粒細胞缺乏伴發(fā)熱處理

1、粒細胞缺乏伴發(fā)熱處理,黔西南州人民醫(yī)院血液科,中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）,一、定義 1．中性粒細胞缺乏：患者外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<0.5 × 109/L或預計48 h后ANC < 0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏：ANC <0.1×109/L。 2．發(fā)熱：口腔溫度單次測定≥38.3 ℃（腋溫≥ 38.0 ℃）或≥38.0 ℃

2、（腋溫≥37.7 ℃）持續(xù)超過1 h。中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。 多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反應、腫瘤增殖、炎癥反應、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。 中華血液學雜志2016年5月第37卷第5期Chin J Hematol，May 2016，Vol. 37

3、，No. 5,機體自我保護機制,機體自我保護機制 1、皮膚、黏膜2、免疫系統(tǒng)及其免疫細胞（WBC） 中性粒細胞 B細胞－－分泌抗體 T細胞－－分泌細胞因子 單核細胞血液腫瘤病人中，各類白細胞減少很常見，但中性粒細胞數(shù)目是衡量免疫功能的標志。,血液病及血液病治療患者免疫功能下降的原因：1、免疫系統(tǒng)被抑制；2、骨髓造血功能低下。 &全血細胞生成減少

4、，其中白細胞（包括中性粒細胞）最先減少，其次是血小板，最后是紅細胞。當中性粒細胞和淋巴細胞減少后，機體抵抗感染能力下降而變得容易被感染，而此時發(fā)生的感染比免疫功能正常時的要嚴重得多。,ANC（absolute neutrophil count）*正常范圍：1.8－6.0×109/L；*中性粒細胞數(shù)目越低，感染的機會越大； &當ANC 1周，感染的幾 率大大增加； &極低ANC持續(xù)時

5、間>2周，幾乎不可避免地發(fā)生任何嚴重和難治性感染。,粒缺原因1、化療：化療藥種類、劑量、化療方案、其 他治療、年齡、營養(yǎng)狀況、腫瘤類型、腫瘤分期。2、放療：劑量、方案、照射面積；3、免疫療法：4、移植。,感染風險評價（高危）,除了ANC降低之外，合并下列因素將使發(fā)生感染的風險大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴重；3、腫瘤未受控制而不斷進展；4、肺炎（肺部感染）或其他嚴重感染；5、年齡>

6、60歲；6、近期做過干細胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺病,粒缺伴發(fā)熱時初始癥狀,*皮膚溫度增高 *口腔疼痛 *疲倦 *心跳弱 *頭痛

7、 *腹瀉 *感覺困惑、發(fā)暈、虛弱 *便秘 *身體發(fā)冷或發(fā)熱 *腹痛 *顫抖，特別是出汗之后 *身體疼痛 *喉嚨痛

8、 *鼻塞 *咳嗽或氣短 *排尿灼熱感 *吞咽困難 *損傷、手術切口或靜脈輸液處出現(xiàn)紅、腫、痛,常見感染部位,*皮膚或軟組織；*口腔和咽喉；*食道；*肛瘺；*直腸、肝或腹部；*人工靜脈通路裝置處；*靜脈輸液處的皮膚組織；*肺部；*腎和膀胱；*中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）,常見致病微生物主

9、要有：,1、細菌：綠膿桿菌、克雷伯桿菌 、大腸桿菌、難辨梭菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌、鏈球菌；2、病毒：HSV(單純皰疹病毒)、 HZV（水痘－帶狀皰疹病毒）、CMV（巨細胞病毒）、EB病毒、流感及其他引起流感樣癥狀的季節(jié)性病毒如RSV； 3、真菌：假絲酵母菌、曲霉菌、毛霉菌、隱球菌、組織胞漿菌 ；4、原蟲：肺囊蟲、弓形蟲、隱孢子蟲,診斷,1．進行詳細的病史詢問和體格檢查，以發(fā)現(xiàn)感染的高危部位和隱匿部

10、位。但有相當一部分患者無法明確感染部位。 2．實驗室檢查：至少每3 d復查一次全血細胞計數(shù)、肝腎功能和電解質。建議進行降鈣素原、C反應蛋白等感染相關指標的檢查。 3．微生物學檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養(yǎng)，采血量為每瓶10 ml。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3 d進行1次重復培養(yǎng)。同時根據(jù)臨

11、床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染部位進行相應的微生物學檢查。,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的診斷流程,高危和低危的定義參照IDSA（美國感染性疾病學會）指南標準,粒缺患者感染的處理,1、藥物治療*早期、足量用藥*先經(jīng)驗性用藥，致病菌明確后有針對性給予藥物*注意藥物副作用2、隨訪*復查白細胞及中性粒細胞計數(shù)*檢查感染部位,經(jīng)驗性治療前還應參考ECIL-4（歐洲白血病抗感染指南）進行耐藥評估,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,在感染危險度和耐藥評估后

12、應當立即經(jīng)驗性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療旨在降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率。其原則是覆蓋可引起嚴重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養(yǎng)結果。有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細菌（當?shù)匾约氨締挝唬剖业牧餍胁W和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學／藥物效應動力學、不良反應等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性

13、、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應的疊加。,低?；颊?初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。在門診接受治療的低危患者，應得到密切的臨床觀察和恰當?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重最好能在1 h內到達醫(yī)院。不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證在病情變化時及時到

14、達醫(yī)院的患者應住院治療。反復發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象而必須再次住院的患者，按靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗性用藥常規(guī)進行治療。,高?；颊?必須立即住院治療。根據(jù)危險度分層、耐藥危險因素、當?shù)夭≡湍退幜餍胁W數(shù)據(jù)及疾病的復雜性（表3）對患者進行個體化評估。對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經(jīng)驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預后（表4）。

15、,高?；颊哽o脈應用注意事項：,高危患者靜脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。鑒于耐藥菌比例日益增加，在初始選擇藥物時還應基于體外藥敏試驗、已知特定病原體的最敏感藥物、藥物代謝動力學/藥物效應動力學資料。在權衡風險獲益后，也可以經(jīng)驗性選擇替加環(huán)素、磷霉素等。在既往發(fā)生過耐藥菌定植或感染的患者，選擇初始經(jīng)驗性用藥應慎重，建議參考ECIL-4指南。既往有產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）菌

16、定植或感染史者，可選擇碳青霉烯類；既往有產碳青霉烯酶菌（CRE）或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，建議選擇β-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等。,初始經(jīng)驗性用藥選擇聯(lián)合用藥方案情況：,覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：①血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)；②X線影像學確診的肺炎；③在最終鑒定結果及藥敏試驗結果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；④臨床疑有導管相關嚴重感染（例如經(jīng)導

17、管輸液時出現(xiàn)寒顫以及導管穿刺部位蜂窩織炎、導管血培養(yǎng)陽性結果出現(xiàn)時間早于同時外周血標本）；⑤任何部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦預防性應用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗性應用頭孢他啶時出現(xiàn)嚴重黏膜炎。,初始經(jīng)驗性用藥選擇聯(lián)合用藥注意事項,選擇抗菌藥物時還應注意不同藥物的抗菌特性，根據(jù)感染部位及抗菌需求恰當選擇。如替加環(huán)素抗菌譜廣，但在銅綠假單胞菌感染時，需與β-內酰胺酶抑制

18、劑復合制劑聯(lián)合使用；利奈唑胺在肺、皮膚軟組織等的組織穿透性高且腎臟安全性好；達托霉素不適用于肺部感染，但對革蘭陽性菌血流感染和導管相關感染作用較強。,抗菌藥物的調整,在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應等綜合判斷，決定后續(xù)如何調整抗菌治療。正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內無好轉，應住院重新評估并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。對于明確病原菌的

19、患者，可根據(jù)藥敏結果采用窄譜抗生素治療；檢出細菌如為耐藥菌，可參照表5選擇藥物。對于未能明確病原菌的患者，可參照圖2調整后續(xù)流程。在抗菌藥物治療無效時，應考慮真菌和其他病原菌感染的可能性，參照血液病患者的真菌診治指南盡早開始抗真菌或抗其他病原菌治療。,圖2 經(jīng)驗性抗菌藥物治療2~4 d后的治療方案調整策略,抗菌藥物治療的療程,適當?shù)目咕幬镏委煈掷m(xù)用于整個中性粒細胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L

20、，不同的感染部位療程或停藥標準見表6。適當?shù)寞煶桃呀Y束、感染的所有癥狀和體征消失但仍然存在中性粒細胞缺乏的患者，可以采用預防性用藥方案治療直至血細胞恢復。,抗菌藥物預防用藥的指征,對于高危患者，推薦預防性用藥，可選擇氟喹諾酮類藥物、磺胺甲惡唑／甲氧芐氨嘧啶[，不建議預防性應用第三代頭孢菌素。最佳的開始給藥時間和給藥持續(xù)時間尚無定論，推薦從中性粒細胞缺乏開始應用至ANC> 0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細胞恢復證據(jù)。

21、需要注意的是，長期預防性應用喹諾酮類藥物可能導致革蘭陽性球菌感染[，并可能導致細菌耐藥性增加。對于低危患者，不推薦預防性應用抗菌藥物。不推薦常規(guī)使用抗菌藥物預防導管相關血流感染。在插管前或應用CVC時，不推薦常規(guī)鼻腔給藥或全身應用抗菌藥物預防細菌定植或血流感染。 不推薦對自體造血干細胞移植患者預防性用藥。對于異基因造血干細胞移植患者，建議預防性用藥以防止感染發(fā)生。,中華內科雜志 ２０１７ 年 ６ 月第 ５６ 卷第 ６ 期

22、　Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， Ｊｕｎｅ ２０１７， Ｖｏｌ．５６， Ｎｏ．,血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的 診斷標準與治療原則 （第五次修訂版） 中國侵襲性真菌感染工作組,侵襲性真菌病定義,侵襲性真菌?。╥nvasive fungal dise

23、ase，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病。 中國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國真菌病研究組（MSG）標準、美國感染性疾病學會（IDSA）指南 及歐洲白血病抗感染委員會（ECIL）等指南，對我國2013年版侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則進行了再次修訂。,IFD流行病學,國內前瞻性、多中心流行病學研

24、究顯示： 接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征／急性髓系白血病的IFD 發(fā)生率最高，尤其在誘導化療期間。在接受造血干細胞移植（HSCT）的患者中，確診和臨床診斷IFD 的發(fā)生率為7.7％，擬診ＩＦＤ 發(fā)生率為19.0％。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常見致病菌。血液病化療患者IFD的病原菌以念珠菌為主。有研究報道，確診和臨床診斷IFD且明確病原學的51 例HSC

25、T治療者中，曲霉菌占36 例（70.6％），念珠菌占14 例（27.5％），毛霉菌仍相對少見。IFD 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者重要死亡原因之一血液惡性疾病患者接受化療的總病死率僅為1.5％，確診和臨床診斷IFD 患者接受化療的病死率為11.7％；,IFD診斷標準,（表１），具體診斷標準如下。表1　ＩＦＤ 診斷級別和抗真菌治療策略ＩＦＤ 診斷級別診斷要素宿主因素臨床和影像學ＧＭ／Ｇ 試驗確診ＩＦＤ 微生物學標準抗