南充會(huì)議粒細(xì)胞低下伴發(fā)熱的治療

1、粒細(xì)胞缺乏伴G+菌感染 華西醫(yī)院血液科 常紅,,,,宿主免疫功能感染,病原菌,抗菌藥物,,,,,,,中性粒細(xì)胞減少發(fā)生感染的危險(xiǎn)度,粒細(xì)胞缺乏患者感染的特點(diǎn),病情兇險(xiǎn),感染易擴(kuò)散,敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染 發(fā)生率高，混合感染多死亡率高 常規(guī)抗菌治療效果差 臨床表現(xiàn)常不典

2、型，發(fā)熱常常是唯一臨床表現(xiàn),中性粒細(xì)胞減少癥患者的發(fā)熱情況病原學(xué),Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S535-538,粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義,,,發(fā)熱 >38℃持續(xù) 1小時(shí)以上，除外引起發(fā)熱的其他原因查體和評(píng)價(jià)：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)ESR；CRP：>100mg/L, <30mg/LG test血液、大小便、傷口、痰、咽分沁物培養(yǎng)胸部X光片、胸部CT,確定感染

3、的發(fā)生與否,推測(cè)可能的致病菌,根據(jù)感染部位推測(cè)根據(jù)疾病的特性推測(cè)根據(jù)病房細(xì)菌監(jiān)測(cè)資料推測(cè),推測(cè)可能的致病菌,血液科感染病原菌標(biāo)本來(lái)源 -北美中性粒細(xì)胞減少化療及細(xì)菌耐藥控制協(xié)作組(CANCER) 報(bào)告,JMILaboratories. Influence of patient age on the frequency of occurrence and antimicrobial resistance patt

4、erns of isolates from hematology/oncology patients: Report from the Chemotherapy Alliance for Neutropenics and the Control of Emerging Resistance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:75-82.,血液科感染10

5、種常見(jiàn)病原菌 -北美中性粒細(xì)胞減少化療及細(xì)菌耐藥控制協(xié)作組(CANCER) 報(bào)告,,G+: 50.6%,G-: 37.9%,JMILaboratories. Influence of patient age on the frequency of occurrence and antimicrobial resistance patterns of isolates from hematology/oncology

6、 patients: Report from the Chemotherapy Alliance for Neutropenics and the Control of Emerging Resistance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:75-82.,血液病患者感染的常見(jiàn)病原菌,朱駿，等.血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析. 中國(guó)感染與

7、化療雜志, 2006;6(1):37-41,195株革蘭陽(yáng)性菌中所占的%,160株革蘭陰性菌中所占的%,,,,血液病房G+分離資料,G+分離率 31.1%(135/431)金黃色葡萄球菌31.1%(42/135)糞腸球菌48.1%(65/135)其它G+ 20.8%(28/135),北京大學(xué)人民醫(yī)院血液研究所資料,附D1,華西醫(yī)院血液科06年度病原菌構(gòu)成情況,*病原菌構(gòu)成比各地報(bào)道不一，總的說(shuō)來(lái)，我院血液科病原菌以革蘭

8、氏陰性菌為主，波動(dòng)于70％左右,199,Epidemiology of sepsis in the US Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554,治 療 原 則,盡可能選擇殺菌藥物而非抑菌藥物應(yīng)考慮藥物組合的協(xié)同作用經(jīng)驗(yàn)治療的同時(shí)，應(yīng)為目標(biāo)治療作相應(yīng)準(zhǔn)備對(duì)于高危病人：抗生素由高至低 重拳猛擊,粒減伴發(fā)熱治療指南,,,,,,中性粒細(xì)胞減少病人不明原因發(fā)熱抗生素首次治

9、療指南－摘自《2007年亞太地區(qū)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱治療指南》,不再發(fā)熱,發(fā)熱≥(38.3℃)+中性粒細(xì)胞減少(<1,000/ml),,評(píng)價(jià)---高危,,,,-------,-------,-------,-------,三天后再評(píng)價(jià),仍發(fā)熱,繼續(xù)原來(lái)方案,再評(píng)價(jià),,,,,,,,,,,,,中性粒細(xì)胞減少病人不明原因發(fā)熱抗生素首次治療指南 －摘自《2007年亞太地區(qū)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱

10、治療指南》,《2007年亞太地區(qū)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱治療指南》,2010年IDSA指南推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療流程,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,選。,利奈唑胺治療MRSA 肺炎,研究顯示，利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中的藥物濃度高于血漿中的藥物濃度兩項(xiàng)前瞻性研究顯示，利奈唑胺治療成人院內(nèi)感染性肺炎的治愈率與萬(wàn)古霉素相當(dāng),Catherine

11、 Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:1–38.,利奈唑胺屬于合成噁唑烷酮類抗菌藥物，能抑制蛋白質(zhì)合成起始階段利奈唑胺已被FDA批準(zhǔn)用于成人或兒童MRSA皮膚和軟組織感染及院內(nèi)感染肺炎的治療；體外研究顯示，利奈唑胺具有抗VISA和VRSA活性利奈唑胺口服生物利用度高達(dá)100%利奈唑胺長(zhǎng)期使用血液毒性很小，多為血小板減少癥,Catherine Liu et al. Cli

12、nical Infectious Diseases. 2011;52:1–38.,抗菌藥物,萬(wàn)古霉素的藥敏指導(dǎo)臨床治療,粒細(xì)胞減少發(fā)生感染的危險(xiǎn)度分級(jí),,,腫瘤支持治療多國(guó)協(xié)作組織,根據(jù)培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整用藥1.若經(jīng)驗(yàn)性治療有效，則繼續(xù)原方案治療。2.若經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效，且培養(yǎng)出G-菌，根據(jù)細(xì)菌調(diào)整抗生素；若培養(yǎng)出G+菌，則應(yīng)加用對(duì)G+有效的抗生素。3.抗霉菌治療。4.抗病毒治療。5.抗結(jié)核治療。,何時(shí)開(kāi)始抗真菌治療,,粒細(xì)胞

13、減少患者感染面臨的難題,機(jī)體免疫功能缺陷，常用抗生素效果差 早期確診難，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低 院內(nèi)感染、耐藥菌感染、二重感染發(fā)生率高 預(yù)后差，病死率高 須在獲得藥敏結(jié)果前選用最有效的抗生素 細(xì)菌耐藥,細(xì)菌耐藥-全球性難題,70年代末至今，G+、G-菌ESBLS超廣譜b-內(nèi)酰胺酶AmPC染色體介導(dǎo) I 型b-內(nèi)酰胺酶MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺鏈球菌,MRSA/MR

14、SE感染率越來(lái)越高,資料：中華醫(yī)學(xué)雜志，1992; 8:465天津醫(yī)藥，1989; 12: 738中華傳染病雜志，1994; 3: 149. 協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室，中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，1。,血液病患者的葡萄球菌感染以耐藥菌株為主,朱駿，等.血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析. 中國(guó)感染與化療雜志, 2006;6(1):37-41,ZEPHyR研究—全球最大的院內(nèi)MRSA肺炎的研究,Linezolid Vs Vancomy

15、cin In the Treatment of Nosocomial Pneumonia Proven Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus （利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較）Mark Kunkel, MD, Jean E. Chastre, MD, Marin Kollef, MD, Michael Niederman, MD，Andrew F.

16、 Shorr, MD, MPH, Richard G. Wunderink, MD, William McGee, MD，Stephen Olvey, MD, Arlene Reisman, MPH, Alice Baruch, MD, PhD,2010年10月 48屆IDSA 溫哥華 #5047,研究描述和目的,IV期, 雙盲,隨機(jī),對(duì)照,多中心研究: 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素在治療由MRSA所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護(hù)理相關(guān)性肺炎

17、）的比較 萬(wàn)古霉素劑量由體重、肌酐清除率和血藥濃度決定非劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗(yàn),研究概況,156個(gè)研究中心 ? 美國(guó) 90 （58%） ? 歐洲 28 （18%） ? 拉丁美洲 16 （10%） ? 亞洲 13 （8%） ? 其他 9 （6%）1225例患者入選448例確診為MRSA肺炎（MITT人群） 348例在研究結(jié)束時(shí)可評(píng)價(jià)（PP人群） —339例納入首要分析,利奈唑胺 IV 600

18、mg q12h,萬(wàn)古霉素 IV 15 mg/kg q12h,,7-14 天,EOT 隨訪,EOS 隨訪,1:1 隨 機(jī) 化,萬(wàn)古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無(wú)MRSA活性）,治療結(jié)束的5天內(nèi),治療結(jié)束后7-30天,EOT: 治療結(jié)束EOS: 研究結(jié)束,研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)：PP人群中研究結(jié)束時(shí)（EOS）臨床療效次要研究終點(diǎn)：MITT人群研究結(jié)束時(shí)（EOS）臨

19、床療效MITT和PP人群治療結(jié)束時(shí)（EOT）臨床療效MITT和PP人群治療結(jié)束時(shí)（EOT）和研究結(jié)束時(shí)（EOS）時(shí)微生物學(xué)療效治療結(jié)束后60天時(shí)的生存狀態(tài)ITT人群安全性分析（包括MRSA及非MRSA人群）,研究終點(diǎn),PP符合方案人群；ITT意向治療人群；MITT調(diào)整意向治療人群,主要療效評(píng)價(jià)點(diǎn)：EOS時(shí)PP人群臨床療效,百分比,95/165,81/174,70/165,93/174,7/165,2/174,P=0.04295

20、%CI(0.5%,21.6%),*排除分析。敏感率分析不明確，遺失及不確定是否治療成功或是失敗。,次要療效評(píng)價(jià)點(diǎn)：EOT時(shí)PP人群臨床療效,百分比,150/180,130/186,30/180,56/130,3/180,2/186,P=0.00295%CI(4.9%,22.0%),*排除分析。敏感率分析不明確，遺失及不確定是否治療成功或是失敗。,,150例利奈唑胺治療成功的患者中76例治愈，74例改善130例萬(wàn)古霉素治療成功的患者中

21、70例治愈，60例改善,次要療效評(píng)價(jià)點(diǎn)：EOS時(shí)MITT人群臨床療效,百分比,102/186,92/205,84/186,113/205,38/186,19/205,P=0.04995%CI(0.1%,19.8%),*排除分析。敏感率分析不明確，遺失及不確定是否治療成功或是失敗。,次要療效評(píng)價(jià)點(diǎn)：EOT時(shí)MITT人群臨床療效,百分比,161/201,145/214,40/201,69/214,23/201,10/214,P=0.004

22、95%CI(4.0%,20.7%),,華某，男，34歲 Ph+ALL2009.10.31 Hyper-CVAD B方案血常規(guī)：化療后第3天 WBC 0.04×109/L N 0 泰能,病史摘要,化療后第六天 化療后第7天 WBC 0.13×109/L N 0 泰能 穩(wěn)可信 二性霉素B,化療后第11天 化療后第1

23、1天 WBC 0.06×109/L N 0 舒普深 二性霉素B,化療后第11天,阿米卡星 R R慶大霉素 R R妥布霉素 R

24、 R頭孢噻肟 R R頭孢他啶 R R頭孢吡肟 R R氨曲南

25、 R R頭孢西丁 R R氨芐西林/舒巴坦 R R哌拉西林 R

26、 R替卡西林/棒酸 R R亞胺培南 R R環(huán)丙沙星 R R左氧氟沙星

27、 R R復(fù)方新諾明 R R頭孢哌酮/舒巴坦 S S,鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌敏感試驗(yàn),中敏,,11.06,11.07,,痰標(biāo)本送檢時(shí)間,衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng) 2006-2007年度

28、報(bào)告,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥監(jiān)測(cè),,中國(guó)抗生素雜志，2008，33（10）,以銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌 等非發(fā)酵革蘭陰性條件致病菌已占到臨床分離細(xì) 菌第二位，比例高達(dá)38.8%。 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗生素耐藥率低于20%的藥物只有 頭孢哌酮/舒巴坦，對(duì)亞胺培南為23%。,衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng) 2006-2007年度報(bào)告,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥監(jiān)測(cè),,,7613株,耐藥率,%,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥分析,

29、耐藥率,%,2718株 中國(guó)感染與化療雜志 2009，9（3）,泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率2.8%,中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2007,華西醫(yī)院2008：鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥分析,耐藥率,%,ICU 401株,華西醫(yī)院2008：鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥分析,耐藥率,%,非ICU 1165株,病史摘要,姓名：廖** 女 21歲 入院時(shí)間：2005年4月30日入院主訴：反復(fù)發(fā)熱1+ 月，皮膚膿皰10+天。 1+月前患者受涼感冒后出現(xiàn)

30、發(fā)熱，多在下午及晚上出現(xiàn)，體溫最高達(dá)40°C以上，發(fā)熱時(shí)伴周身肌肉酸痛，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、盜汗，無(wú)咳嗽、咳痰，腹痛、腹瀉，頭昏，皮膚粘膜及牙齦出血，關(guān)節(jié)腫痛，昏迷等癥狀。當(dāng)?shù)卦\所予以降溫及輸注“青霉素”治療，患者仍有反復(fù)發(fā)熱。血常規(guī)示：WBC 0.3×109/L，Hb96g/L，PTL50×109/L，骨髓涂片示漿細(xì)胞占17％，診斷“多發(fā)性骨髓瘤”。10+天前患者逐漸出現(xiàn)全身皮膚多發(fā)皰疹，綠豆至黃豆大小，高出皮

31、膚，內(nèi)含膿液，無(wú)明顯搔癢及皮膚脫屑。,診治情況,入院當(dāng)天患者高熱時(shí)抽送血培養(yǎng)(2)，膿皰穿刺及分泌物培養(yǎng)，結(jié)果為陰性。此后反復(fù)多次送檢均陰性，咽試子，尿培養(yǎng)均陰性。邊診斷邊治療。舒普深 2.0 iv Q12h去甲萬(wàn)古 0.8 iv Q12h1周后，患者仍有反復(fù)高熱，體溫超過(guò)39°C。仍有皮膚新發(fā)膿皰。,,,結(jié)果,住院第八天取5ml骨髓培養(yǎng)，4天后結(jié)果回示“金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，甲氧西林耐藥，萬(wàn)古霉素敏感”。診斷為

32、“金黃色葡萄球菌敗血癥”。將抗生素更換為“萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信），1.0，ivgtt，Q12h”，5天后患者體溫逐漸正常。同時(shí)對(duì)大腿根部，肩部新形成的膿腫切開(kāi)引流，加強(qiáng)局部換藥。六周后，患者皮膚膿皰消退，切開(kāi)處基本愈合出院。,G+球菌已成為我國(guó)粒缺患者的主要致病菌之一，金黃色葡萄球菌是最主要的G+球菌，且耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重我國(guó)研究顯示：血液科中金黃色葡萄球菌檢出率呈逐年增加趨勢(shì)CHINET監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：我國(guó)金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，