再障高潔 ppt課件

1、再生障礙性貧血株洲市三三一醫(yī)院 腫瘤血液科 高 潔,,再生障礙性貧血 ——骨髓衰竭性疾病,再生障礙性貧血簡(jiǎn)稱再障，是一種可能由不同病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征。免疫抑制治療有效。,流行病學(xué),發(fā)病率: 歐美 0.47-1.37/10萬人，日本 1.47-2.4/10萬人，我國0. 74/1

2、0萬人年齡：各年齡均可發(fā)病，中位年齡25歲，老年人發(fā)病率較高性別：男女均等地域分布：亞洲多于歐洲和北美,病因分類,獲得性：藥物：氯霉素類抗生素、磺胺類藥物、抗腫瘤藥物化學(xué)毒物：苯放射線：X、γ射線病毒：丙肝、人類微小病毒B19、風(fēng)疹、EB病毒、HIV。繼發(fā)于PNH：PNH-AA綜合征妊娠，細(xì)菌（結(jié)核桿菌），免疫性疾病等遺傳性：兒童Fanconi 貧血（常染色體隱性遺傳病，多發(fā)生于非洲和歐洲）、先天性角化不良特發(fā)性：

3、占65%,苯繼發(fā)全血細(xì)胞減少,放射線與再障,Marie Curie (1867-1934) French, Winner of two Nobel Prize for her work on radioactivity, died of aplastic anemia in 1934Causes injuries of DNAIncrease risk of aplastic anemia and acute leukemia,發(fā)

4、病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制不明，可能的機(jī)制包括：造血干祖細(xì)胞內(nèi)在的缺陷（“種子學(xué)說”） 再障患者CD34+細(xì)胞較正常人明顯減少，體外克隆時(shí)各系集落形成減少。同種異體造血干細(xì)胞移植可使造血恢復(fù)。造血微環(huán)境支持功能缺陷（“土壤學(xué)說”） 血清造血正調(diào)控因子如干細(xì)胞因子（SCF)減少而負(fù)調(diào)控因子IFN、IL-2、TNF、IL-8增加，造血干細(xì)胞移植不易成功。免疫因素介導(dǎo)的造血異常（“蟲害學(xué)說”） 免疫異常，T4/T8比例倒置

5、。免疫抑制治療有效。遺傳因素：AA發(fā)生與HLA-II型抗原有關(guān)，對(duì)ATG/ALG、CSA療效好。,發(fā)病機(jī)制,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ts（CD8）細(xì)胞介導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷是AA發(fā)病的最主要的機(jī)制。T 抑制細(xì)胞 (CD8)功能亢進(jìn) →損傷造血干細(xì)胞→再障免疫抑制治療的理論基礎(chǔ),臨床表現(xiàn),貧血皮膚黏膜蒼白，乏力，呼吸困難，心絞痛出血瘀點(diǎn)，瘀斑，血腫嚴(yán)重者血尿，便血，甚至顱內(nèi)出血 感染口咽部，肺，肛周為最好發(fā)部位多出現(xiàn)于中性粒絕對(duì)

6、值<1.0甚至0.5×109/L時(shí)細(xì)菌感染為主，廣譜抗菌素應(yīng)用可繼發(fā)真菌感染,臨床表現(xiàn),重型再障,,快速進(jìn)展的貧血重度感染、高熱廣泛出血 ，顱內(nèi)出血，危及生命,非重型再障：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型輕。,國際AA診斷建議檢查項(xiàng)目,全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 外周血涂片檢查 兒童HbF含量測(cè)定，且應(yīng)在輸血前檢測(cè) 骨髓涂片和活檢，包括細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 50歲以下患者，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查排除范可尼貧

7、血 酸溶血試驗(yàn)和或流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PIG錨定蛋白（CD55，CD59） 如果酸溶血試驗(yàn)陽性或PIG錨定蛋白缺乏，則檢測(cè)尿含鐵血黃素 VitB12和葉酸 肝功能檢查 病毒學(xué)檢測(cè)：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等 ANA和抗dsDNA 胸片 腹部超聲,實(shí)驗(yàn)室檢查,外周血SAA：呈重度全血細(xì)胞↓ WBC＜2×109／L [N]<0.5×109/L

8、 PLT＜20×109／L 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109／LNSAA:達(dá)不到SAA的程度正細(xì)胞性貧血淋巴細(xì)胞比值相對(duì)增多外周血中無幼稚粒、紅細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)室檢查,SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少。,NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板。,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓SAA多部位增生重度減低，巨核細(xì)胞缺乏淋巴細(xì)

9、胞、非造血細(xì)胞比例↑骨髓活檢：造血組織均勻減少。 造血組織＜25％，脂肪細(xì)胞＞75％（正常1︰1）,Lab Findings/Bone Marrow,Marrow biopsy: hypoplasia with fat replacement,Lab Findings/Marrow Aspiration,HypocellularityProminent non-hematopoietic cells,Aplastic Anem

10、ia,Normal,,SAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低。,NSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生減低。,,SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見造血細(xì)胞。,NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣。,,正常骨髓組織,再障骨髓組織,診斷標(biāo)準(zhǔn),全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＜0.01，淋巴細(xì)胞比例增高一般無肝脾腫大骨髓多部位

11、增生減低（ ＜ 正常50%）或重度減低（ ＜ 正常25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗摚ㄓ袟l件者作骨髓活檢可見造血組織均勻減少）能除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病，如PNH、MDS-RA、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病等一般抗貧血藥物治療無效,分型診斷標(biāo)準(zhǔn),重型再生障礙性貧血 SAA-I or AAA發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染或（和）出血符合下列3項(xiàng)中2項(xiàng)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5 &

12、#215;109/L, 血小板<20 ×109/L, 網(wǎng)紅絕對(duì)值<15 ×109/L骨髓增生廣泛重度減低（低于正常的25%），其中造血細(xì)胞比例<30%(如僅支持治療，1年生存率<20%),分型診斷標(biāo)準(zhǔn),極重型再生障礙性貧血 VSAASAA-I的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.2 ×109/L非重型再生障礙性貧血 NSAA or CAA各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)不到SAA-I型標(biāo)準(zhǔn)如NSA

13、A病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)SAA-I型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱SAA-II型。,AA分型：,,急慢性再障鑒別,急性再障 慢性再障 1、起病 急 緩 2、癥狀 以嚴(yán)重出血

14、 貧血為主 及感染為主 3、血象： 中性粒0.5 ×109/L 血小板20 網(wǎng)紅15 4、骨髓 多部位增生極 度低下、無巨核

15、 可有增生 但巨核↓ 5、預(yù)后 不良、多于 較好、 6～12個(gè)月死亡 少數(shù)死亡,鑒別診斷,與全血細(xì)胞減少的其他疾病相鑒別陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓增生異常綜合征（MDS）Fanconi貧

16、血自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少急性造血功能停滯白細(xì)胞不增高性白血病惡性組織細(xì)胞病,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）,發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿 血Ham試驗(yàn)陽性，尿含鐵血黃素試驗(yàn)（Rous）陽性 蛇毒因子溶血試驗(yàn)陽性 微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)（MCLST）陽性 骨髓或外周血CD55＋、CD59＋細(xì)胞↓,骨髓增生異常綜合征（MDS）,(一)臨床表現(xiàn)：不明原因的進(jìn)行性貧血和／或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，腫大程度

17、多不顯著。 (二)實(shí)驗(yàn)室檢查： 1.外周血象：一系、二系或全血細(xì)胞減少，偶可有白細(xì)胞增多。血涂片可見幼稚細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞、小巨核細(xì)胞或其他病態(tài)細(xì)胞。 2.骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈增生低下。至少有二系病態(tài)造血：如粒、紅細(xì)胞類巨幼樣變、小巨核細(xì)胞增多等。 3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異常定位。 4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見的有5q-，-7,+8等

18、。 5.造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少,MDS的分型標(biāo)準(zhǔn),診斷MDS后再按骨髓及外周血中原始細(xì)胞多少進(jìn)行分型： 1.難治性貧血(Refractory anemia, RA) 2.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RA with excess of blasts, RAEB) 4.轉(zhuǎn)變中的原始

19、細(xì)胞增多的難治性貧血(RAEB in fransformation, RAEBT) 5.慢性粒－單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML),,治療,支持治療：保護(hù)措施；對(duì)癥治療針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療：免疫抑制治療 (IST)；促造血治療異基因造血干細(xì)胞移植 Allo-HSCT,保護(hù)措施,預(yù)防感染（飲食及環(huán)境衛(wèi)生，SAA保護(hù)性隔離）避免出血（防止外傷及劇烈活動(dòng)）杜絕接觸各類危險(xiǎn)

20、因素（對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物）酌情預(yù)防性給予抗真菌治療必要的心理護(hù)理,對(duì)癥治療,糾正貧血： 濃縮RBC輸注，尤其Hb<60g/L控制感染：WBC<1×109/L時(shí)應(yīng)注意，尤其WBC<0.5×109/L時(shí)隔離病房，消毒；細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏；廣譜抗菌素，必要時(shí)用抗真菌劑；靜脈IgG；G(M)-CSF；WBC輸注通常不用控制出血：發(fā)生嚴(yán)重出血或血小板<10×109/L

21、時(shí)血小板輸注；止血藥物應(yīng)用；凝血因子不足時(shí)應(yīng)予糾正護(hù)肝治療：AA常合并肝損，應(yīng)酌情護(hù)肝治療,免疫抑制治療,ATG/ALG (抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白)兔 ATG 3～5mg/kg ×5天馬 ALG 10～15mg/kg×5天需做過敏試驗(yàn)，用藥過程中需糖皮質(zhì)激素防治過敏反應(yīng)，輸注不宜過快，每日計(jì)量維持點(diǎn)滴12-16小時(shí)，可與環(huán)孢素組成強(qiáng)化免疫抑制方案。有效率50%, 無條件行移植的SAA患者的首選治

22、療用藥2-3月后出現(xiàn)療效，價(jià)格昂貴，血清病，10%患者發(fā)展成克隆性疾病如MDS，白血病等,免疫抑制治療,環(huán)孢菌素A (CsA)適用于全部AA。有效率30%3～5mg/kg/d廣泛應(yīng)用于基層醫(yī)院，副作用為肝腎毒性其他：如大劑量甲強(qiáng)龍，CTX沖擊等強(qiáng)化IST: ATG/ALG+CsA 有效率50-70%，已列為無條件行移植的SAA患者的一線治療,ATG therapy,,ATG plus CsA for SAA,促造血治療,

23、雄激素治療：適用于全部AA。 司坦唑醇（康力龍） 2mg tid 十一酸睪酮（安雄） 40-80mg tid 達(dá)那唑 0.2g tid 丙酸睪酮 100mg/d 肌注療程及劑量應(yīng)視藥物的作用效果和不良反應(yīng)（男性化、肝損、水鈉潴留）調(diào)整。,促造血治療,造血生長(zhǎng)因子：適用于全部AA，特別是SAA。 G(M)-CSF:5ug/（kg·d） 能顯著迅速的提高中性粒細(xì)胞水平，停藥后維持

24、時(shí)間短。適用于中性粒細(xì)胞絕對(duì)值極低，出現(xiàn)嚴(yán)重感染，及手術(shù)前的患者 IL- 11 & TPO ：血小板減少 EPO ：50-100U/ （kg·d）貧血一般在免疫抑制治療SAA后使用，劑量可酌減，維持3個(gè)月以上為宜。,造血干細(xì)胞移植,40歲以下無感染及其他并發(fā)癥有合適供體SAA患者,,可考慮造血干細(xì)胞移植,重型再障的治療策略,,AA的療效標(biāo)準(zhǔn),基本治愈：貧血和出血癥狀消失

25、 Hb≥120g/L（男）110g/L（女） WBC≥4.0×109/L PLT≥100×109/L 隨訪1年無復(fù)發(fā),,緩解：貧血和出血癥狀消失 Hb≥120g/L（男）100g/L（女） WBC≥3.5×109/L PLT一定程度增加 隨訪3個(gè)月病情

26、穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步,,明顯進(jìn)步：貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)， 不輸血， Hb較治療前1個(gè)月內(nèi)常見值增長(zhǎng)30g/L以上，并能維持3個(gè)月。 判定以上三項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血。無效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規(guī)未達(dá)明顯進(jìn)步。,預(yù) 后,NSAA 多數(shù)可緩解甚至治愈，僅少數(shù)進(jìn)展為SAA II型SAA 發(fā)病急、病情重、以往病死率極高（大于90%）

27、 近10年，治療方案改進(jìn)，預(yù)后明顯改善，仍約三分之一患者死于感染和出血。,預(yù) 防,加強(qiáng)勞動(dòng)和生活環(huán)境保護(hù)避免暴露于各類射線不過量接觸有毒化學(xué)物質(zhì)（苯類化合物等）盡量少用、不用可能損傷骨髓的藥物,要點(diǎn),獲得性，遺傳性，65%為特發(fā)性藥物，化學(xué)毒物，放射線，病毒感染等病因，尤其是苯，氯霉素等T細(xì)胞免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷為主要發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血實(shí)驗(yàn)室檢查為全血細(xì)胞減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值下降，骨髓增生低下，非