯類(lèi)(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,氨基糖甙類(lèi) +碳青酶烯類(lèi)(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,萬(wàn)古霉素 + 氨基糖甙類(lèi) +碳青酶烯類(lèi)(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,,,,,,,,,,,,,,,經(jīng)驗(yàn)性治療后隨訪,特定部位檢查 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和培養(yǎng)： 復(fù)查血培養(yǎng)，記

14、錄細(xì)菌血癥﹑真菌血癥清除情況 評(píng)價(jià)治療反應(yīng)和藥物毒性：發(fā)熱趨勢(shì)、感染的癥狀和體征 評(píng)價(jià)藥物毒性包括重要器官毒性（LFT和腎功能檢測(cè)，至 少每周2次）,3-5天內(nèi)評(píng)價(jià)對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng),有反應(yīng)發(fā)熱趨勢(shì)下降感染的癥狀和體征穩(wěn)定或改善病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,不改變初期經(jīng)驗(yàn)治療方案如果初期治療中已用萬(wàn)古霉素，繼續(xù)治療療程初期抗生素至少用至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500/mcL并繼續(xù)增加時(shí),,感染部位及病原菌治療

15、持續(xù)時(shí)間皮膚/軟組織7-14天血源感染（無(wú)并發(fā)癥）革蘭氏陰性菌10-14天革蘭氏陽(yáng)性菌7-14天金葡菌第一次血培養(yǎng)陰性后≥ 2周酵母菌第一次血培養(yǎng)陰性后≥2周,感染治療持續(xù)時(shí)間建議,,,,注：對(duì)具體病人而言可能需要修改。,感染治療持續(xù)時(shí)間建議（續(xù)）,感染部位及病原菌治療持續(xù)時(shí)間鼻竇炎14-21天細(xì)菌性肺炎10-21天真菌念珠菌血培養(yǎng)第一次陰性后最少2周霉菌

16、（如曲霉菌）最少12周,,,,注：下列情況考慮拔除導(dǎo)管——念珠菌，金葡菌，銅綠假單胞菌，棒狀桿菌，不動(dòng)桿菌和黃桿菌屬,3-5天內(nèi)評(píng)價(jià)對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng),無(wú)反應(yīng)持續(xù)或間歇性發(fā)熱感染的癥狀和體征無(wú)改善血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性,經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療≥4天仍發(fā)熱者，考慮具有抗霉菌活性的抗真菌治療。 對(duì)威脅生命的難治性細(xì)菌或真菌感染，考慮粒細(xì)胞輸注（2B級(jí)） 治療持續(xù)時(shí)間依賴(lài)于臨床過(guò)程﹑中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況﹑藥物毒性及

17、感染科專(zhuān)家的意見(jiàn),3-5天內(nèi)評(píng)價(jià)對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng),治療有反應(yīng)的病人不明原因發(fā)熱的處理,中性粒細(xì)胞≥500/mcL,中性粒細(xì)胞＜500/mcL,正確使用萬(wàn)古霉素和其它抗G+藥物,萬(wàn)古霉素不應(yīng)在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的初期治療中常規(guī)使用。除非有以下相關(guān)性嚴(yán)重感染： 明顯的、嚴(yán)重的導(dǎo)管相關(guān)性感染 最終鑒定及敏感性檢測(cè)之前，血培養(yǎng)為G+菌 已知為耐青霉素/頭孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植 低血壓或敗血癥休克而沒(méi)

18、有鑒別出病原菌 軟組織感染 高危感染草綠色鏈球菌，菌血癥（2B級(jí)） 嚴(yán)重粘膜炎和接受喹諾酮或TMP-SMX預(yù)防,如果未鑒別出耐藥Gram陽(yáng)性感染（如MRSA），且無(wú)臨床適應(yīng)癥，應(yīng)在2-3天停用萬(wàn)古霉素。 利奈唑胺﹑奎奴普丁/達(dá)福普汀和達(dá)托霉素指定用于有記錄的耐萬(wàn)古霉素病原菌（如VRE）感染或不適合萬(wàn)古霉素的病人。 利奈唑胺考慮用于呼吸機(jī)相關(guān)性MRSA肺炎。,正確使用萬(wàn)古霉素和其它抗G+藥物,結(jié)