干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議

1、干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議,,背 景,由于使用干擾素治療慢性乙肝對(duì)于臨床醫(yī)生的技術(shù)要求更高、對(duì)于患者和臨床醫(yī)生的配合要求更嚴(yán)，《中華傳染病雜志》編輯部于2007.3.22召集全國(guó)傳染病和肝病領(lǐng)域的部分臨床專家在上海舉行了干擾素治療慢性乙型肝炎的專題研討會(huì)。 會(huì)議上主要就干擾素臨床應(yīng)用中常見的有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行較為深入的研討，會(huì)上專家們一致同意最后完成《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究完善了以往普

2、通干擾素的研究中的某些不足，提供了更為科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是提供了亞裔病人的資料，具有更高的指導(dǎo)臨床應(yīng)用的價(jià)值。,治療慢性乙肝的用藥選擇,在治療慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo)，優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的藥物。對(duì)于確定選擇干擾素治療的患者，可以首先推薦聚乙二醇干擾素α-2a。,建議1：,慢性乙肝的治療目標(biāo),,,,,,,,時(shí)間,HBeAg消失,HBV DNA轉(zhuǎn)陰,HBe血清轉(zhuǎn)換,,,,HBsAg消失,HBsA

3、g血清轉(zhuǎn)換,,,生存率提高,,,組織學(xué)改善,,Adapted from Marion Peters. AASLD 2006.,干擾素治療HBeAg陽(yáng)性CHB隨訪11年的長(zhǎng)期結(jié)果,隨訪：平均11年（中數(shù)6.6年；范圍：1.1-16.5年）,* vs 對(duì)照組,Lin et al. EASL 2005 and 2006,核苷類似物治療HBeAg陽(yáng)性乙肝：更強(qiáng)的HBV DNA抑制沒有增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,EASL consensus

4、statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003Chang et al. N EJM 2005,拉米夫定：雜交或bDNA檢測(cè),阿德福韋和恩替卡韋：PCR檢測(cè)*與拉米夫定比較，無(wú)顯著差異,累積HBsAg消失 %,50,40,30,20,10,0,104,78,52,26,0,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,干擾素,拉米夫定,,隨訪周數(shù),,van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005;Janssen et al. Lancet 2005; Lok

6、 and McMahon. 2004;Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006,HBsAg 消失率基于免疫的治療停藥后24周 PEG干擾素 3–8% 直接抗病毒治療1年治療中 阿德福韋0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韋≤1%,,,干擾素或核苷（酸）類似物HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的HBsAg 消失,,,,32

7、%,19%,病人 (%),拉米夫定,27%,,9%,,11%,0%,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,,,,,,HBeAg 和 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,派羅欣治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人中9-11％出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換,8/87,8/74,0/52,87/271,74/271,52/272,,Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.,派羅欣®+ 安慰劑,派羅欣®+ 拉米夫定,干擾素治療的個(gè)體化問(wèn)題,在選

8、擇干擾素治療時(shí)應(yīng)重視個(gè)體化治療，可以根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時(shí)間等具體情況，在《指南》基本治療方案的基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整藥物劑量、療程、監(jiān)測(cè)和隨訪時(shí)間，必要時(shí)可調(diào)整治療方案。,建議2,如何治療乙肝患者?,利益,風(fēng)險(xiǎn),病人的年齡和意愿療程HBV基因型 合并癥花費(fèi),獲得持續(xù)應(yīng)答的機(jī)率肝病嚴(yán)重程度,不良反應(yīng)耐藥風(fēng)險(xiǎn),具體情況具體分析,干擾素治療對(duì)象的選擇,在有抗病毒指征的患者中，對(duì)于年齡較輕的患者（包括青少年

9、患者）近年內(nèi)希望生育的患者期望短期時(shí)間內(nèi)完成治療的患者機(jī)體免疫清除反應(yīng)較強(qiáng)的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重） 應(yīng)首先考慮推薦干擾素治療,建議3：,應(yīng)該治療的患者?,免疫逃避,,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg+ve,HBeAg–ve,ALT,HBV-DNA,無(wú)活動(dòng)攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性慢性活動(dòng)性肝炎,HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝,,,,免疫耐受期,免疫清除期,,,,,

10、,,,,,,免疫控制期,,,,治療,治療,,,,應(yīng)該治療的患者?,免疫逃避,,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg+ve,HBeAg–ve,ALT,HBV-DNA,無(wú)活動(dòng)攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性慢性活動(dòng)性肝炎,HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝,,,,免疫耐受期,免疫清除期,,,,,,,,,,,免疫控制期,,,,治療,治療,,,,監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè),干擾素治療時(shí)機(jī)的把握,1. 對(duì)于長(zhǎng)期輕度ALT水平升高（ALT 1-2 X

11、ULN）或正常的患者:如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議肝活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變，建議使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療。,建議4：,干擾素治療時(shí)機(jī)的把握,2. 對(duì)于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，應(yīng)當(dāng)先密切觀察病情變化，特別是ALT和膽紅素水平的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)可以適當(dāng)給予護(hù)肝藥物等對(duì)癥和支持治療。 一

12、旦ALT水平開始下降，特別是降低到10×ULN以下，則可以開始啟動(dòng)干擾素治療，可根據(jù)患者具體情況按推薦劑量或先從小劑量開始。,建議4：,干擾素治療時(shí)機(jī)的把握,3. 對(duì)于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，必須有具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗(yàn)的專家實(shí)施或指導(dǎo)下實(shí)施。治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察病情變化，必要時(shí)調(diào)整治療方案,建議4：,病人 (%),32%,12%,,,36%,22%,52%,28%,

13、低,中,高,,≤10 log10HBV DNA,,>10 log10HBV DNA,ALT,,選擇合適的聚乙二醇干擾素alfa－2a治療病人：基線高ALT 和低HBV DNA的亞洲病人應(yīng)答更佳,結(jié)束治療后 24周的 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換情況,18/56,22/61,13/25,2/17,10/45,8/29,Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congre

14、ss 2006,40%,43%,患者 (%),B,派羅欣治療在亞洲HBeAg陰性乙肝患者中聯(lián)合應(yīng)答*,*停藥后24 周ALT 復(fù)常和 HBV DNA <20,000 拷貝/mL毫升聚乙二醇干擾素 α-2a(40KD)(派羅欣)單藥治療,49%,43%,,,,,,,,,C,基因型,71%,,,,,,,0,20,40,60,80,≤2,>2–≤5,ALT基線水平(x ULN),>5,,Piratvisuth et al.

15、 APASL 2005,,18/42,31/63,19/48,20/46,10/14,干擾素治療劑量和個(gè)體化調(diào)整,治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5

16、×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_始治療。,建議5：,干擾素治療劑量和個(gè)體化調(diào)整,2. 治療后達(dá)到我國(guó)《指南》中定義的“完全應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)患者，應(yīng)維持治療6個(gè)月以上，必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程；“部分應(yīng)答”患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，直至“完全應(yīng)答”，再維持治療，可視具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程。,建議5：,干擾素治療劑量和個(gè)體化調(diào)整,3. 如果治療6個(gè)月仍未出現(xiàn)治療應(yīng)答，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)與患者的

17、溝通，根據(jù)患者意愿和配合程度來(lái)決定下一步治療策略。 如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈現(xiàn)逐步和進(jìn)行性下降時(shí)，判斷可能對(duì)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換有較重要的意義，已經(jīng)有一定程度的下降，建議繼續(xù)觀察治療3個(gè)月（總療程至少12個(gè)月），再根據(jù)患者應(yīng)答情況決定是否改變治療方案。,建議5：,,干擾素足夠的劑量有助于提高臨床療效,Krogsgaard et al. J Hepatol 1996,IFN累積劑量(MU),HBeAg

18、相對(duì)轉(zhuǎn)陰率(+/- IFN),治療結(jié)束后24周時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：派羅欣暴露量的影響,28%,獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者(%),<派羅欣劑量的90%(<7776?g),33%,17/60,,70/211,≥派羅欣劑量的90%(≥7776 ?g),Lau et al. EASL 2005,亞洲患者延長(zhǎng)療程有利于HBeAg和HBsAg的血清轉(zhuǎn)換,經(jīng)48 周1 和 24周2 聚乙二醇干擾素 α-2a (40KD)

19、 (派羅欣) 治療的亞洲患者3 ，停藥后6個(gè)月時(shí)研究比較顯示： HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率= 45% vs 38% HBsAg 血清轉(zhuǎn)換率= 3% vs 0%,1 Lau et al. N Engl J Med 20052 Cooksley et al. J Viral Hepatol 20033 Piratvisuth et al. APASL 2006,派羅欣的早期應(yīng)答和晚期應(yīng)答患者,32%,患者 (%),PEGASYS,87/

20、271,,(58/87),67%,(29/87),33%,,,早期應(yīng)答 (24周之前),晚期應(yīng)答 (24周之后),早期應(yīng)答－在24周前出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周晚期應(yīng)答－在24周后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周,HBeAg轉(zhuǎn)換后鞏固治療的價(jià)值：HBeAg陽(yáng)性CHB,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%),3/58,3/49,5/29,5/25,17%,20%,5%,6%,“早期”獲得HBeAg血

21、清轉(zhuǎn)換(第24周時(shí)或之前)*,“晚期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周之后)*,*一直維持到第72周,Roche data on file,派羅欣延長(zhǎng)治療HBeAg陰性慢性乙肝的預(yù)初研究,13例HBeAg陰性慢性乙肝的患者接受了派羅欣60周或派羅欣12周隨后派羅欣聯(lián)合拉米夫定48周主要研究終點(diǎn)：是第84周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。結(jié)果：13例患者中9例（69%）獲得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA經(jīng)PCR方法檢測(cè)不到，另

22、有3例患者HBV DNA持續(xù)2-3log下降。5例患者在第60周證實(shí)HBsAg濃度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于檢測(cè)限，第4例符合SVR標(biāo)準(zhǔn)。,Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27,干擾素治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理,治療前應(yīng)測(cè)定基線指標(biāo)，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常規(guī)、B超或CT檢查等，以及空腹血糖、甲狀腺功

23、能（TT3、TT4、TSH）測(cè)定。開始治療后每周監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當(dāng)處理（見建議5）。指標(biāo)穩(wěn)定或改善后可逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間，直至每月監(jiān)測(cè)1次。,建議6：,干擾素治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理,3. 治療開始后的前3個(gè)月，應(yīng)每月1次監(jiān)測(cè)ALT和HBV DNA，明顯下降后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間，直至每3個(gè)月1次，同時(shí)監(jiān)測(cè)HBeAg/抗-HBe。4. 對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者，應(yīng)當(dāng)密切隨訪，起初每月1次，3個(gè)月后逐漸延長(zhǎng)隨訪時(shí)間

24、間隔，病情穩(wěn)定的患者可每3-6個(gè)月隨訪1次。,建議6：,派羅欣治療療效的預(yù)測(cè),不應(yīng)根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)進(jìn)行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。在預(yù)測(cè)或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答時(shí)，觀察時(shí)間不宜過(guò)短，應(yīng)當(dāng)6個(gè)月、甚至更長(zhǎng)時(shí)間的治療后，根據(jù)HBV DNA和HBeAg定量和定性檢測(cè)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合判斷。,

25、建議7：,,平均HBV DNA (log10拷貝/mL),*log10比基線降低的數(shù)值,HBV DNA降低 治療期間,,,,,,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 治療結(jié)束后24周,派羅欣,拉米夫定,32%,P<0.01,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,,,,,,,,,,,,派羅欣,,拉米夫定,,,19%,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40

26、,50,Fried et al. EASL 2005,派羅欣與拉米夫定比較 HBVDNA下降幅度和速度與最終取得HBeAg轉(zhuǎn)換不成正比,,,-4.5*,-5.8*,,派羅欣治療HBeAg陽(yáng)性乙肝的應(yīng)答模式,Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,無(wú)下降 (n=41),早期下降 (n=57),應(yīng)答率 0%,應(yīng)答率 51%,派羅欣單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝,周,晚期下降 (n

28、=24),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,應(yīng)答率 31%,,,干擾素不良反應(yīng)處理和認(rèn)識(shí),對(duì)干擾素治療中發(fā)生外周血改變的患者按建議5.1方法處理。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)

29、治療。對(duì)于治療過(guò)程中發(fā)生甲狀腺功能相關(guān)的指標(biāo)（如TT3、TT4、TSH）升高或下降時(shí)，應(yīng)與相關(guān)專科醫(yī)生會(huì)同診治，必要時(shí)可根據(jù)患者具體情況暫停干擾素治療。,建議8：,說(shuō)明書中推薦的血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則,Curry MP. et al. Clin Liver Dis. 2005; 9: 439-451.,其他專家建議,關(guān)注干擾素和核苷（酸）類似物的聯(lián)合治療，包括同步聯(lián)合治療或前后序貫聯(lián)合治療。聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中HBeAg或

30、HBsAg滴度的動(dòng)態(tài)變化，認(rèn)為這種量的變化是抗原消失或血清轉(zhuǎn)換的前提，具有療效預(yù)測(cè)作用。對(duì)于治療過(guò)程中滴度明顯下降的患者繼續(xù)治療，可能獲得更好的療效。,提高應(yīng)答的治療策略——聯(lián)合用藥？,聯(lián)合治療,PEG-IFN,NA,聯(lián)合治療＋NA維持治療,PEG-IFN,NA,LAM-R↓ HBeAg消失？Lau et al. NE JM 2005Marcellin et al. NE JM 2005Janssen et al, Lanc

31、et 2005Yalcin et al. Clin Infect Dis 2005,HBsAg轉(zhuǎn)陰 ↑ （？）Petersen et al. Hepatology 2006,先用NA后聯(lián)合用藥,PEG-IFN,NA,LAM-R ↓ HBeAg消失↑Sain et al. Am J Gastroenterology. 2006,先用IFN后聯(lián)合用藥再NA維持治療,PEG-IFN,NA,LAM-R ↓ HBsAg消失↑Ch

32、en et al. Ann lnt Med 2005.,LAM單獨(dú)用藥與聯(lián)合用藥的耐藥性研究,Lau et al NE JM 2005,Marcellin et al NE JM 2005,Chen et al. Ann Int Med 2005,Sain et al Am J G 2005,,,,展 望,與會(huì)專家都提出了許多臨床關(guān)注的問(wèn)題，有的意見和看法有普遍或共性的意義，有的屬于個(gè)人的見解和認(rèn)識(shí)，也有的只是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。本《