慢乙肝的藥物治療簡介

1、慢乙肝的抗病毒治療簡介,2010.8,,,HBV血清病毒學(xué)標志物簡介,HBsAg與HBsAbHBeAg與HBeAbHBcAg與HBcAb,Differences,,,,慢性乙型肝炎,隱匿性HBV感染,非活動性HBsAg攜帶狀態(tài),慢性HBV感染,HBV感染,HBsAg或(和)HBV DNA(+),HBV感染持續(xù)半年以上，伴或不伴活動性肝病,無明顯的進行性壞死炎癥；ALT連續(xù)監(jiān)測1年以上正常,血清HBsAg(-),HBV DNA(+

2、),慢乙肝診斷標準,2009 AASLD《慢乙肝診治指南》HBsAg陽性＞6個月血清 HBV DNA ＞ 20000IU/mL(10^5 copies/mL) 較 低 值 2000-20000IU/mL (10^4-10^5copies/mL)常見于HBeAg陰性慢性乙型肝炎。ALT/AST水平持續(xù)或間歇升高肝活檢示慢性肝炎中度或重度炎癥及壞死程度,Company Logo,www.themegallery.com,治療目

3、的與終點,治療目的——最大限度地長期限制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥、壞死及肝纖維化，延緩或阻止疾病進展，改善生活質(zhì)量,延長生存時間。治療終點——①HBsAg； ②HBeAg； ③HBV DNA,抗病毒藥物簡介,,,IFN-αPeg-IFN,,,,分類,核苷類似物：·L-

4、核苷類；·脫氧鳥苷類似物；·無環(huán)核苷磷酸鹽類似物,拉米夫定替比夫定恩曲他濱,恩替卡韋,阿德福韋酯替諾福韋酯,Peg-IFN和NUCs治療慢乙肝的優(yōu)缺點,Company Logo,干擾素α,派羅欣(聚乙二醇干擾素α-2a注射液)、 安福隆(重組人干擾素α2b注射液)α-IFN、 Peg-IFNα2a(40KD)、Peg-IFNα2b(12KD),干擾素α,不良反應(yīng)：流感樣癥狀——早期

5、最常見 不同程度的骨髓抑制 精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(衰弱,易怒,冷漠,認知改變) 免疫調(diào)節(jié)活性——甲減或甲亢 心臟影響，腎毒性，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，胃腸道反應(yīng)——少數(shù)罕見,干擾素α,禁忌癥：乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者； 自身免疫性

6、疾?。?未控制的嚴重抑郁或精神病患者 ……,核苷類似物,賀普丁(拉米夫定片LAM)——脫氧胞苷類似物,在細胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽,賀維力(阿德福韋酯片ADV)——單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷酸類似物, 磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽,博路定(恩替卡韋片ETV)——鳥嘌呤核苷類似物,磷酸化為三磷酸鹽,素比伏(替比夫定片LdT)——L型胸腺嘧啶核苷類似物,磷酸化為三

7、磷酸鹽。,核苷類似物,不良反應(yīng)：1)腎毒性——NUCs經(jīng)腎代謝●阿德福韋酯50mg/d致腎損害的報道 2)肌肉損害——CK升高，橫紋肌溶解●替比夫定發(fā)生肌病的報道●替比夫定聯(lián)合Peg-IFN可發(fā)生周圍神經(jīng)病變——應(yīng)避免兩者聯(lián)用●HIV陽性患者-替諾福韋酯(TDF)-骨礦物質(zhì)下降●恩替卡韋致癌作用正在作長期研究……,differences,2009 EASL《慢乙肝診治指南》,HBeAg陽性患者(T=

8、1年),,,,2009 EASL《慢乙肝診治指南》,HBeAg陰性患者(T=1年),,,,Problems,拉米夫定1-5年依次24%,38%,49%,67%,70%阿德福韋酯0%,3%,11%,18%,29%恩替卡韋0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2% 替比夫定1-2年為4%,22%,初始單用，單藥耐藥時考慮聯(lián)合用藥,耐藥發(fā)生階段,,,,,,,,,,ALT＞1×ULN(＞5×ULN

9、肝炎突發(fā);＞10×ULN惡化),HBV DNA≥20000IU/ml 或高于治療前水平,HBV DNA上升值＞10倍,耐藥相關(guān)基因變異,耐藥發(fā)生階段,,ALT≤2×ULN,兒童患者,免疫抑制,細胞毒藥物,老年患者,慢乙肝特殊患者的抗病毒治療要點,失代償期肝硬化,妊娠患者,HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者,HBV DNA載量高于檢測下限—抗病毒治療IFN可導(dǎo)致部分患者肝炎加重或病情加重，不建議此類患者使用IFNLAM

10、早期應(yīng)用有益，使用6-12個月后可出現(xiàn)耐藥變異ADV用于YMDD變異的患者可獲益，28%患者治療48周出現(xiàn)血清肌酐升高LdT與LAM相比耐受性良好,明顯改善預(yù)后ETV——MELD評分＞20者慎用,終生治療,LAM，ADV關(guān)于耐藥率，多重耐藥，不良反應(yīng)需擴大樣本量進一步研究,有研究示16例患者中5例出現(xiàn)乳酸酸中毒且MELD評分＞20,,HBV相關(guān)肝衰竭患者,急性，亞急性，慢加急性，慢性肝衰竭HBsAg(+)或HBV DNA(+)患

11、者考慮抗病毒治療,HBV DNA載量高，則預(yù)后較差可考慮應(yīng)用LAM,ETV,LdT抗病毒作用迅速急性，亞急性肝衰竭，若HBsAb(+)，可考慮不必抗病毒治療晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往還需肝移植,,HBV相關(guān)肝移植患者,等待肝移植患者應(yīng)選用——抑制HBV強,耐藥低的NUCs或者NUCs聯(lián)合治療LAM和(或)ADV+乙肝免疫球蛋白(HBIG)可將移植肝再感染率降至10%以下終生抗病毒預(yù)防HBsAg(-)接受HBcAb(+)

12、供體肝時，長期應(yīng)用LAM或HBIG預(yù)防治療,獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染,,原發(fā)性肝癌患者,綜合患者ALT,HBV DNA,肝硬化代償情況,腎功能等多因素考慮HBV合并HCC,外科切除or射頻消融—— HBV復(fù)制活躍首選IFN-α治療—抗病毒與抗腫瘤雙重作用肝功能穩(wěn)定，接受肝動脈灌注化療的患者化療前應(yīng)預(yù)防使用NUCs晚期肝癌/門靜脈主要分支栓塞/無IFN-α禁忌癥——I

13、FN-α+動脈灌注化療可獲益，延長患者生存期,如存在IFN禁忌癥，可綜合其他因素考慮NUCs,,老年患者,≥60歲的慢乙肝患者綜合評估患者的治療意愿,治療風險,治療獲益注意監(jiān)測患者血糖，腎臟功能，肝細胞癌的發(fā)生,兒童患者,多處于免疫耐受期，可定期隨訪觀察FDA批準：普通IFN-α(2-17歲),LAM(2-17歲),ADV(12-17歲)IFN-α推薦劑量:6-10MIU/m2體表面積/tiwLAM推薦劑量：3mg/Kg/

14、qd,1-3年耐藥率19%,49%,64%ADV推薦劑量：12-17歲與成人相同嚴格治療適應(yīng)征,療效與成人相當,,妊娠患者,盡可能在孕前6個月完成抗病毒治療抗病毒期間意外妊娠: ——IFN-α存在妊娠毒性,需終止妊娠 ——LAM充分溝通后可繼續(xù)治療 ——LdT,ADV,ETV可考慮換為LAM妊娠期間肝炎發(fā)作： ——ALT輕度升高可密切

15、觀察or保肝 ——較重者溝通后可考慮使用LAM,,妊娠患者,HBV感染的母嬰傳播阻斷： 基于現(xiàn)有證據(jù),可于妊娠28-34周使用LAM/LdT進行母嬰傳播阻斷 妊娠后停藥方案同使用免疫抑制劑或化療患者男性抗病毒治療的生育問題： ——IFN-α停藥后6個月方可考慮妊娠 ——尚無證據(jù)提示NUCs對精子和胎兒有不良影響，充分

16、溝通后考慮生育,,合并HCV/HIV患者,合并HCV患者：(約10-20%HBV合并HCV)兩種病毒存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對HBV的抑制僅抗HCV，有效抑制HCV后，可表現(xiàn)為HBV感染的活化或加重，應(yīng)監(jiān)測此類患者的HBV DNA和HBV病毒學(xué)標志水平,HBV/HCV共感染者抗病毒治療參考方案,合并HCV/HIV患者,合并HIV患者：（約6-13%HIV合并HBV）HIV可增加HBV DNA載量，降低HBeAg自發(fā)血

17、清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變結(jié)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)： ——需同時抗HIV,HBV:TDF+LAM/恩曲他濱(FTC) ——暫不需HAART：ADV/LdT/IFN-α,若只含LAM一種抗HBV藥，密切監(jiān)測耐藥情況,LAM,TDF,ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風險,,合并腎臟疾病患者,HBV相關(guān)腎臟損害:(HBV相關(guān)腎小球腎炎) ——LAM抑制HBV DNA，HBeAg清除，HBV-AG

18、明顯緩解 ——ADV可出現(xiàn)血清肌酐升高，慎用 ——其他尚缺乏相關(guān)證據(jù)合并腎功不全： ——根據(jù)肌酐清除率，是否血液透析，腹膜透析情況來調(diào)整用藥,,合并自身免疫性甲狀腺疾病患者,最常合并的自身免疫異常IFN-α——免疫調(diào)節(jié)活性和直接甲狀腺毒性 ——少數(shù)正常患者甲狀腺功能不全 ——合并甲狀腺疾病患者病情惡化

19、 ——治療結(jié)束后，多數(shù)可逆轉(zhuǎn)未控制甲狀腺疾病患者禁用IFN-α治療前甲狀腺自身抗體滴度高，既往病史患者使用IFN-α密切監(jiān)測甲功，出現(xiàn)異常，立即停藥,接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者,如糖皮質(zhì)激素，抗-CD20，抗-TNF抗體等藥物 ——治療期間或后，約20-50%HBV DNA載量升高接受上述藥治療前2-4周均應(yīng)用NUCs預(yù)防治療基線HBV DNA≤10^5copies/ml，治療后6個月停止

20、預(yù)防治療選LAM,LdT,ETV作用迅速，預(yù)防療程＞1年，宜選耐藥率低的藥物IFN-α骨髓抑制，不建議使用HBsAg(-),HBcAb(+)，尚不預(yù)防用藥，密切監(jiān)測,ALT≤2×ULN患者,高HBV DNA載量且ALT(1-2)×ULN： ——抗病毒治療療效欠佳 ①免疫耐受期:高DNA,HBeAg(+),肝活檢示無炎癥及無纖維化——暫不治療,定期隨訪 ②肝活檢示癥狀輕微的慢乙肝——ETV/

21、TDF/無交叉耐藥的聯(lián)合治療,ALT≤2×ULN患者,ALT正常且年齡＞40歲的患者： ——積極肝活檢(尤其HBV DNA≥10^5copies/ml)①中度以上炎癥壞死,纖維化——抗病毒治療②輕微——暫不抗病毒治療，但肝硬化/肝癌風險↑每3-6mo復(fù)查肝功,AFP,彩超等 ——IFN-α或NUCs,小 結(jié),,慢乙肝診治標準及治療終點,抗病毒藥物簡介,特殊患者抗病毒治療概述