尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議

1、尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議解讀,概述,尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）是天皰瘡中最常見類型其主要特點(diǎn)是血清中產(chǎn)生針對表皮細(xì)胞間橋粒的自身抗體臨床表現(xiàn)為松弛性水皰、大皰，伴有頑固性、痛性黏膜糜爛和潰瘍組織病理出現(xiàn)特征性棘層松解現(xiàn)象,PV治療的主要目的是控制病情，促使皮損和黏膜盡快愈合，減少治療的不良反應(yīng)和提高患者的生活質(zhì)量，力爭長期緩解，直至痊愈。治療的挑戰(zhàn)在于長期穩(wěn)定控制病情、減少復(fù)發(fā)、避免長

2、期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和免疫抑制劑的不良反應(yīng)， 減少激素用量。歐洲和日本已經(jīng)形成了自己的治療共識，但目前我國尚無類似共識形成。,概述,發(fā)病機(jī)制,基本發(fā)病機(jī)制為抗橋粒芯蛋白抗體導(dǎo)致表皮細(xì)胞間的連接破壞，出現(xiàn)水皰、大皰。PV的靶抗原是橋粒芯蛋白3（Dsg3），而落葉型天皰瘡的靶抗原是橋粒芯蛋白1（Dsg1）。PV可分為黏膜主導(dǎo)型和皮膚黏膜型。,天皰瘡患者水皰在表皮中位置的多樣性可用Dsg補(bǔ)償理論解釋。在表皮內(nèi)，Dsg3在基底部

3、的角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)，Dsg1在表皮全層表達(dá)，特別是表皮的上部表達(dá)更高。在口腔黏膜和食管，Dsg3表達(dá)于整個(gè)上皮層， Dsg1除了在基底部表達(dá)外，在上皮全層表達(dá)較弱。,發(fā)病機(jī)制,落葉型天皰瘡 血清中僅檢測到抗Dsg1抗體，由于Dsg3可彌補(bǔ)由于抗Dsg1抗體導(dǎo)致的細(xì)胞間松解，所以在表皮基底部不出現(xiàn)水皰，僅在表皮上部出現(xiàn)；而在黏膜方面，由于Dsg3可補(bǔ)償抗Dsg1導(dǎo)致的黏膜損害，故黏膜損害較輕，或沒有。,發(fā)病機(jī)制,黏膜主導(dǎo)型PV

4、 血清中僅有抗Dsg3，由于Dsg1可補(bǔ)償抗Dsg3抗體造成的Dsg3的損傷，故皮膚損害較輕，或沒有損害；由于Dsg1無法彌補(bǔ)抗Dsg3抗體對Dsg3的破壞，故黏膜損害較重。皮膚黏膜型PV 由于存在抗Dsg1和抗Dsg3抗體，Dsg1和Dsg3均被破壞，出現(xiàn)皮膚和黏膜損傷。,發(fā)病機(jī)制,PV發(fā)病機(jī)制模式圖,臨床表現(xiàn),50%的PV患者先有口腔損害，然后出現(xiàn)皮損，從口腔損害到皮損出現(xiàn)的間隔約3個(gè)月至1年。頰黏膜和咽部最常見，生殖

5、道黏膜次之，表現(xiàn)為持續(xù)性、痛性糜爛或潰瘍，明顯影響進(jìn)食。皮損表現(xiàn)為松弛性水皰和大皰，Nikolsky征陽性多出現(xiàn)在正常皮膚表面，少數(shù)出現(xiàn)在紅斑基礎(chǔ)上，水皰易破，形成糜爛面，多數(shù)患者沒有瘙癢。皮損多分布于胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。,40 ~ 60歲年齡多見，女性較男性易受累。皮膚黏膜型不僅有廣泛的皮損，而且出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜損害，而黏膜主導(dǎo)型多數(shù)為黏膜損害，皮損輕微較局限或沒有損害。,臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)

6、室檢查1. 組織病理：選擇新發(fā)（24 h內(nèi)）小水皰作為標(biāo)本來源。PV組織病理表現(xiàn)為基底層上部棘層松解細(xì)胞。 2. 直接免疫熒光（DIF）：選擇皮損周圍1cm處的紅斑或正常皮膚取材。DIF表現(xiàn)為基底層上或表皮全層表皮細(xì)胞間網(wǎng)格狀I(lǐng)gG和（或）C3沉積。3. 間接免疫熒光（IIF）：以猴食管上皮或者人的正常皮膚為底物， 患者血清的抗表皮細(xì)胞間抗體可在猴食管上皮或正常人皮膚出現(xiàn)網(wǎng)格狀沉積。該抗體滴度與病情嚴(yán)重程度相平行。,實(shí)驗(yàn)室檢

7、查 4. ELISA 檢測抗橋粒芯蛋白抗體：黏膜主導(dǎo)型PV以抗 Dsg3為主，皮膚黏膜型抗 Dsg1和抗 Dsg3均可陽性，且抗體含量與病情嚴(yán)重程度相平行。5. 免疫印跡：黏膜主導(dǎo)型 PV 患者血清可識別Dsg3（130 000）蛋白，皮膚黏膜型可識別 Dsg1 蛋白（160 000）和Dsg3（130 000）蛋白。,實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 臨床表現(xiàn)：①皮膚出現(xiàn)松弛性水皰和大皰，易破；

8、 ②水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛； ③可見的黏膜區(qū)域出現(xiàn)非感染性水皰或糜爛； ④Nikolsky征陽性。2. 組織病理：表皮細(xì)胞間水皰形成 （棘層松解）。3. 免疫診斷指標(biāo)：①皮損區(qū)域或皮損周圍正常皮膚DIF示IgG和（或）補(bǔ)體沉積于表皮細(xì)胞間；②IIF檢測到血清中出現(xiàn)抗細(xì)胞間抗體或 ELISA檢測到血清中出現(xiàn)抗Dsg抗體。 滿

9、足“臨床表現(xiàn)”中的至少1條、“組織病理”、“免疫診斷指標(biāo)”中的至少1條即可確診。滿足“臨床表現(xiàn)”中至少2條、“免疫診斷指標(biāo)”中2條亦可確診。,診斷標(biāo)準(zhǔn),病情嚴(yán)重程度評估指標(biāo),目前有多種評估體系，但以天皰瘡疾病面積指數(shù)（pemphigus disease area index，PDAI）應(yīng)用最多，是目前國際上公認(rèn)的天皰瘡病情評估方法。,PDAI 包括 3個(gè)方面的評估：皮膚、頭皮和黏膜。皮膚解剖部位分為耳、 鼻、 面部、 頸部、 胸部、

10、 腹部、 后背及臀部、上肢、手、下肢、足、生殖器 黏膜解剖部位分為眼、鼻、頰黏膜、硬腭、軟腭、上齒齦、 下齒齦、舌、舌下、唇黏膜、后咽部、肛門、泌尿生殖道黏膜。皮膚、頭皮損害包括活動性損害（糜爛、水皰和新發(fā)紅斑）和陳舊性損害（炎癥后色素沉著或皮損愈合后紅斑）。,皮膚活動性損害包括 6個(gè)等級，分別記為 0、 1、 2、3、 5和 10分 0分：無 1分：1~3 個(gè)皮損，且最多1個(gè)皮損直徑大于2cm，沒

11、 有皮損大于6cm 2分：為 2 ~ 3個(gè)皮損，至少2個(gè)皮損超過2cm，沒有皮 損超過6cm 3分：超過3個(gè)皮損，沒有皮損超過6cm 5分：超過3個(gè)皮損，至少1個(gè)皮損超過6cm 10分：超過3個(gè)皮損，至少 1 個(gè)皮損超過16cm，或者 整個(gè)區(qū)域受累,頭皮損害分 6個(gè)水平，分別計(jì) 0、1、2、3、4、10 分 0 分為未受累 1 分為累及頭皮的一個(gè)象限

12、 2分累及 2個(gè)象限 3分累及 3個(gè)象限 4分累及 4個(gè)象限10分為整個(gè)頭皮受累陳舊性損害有則為1分，無則為0分,黏膜損害包括糜爛或水皰 0分：無 1分：1個(gè) 2分：2 ~ 3個(gè) 5分：>3個(gè)或2個(gè)損害大于2 cm10分：整個(gè)區(qū)域受累,活動性損害共250分，輕度0~8分，中度 9~24分，重度 ≥ 25 分。PDAI 是一個(gè)可靠的評估輕中度 PV 患者的評價(jià)體系，每個(gè)解剖部位都單獨(dú)計(jì)算，不需計(jì)算體表面積。但 P

13、DAI 操作較復(fù)雜，同時(shí)不適宜中重度PV患者。,病情嚴(yán)重程度評估指標(biāo),日本學(xué)者提出的天皰瘡病情嚴(yán)重程度評分（Japanese pemphigus disease severity score， JPDSS） 評估標(biāo)準(zhǔn)，操作較簡單，實(shí)用，適合于門診患者進(jìn)行快速評估，且對中重度PV患者評估更準(zhǔn)確。,國內(nèi)學(xué)者也提出了自己的分級標(biāo)準(zhǔn)， 如按照水皰數(shù)量的分級方法：輕度為 40個(gè)水皰，黏膜>5小片。按照皮損受累面積占體表面積（BSA）百

14、分比的方法分為：輕度（ 50%）。,血清中抗 Dsg 抗體水平亦可部分反映病情嚴(yán)重程度，可作為評價(jià)病情的標(biāo)準(zhǔn)之一。當(dāng)皮損消退，臨床癥狀逐漸緩解，抗 Dsg抗體水平下降但仍可陽性。在疾病得到有效控制進(jìn)入維持階段治療時(shí)，仍有 50%以上的患者 Dsg3 和 Dsg1 并未轉(zhuǎn)陰。,抗 Dsg水平不用于治療后不同患者病情嚴(yán)重程度的比較，因?yàn)榧词箖蓚€(gè) PDAI 分值相同的患者，其抗Dsg水平可能不同。對同一患者，在治療的不同階段，抗 Dsg抗

15、體水平可作為病情評估指標(biāo)，其水平下降可作為激素減量指標(biāo)之一。,如果在治療期間，患者抗體水平上升，提示患者病情復(fù)發(fā)或加重，需密切隨訪，但并不能以此增加激素或免疫抑制劑劑量， 如果出現(xiàn)新發(fā)水皰和糜爛，則需更改治療方案。此外， 抗 Dsg1抗體持續(xù)高水平，提示皮損復(fù)發(fā)可能性較大，而抗 Dsg3持續(xù)高水平，并不預(yù)示黏膜損害復(fù)發(fā) 。,PV各階段定義,國際天皰瘡委員會在 2008 年制定了被大家廣泛接受的天皰瘡各 階段的定義?；€：臨床醫(yī)生開

16、始治療的日期。病情控制：無新發(fā)水皰出現(xiàn)， 原有水皰逐漸干涸。病情控制時(shí)間也就是鞏固治療的開始。鞏固治療的終點(diǎn)： 在至少 2周內(nèi)無新發(fā)水皰且80%已有皮損愈合。此時(shí)開始激素減量。完全消退： 無新發(fā)或陳舊性皮損至少 2 個(gè)月。此時(shí)患者開始接受最小劑量治療。,復(fù)發(fā)： 每月新發(fā)皮損超過 3個(gè)，且在 1周內(nèi)不能自愈，或在已經(jīng)控制病情患者身上原有皮損增大。治療失敗：足量激素 （潑尼松）1.5 mg/kg·d治療3周聯(lián)合或不聯(lián)合下列

17、藥物：環(huán)磷酰胺 2mg/kg·d 12周；硫唑嘌呤2.5 mg/kg·d 12周；甲氨蝶呤20mg/周 12周或嗎替麥考酚酯3g/d 12周，治療后仍有新發(fā)皮損，或陳舊性皮損繼續(xù)擴(kuò)大或不再愈合定義為治療失敗 （以體重75 kg為例）。,PV各階段定義,治療,分為初始治療階段和維持治療階段。初始治療階段是指從開始治療到病情得到控制、激素開始減量的時(shí)間，一般在開始治療后的2~4周。疾病的早期階段給予充分的治療至關(guān)重要

18、。由于IgG的半衰期為3周，即使經(jīng)過有效治療，B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力被抑制，但 IgG下降仍需要一段時(shí)間。如果2~4周沒有出現(xiàn)顯著效果，可以調(diào)整治療方案。,PV治療前和治療期間應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)體檢。見表2。,激素（推薦等級 A）：系統(tǒng)應(yīng)用激素是 PV的一線治療方案。病情控制一般需數(shù)周， 完全消退需數(shù)月，停止治療需 2 年或更長時(shí)間。輕度患者（PDAI 0 ~ 8分）初始劑量潑尼松為0.5mg/kg·d；中度患者（PDAI >

19、; 9分）1.0mg/kg·d，如果2周內(nèi)沒有控制病情，劑量升至1.5mg/kg·d，不需繼續(xù)增加劑量；重度患者（PDAI ≥ 25分）初始劑量1.5mg/kg·d，不再增加劑量，并同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑。,治療,病情控制開始減量，激素減量方法國內(nèi)外差別較大 。歐美國家減量速度較快，而國內(nèi)學(xué)者減量較慢。建議潑尼松60~90 mg/d時(shí)，每1~2周減20%；40~60mg/d，每 1~2周減10mg；20~4

20、0mg/d，每月減5mg；達(dá)20mg/d 時(shí)，每3個(gè)月減5mg，直至減至0.2 mg/kg·d或 10mg/d長期維持，部分患者可用更低劑量維持。,治療,治療,自初始治療到維持治療的時(shí)間一般在2年左右。當(dāng)激素和免疫抑制劑合用時(shí)，應(yīng)首先降低激素的劑量，當(dāng)激素減至0.2mg/kg·d或10mg/d，可逐漸降低免疫抑制劑的劑量。如果在減量過程中出現(xiàn)新發(fā)水皰，數(shù)量<3個(gè)，首先外用強(qiáng)效激素，如果1周后沒有控制，仍有新

21、發(fā)水皰1~3個(gè)，將劑量升至減量前的劑量。如果新發(fā)水皰大于3個(gè)，將劑量升至減量前兩個(gè)劑量。,在應(yīng)用上述推薦劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗的患者，可考慮下列沖擊治療。在沖擊治療的多種方案中，以甲潑尼龍沖擊治療最常用。甲潑尼龍500mg或 1000mg靜脈滴注，連用3d，然后恢復(fù)到?jīng)_擊前的激素治療劑量。如果效果不好，3周后可重復(fù)沖擊 1 次，一般2個(gè)周期后皮損基本消退。沖擊治療前多與免疫抑制劑聯(lián)用，沖擊治療期間免疫抑制劑不需停藥。部分患

22、者沖擊治療好轉(zhuǎn)后會復(fù)發(fā)，再次沖擊仍然有效。,治療,免疫抑制劑：中重度患者應(yīng)早期在激素治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，特別是存在糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等的患者，更需早期聯(lián)合。聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑可縮短激素開始減量的時(shí)間，且可以在激素減量過程中防止疾病復(fù)發(fā)。,治療,硫唑嘌呤（推薦等級 B）：為一線免疫抑制劑，劑量1~3mg/kg·d，起效時(shí)間6周。應(yīng)用前應(yīng)檢查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性，在酶活性正常的患者，可正常使用。在

23、酶活性較低的患者應(yīng)使用維持量（0.5~1.5mg/kg·d）。在無酶活性的患者禁用，以免引起嚴(yán)重的骨髓抑制，此嚴(yán)重不良反應(yīng)最常在使用4~10周后突然出現(xiàn)。建議起始劑量為50mg/d，若沒有不良反應(yīng)發(fā)生，可在1~2周后加至正常劑量。若發(fā)生了不良反應(yīng)，則應(yīng)立即停藥。用藥期間需要密切監(jiān)測血常規(guī)。硫唑嘌呤的主要優(yōu)勢是可降低激素的累積劑量。,治療,治療,嗎替麥考酚酯（MMF）（推薦等級 B）： 亦為一線免疫抑制劑。在體重為75kg

24、的患者，推薦劑量為2g/d，為了減輕消化道不良反應(yīng)，可采用每周增加500mg的方法直至 2g/d為止。對于復(fù)發(fā)性PV或?qū)ΤＲ?guī)治療無效的頑固性PV患者，MMF有顯著效果。激素聯(lián)合MMF比單純使用潑尼松和潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤需要更小的潑尼松控制量，還可加快潑尼松減量，減少潑尼松累積量。,治療,環(huán)磷酰胺及甲氨蝶呤（推薦等級 C1）：為二線免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺2mg/kg·d口服，一般50~100mg/d，早晨頓服并大量飲水可減少膀

25、胱毒性。甲氨蝶呤10~20mg/周口服，次日口服葉酸5~15mg。環(huán)孢素（推薦等級 C1）：為二線免疫抑制劑，常用劑量3~5mg/kg·d。,生物制劑：利妥昔單抗（推薦等級 C1）：是人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，能選擇性殺傷 B淋巴細(xì)胞。不推薦常規(guī)使用，在應(yīng)用潑尼松 1 mg/kg·d聯(lián)合至少1種免疫抑制劑治療 12周無效、 激素減量后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、出現(xiàn)激素應(yīng)用禁忌證的患者可考慮應(yīng)用。下列患者禁止應(yīng)用：活動性結(jié)核

26、或其他細(xì)菌感染；活動性肝炎或其它病毒感染；HIV 陽性；惡性腫瘤；嚴(yán)重心肝腎肺疾病及血液系統(tǒng)疾病者等。,治療,使用方法：1000mg 靜脈滴注每 2 周 1 次，或 375 mg/m2 每周1次，連用4周。皮損消退后預(yù)防性治療無任何作用 。應(yīng)用利妥昔單抗不需應(yīng)用激素或免疫抑制劑。,治療,治療,生物制劑：英夫利西單抗（推薦等級C2）：是嵌合性抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體。雖然英夫利西單抗能降低抗Dsg1和3抗體水平，但聯(lián)合激素治療與

27、激素單獨(dú)應(yīng)用相比并無顯著性差異。目前的證據(jù)尚不足以證實(shí)該抗體對PV有效。,治療,靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（推薦等級B）：多用于常規(guī)治療無效的頑固性疾病或出現(xiàn)激素或免疫抑制劑禁忌證的患者。常規(guī)劑量 400 mg/kg·d，連用5d。病情如未緩解，可每月使用 1次，直至病情控制。多與激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，與利妥昔單抗合用效果更佳。在合并偏頭痛的 PV 患者中，應(yīng)用要小心，此類患者可發(fā)生無菌性腦膜炎。IgA缺乏的患

28、者禁用，易出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。,血漿置換和免疫吸附（推薦等級 C1）：血漿置換目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，一般7~10d內(nèi)進(jìn)行2~3次，每次置換1~1.5倍血漿容積，可去除90%的致病抗體。血漿置換相對安全，主要風(fēng)險(xiǎn)來自應(yīng)用激素和免疫抑制劑引起的感染。,治療,免疫吸附：臨床應(yīng)用最廣的免疫吸附劑為葡萄球菌蛋白 A（簡稱蛋白 A），其氨基末端的Fc結(jié)合區(qū)與自身抗體（主要是 IgG型）及循環(huán)免疫復(fù)合物的Fc段特異性結(jié)合，從而將致病的自身抗體清除。

29、目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，一般可采用連續(xù)4d為1個(gè)療程，1個(gè)月后可重復(fù)進(jìn)行。不論血漿置換還是免疫吸附，只是清除血漿中致病抗體，需與激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以抑制抗體的產(chǎn)生。,治療,局部治療：保護(hù)皮膚創(chuàng)面和預(yù)防繼發(fā)感染，保持創(chuàng)面干燥，高蛋白飲食。小面積破潰，不需包扎，每日清創(chuàng)換藥后暴露即可；大面積破潰可用濕性敷料，避免用易粘連的敷料。破潰處外用抗菌劑， 防止繼發(fā)感染。外用堿性成纖維細(xì)胞生長因子可促進(jìn)糜爛面愈合。口腔內(nèi)糜爛或潰瘍可用