2015who慢乙肝防治指南解讀

1、WHO 2015 慢性乙型肝炎防治指南解讀,GUIDELINES FOR THE PREVENTION, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION,,謝雯簡介,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心 主任醫(yī)師，碩導(dǎo)，科主任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員北京醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員北京肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組組長科技部863計(jì)劃評審委員

2、國家科技獎勵評審專家國家發(fā)改委藥品價格評審中心評審專家CFDA藥物評審委員《中華肝臟病雜志》、《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)》、《中國肝臟病雜志（電子版）》 《肝臟》等多家雜志編委,,慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南的發(fā)展,APASL1,APASL3,,EASL4,AASLD2,,,,AASLD5,APASL7,,AASLD8,APASL9,,AASLD11,,,,中國指南12,EASL10,,APASL13,,,,,,,,

3、,,,,,,中國指南6,EASL14,,WHO指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-41; 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2003;18:239-45; 4. The EASL Jury. J

4、 Hepatol. 2003;39:S3-25; 5. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS & McMahon BJ. Hep

5、atology 2007;45:507-39; 9. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 10. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242.11. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Chron

6、ic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36. 12. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16. 13. Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line.14. EASL Clinical Practice

7、Guidelines. J Hepatol 2012; In Press. 15. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.,2001,2000,APASL,2003,2005,2009,2012,2004,2007

8、,2008,2010,2015,慢性乙型肝炎流行病學(xué)現(xiàn)狀,Christian Trépo, Henry L Y Chan, Anna Lok. Hepatitis B virus infection. The Lancet, Published Online June 19, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60220-8http://globocan.iarc.fr

9、/old/summary_table_site-html.asp?selection=14070&title=Liver&sex=0&type=0&window=1&africa=1&america=2&asia=3&europe=4&oceania=5&build=6&sort=0&submit= Execute,全球約有 20

10、億人口感染，其中 3.5 億為慢性攜帶者2010 年肝癌導(dǎo)致死亡的一半與 HBV 感染相關(guān)據(jù)世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN 2012統(tǒng)計(jì)，中國每年新發(fā)約肝癌40萬例,,慢性乙型肝炎的發(fā)展過程與臨床結(jié)局,Wiegand J, van Bömmel F, Berg T. Management of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment guidel

11、ines[C]//Seminars in liver disease. 2010, 30(4): 361.,,非活動期HBeAg陽性感染者（免疫耐受期）,活動期HBeAg陽性感染者（免疫清除期）,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,活動期HBeAg陰性感染者（再激活免疫清除期）,非活動期HBeAg陰性感染者（非活動期）,HBsAg清除,HCC,HCC,HBsAg清除,肝硬化,HCC,HCC,HBsAg清除,肝硬化,HCC,HC

12、C,肝硬化,HCC,HCC,HCC,肝硬化,2-15%,2-4%,很少,無,無,每年2-4%,每年3-6%,每年2-3%,無,每年1-2%,每3年15%,很少,每年0.06%,個別案例,WHO指南發(fā)布背景,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis

13、 B infection[J]. 2015.,2015年3月12日，日內(nèi)瓦-世衛(wèi)組織發(fā)布了有史以來 第一份 慢性乙肝治療指導(dǎo),,,慢性乙型肝炎每年由于CHB導(dǎo)致死亡的患者，估計(jì)達(dá)到650000人,,,,,,世界范圍內(nèi)，估計(jì)有2.4億慢性HBV感染人群，尤其在低收入及中等收入國家(LMICs),首個針對慢性乙肝患者進(jìn)行預(yù)防、關(guān)懷、治療的世衛(wèi)組織指南,按照慢性乙肝患者連續(xù)一體關(guān)懷體系的結(jié)構(gòu)編寫,涵蓋各年齡段及各種族成人患者,WHO指南與

14、其他學(xué)會指南主要區(qū)別,肝炎是一個重要的全球性問題，據(jù)估計(jì)每年大約有140萬人死于各種肝炎相關(guān)疾病，WHO正努力徹底解決這一問題。為了提高對肝炎的認(rèn)知度以及提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量，WHO倡導(dǎo)有效的預(yù)防和治療，因此，我們推出WHO有史以來的第一部乙型肝炎治療指南。我們希望指南能成為指導(dǎo)工具，各個國家可以將指南的推薦意見轉(zhuǎn)變?yōu)閲矣?jì)劃，最終治療那些需要治療的患者。我們的真實(shí)目標(biāo)為減少肝炎相關(guān)的死亡。,http://www.ihepa.com:8088

15、/pc/detail/13729,WHO乙型肝炎指南與其他學(xué)會指南之間存在兩大主要區(qū)別：首先，我們努力將我們的建議目標(biāo)定位為適合于中、低收入國家，而AASLD和EASL更多關(guān)注于高收入國家；第二，我們努力采取公共衛(wèi)生策略，確定用于診斷、分期和治療的適合方法，并且提倡低成本的非侵入性檢查代替肝活檢。,WHO肝炎項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Stefan Wiktor博士,WHO指南主要內(nèi)容,推薦等級及證據(jù)質(zhì)量：I：強(qiáng)烈推薦 II：有條件

16、情況下的推薦A：證據(jù)質(zhì)量高 B：證據(jù)質(zhì)量中等 C：證據(jù)質(zhì)量低 D：證據(jù)質(zhì)量極低,WHO指南管理概要,*在中國，博路定并無兒童適應(yīng)癥,指南的主要目標(biāo)——為中低收入國家以及部分高收入國家的慢性乙型肝炎患者提供預(yù)防、護(hù)理以及治療方面的指導(dǎo),WHO指南主要目標(biāo),基礎(chǔ)狀態(tài)時和隨訪期間肝病分期的非侵入性評估方法,,推薦意見 【第4章】在資源有限的情況下，推薦使用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）血小板比率指數(shù)（APRI）作為評估肝硬

17、化的首選的非侵入性檢測方法（成人APRI評分＞2）。在有條件而且費(fèi)用不限制的情況下，瞬時彈性成像（例如FibroScan）或FibroTest可能是評估肝硬化優(yōu)先考慮的非侵入性檢測方法。（IIC）,肝病分期的非侵入性評估方法,,FibroScan,* APRI= (AST/ULN) x100) / 血小板(109/L)# FIB-4= (age (yr) x AST (IU/L)) / (血小板(109/L x [ALT (IU/L

18、)1/2]),慢性乙型肝炎感染者，哪些需要治療,推薦意見 【第5章】——誰需要治療首先，有代償期或失代償期肝硬化臨床證據(jù)的慢性乙型肝炎感染成人、青少年和兒童（或肝硬化APRI評分＞2的成人）都應(yīng)該進(jìn)行治療，不論ALT水平、HBeAg狀態(tài)或HBV DNA 水平如何。（IB）推薦無肝硬化臨床證據(jù)的（或APRI評分≤2的成人）、年齡超過30歲，而且ALT水平持續(xù)異常，有證據(jù)表明HBV復(fù)制率較高（HBV DNA＞20000IU/mL）的慢

19、性乙型肝炎患者，不論HBeAg狀態(tài)如何，均應(yīng)進(jìn)行治療。（IB）若無法檢測HBV DNA：可單純根據(jù)ALT水平持續(xù)異常這一項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行治療，不論HBeAg狀態(tài)如何。（IIC）,HBV/HIV合并感染者的治療建議,推薦意見 【第5章】——存在HBV/HIV合并感染者的推薦HBV/HIV合并感染者，有嚴(yán)重慢性肝病證據(jù)者都應(yīng)該開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，無論CD4計(jì)數(shù)如何；同時CD4計(jì)數(shù)≤500細(xì)胞/mm3者也應(yīng)該開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，無論肝病的

20、分期如何。（IC）,慢性乙型肝炎感染者，哪些不需要治療,,推薦意見 【第5章】——哪些感染者不需要治療，但需要繼續(xù)檢測無肝硬化臨床證據(jù)（或APRI≤2的成人）、同時ALT持續(xù)正常，HBV DNA復(fù)制率較低（HBV DNA＜2000IU/mL）的患者不推薦進(jìn)行抗病毒治療，可以向后推遲，無論HBeAg狀態(tài)如何或年齡大小。（IC）若不能檢測HBV DNA ：HBeAg陽性、年齡≤30歲、ALT持續(xù)正常者的治療可以向后推遲。（IIC）

21、所有慢性乙型肝炎感染者都需要持續(xù)監(jiān)測，來判斷未來是否需要進(jìn)行抗病毒治療來預(yù)防進(jìn)展性肝病，尤其是目前尚不滿足以上推薦標(biāo)準(zhǔn)者（哪些需要治療，哪些不需要治療），包括：未出現(xiàn)肝硬化、年齡≤30歲、HBV DNA水平＞20000IU/mL但ALT水平持續(xù)正常者；HBeAg陰性、無肝硬化、年齡≤30歲、HBV DNA 水平在2000-20000IU/mL之間或ALT水平間斷異常者；不能檢測HBV DNA 的情況：無肝硬化、年齡≤30歲、HB

22、V DNA 水平持續(xù)正常者，無論HBeAg狀態(tài)如何。,目前的抗病毒藥物,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.,免疫調(diào)節(jié)劑Peg IFN核苷（酸）類似物（NAs）,抗病毒治療藥物療效及耐藥,World Heal

23、th Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.,,慢性乙型肝炎的一線抗病毒治療推薦,,推薦意見 【第6章】所有抗病毒治療適應(yīng)癥的成人、青少年或年齡≥12歲的兒童，都推薦應(yīng)用高耐藥屏障的核苷（酸）類似物（替諾福韋或恩替卡韋）。（IB）年齡2

24、-11歲的兒童推薦應(yīng)用恩替卡韋*。（IB）低耐藥屏障的核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋或替比夫定）可引起耐藥，不推薦使用。（IB）——存在HBV/HIV合并感染者的推薦HBV/HIV合并感染的成人、青少年和年齡≥3歲的兒童，推薦首選替諾福韋+拉米夫定（或恩曲他濱）+依法韋侖的固定劑量的復(fù)方制劑開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。（IB）,*在中國，博路定并無兒童適應(yīng)癥,治療失敗后的二線抗病毒治療推薦,推薦意見 【第7章】確認(rèn)或疑似抗病毒

25、藥物（拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯或替比夫定）耐藥者（例如有用藥史或原發(fā)無應(yīng)答者），推薦改用替諾福韋。（IC）,哪些患者應(yīng)終生治療,推薦意見 【第8章】——終生應(yīng)用核苷（酸）類似物治療所有有肝硬化臨床證據(jù)者（或APRI評分＞2的成人）需終生應(yīng)用核苷（酸）類似物治療，因有病毒再激活風(fēng)險，可導(dǎo)致嚴(yán)重的慢加急性肝損傷，所以不應(yīng)停用抗病毒治療。（IC）,何時停止治療,推薦意見 【第8章】——停藥以下情況可以考慮停用核苷（酸）類似物治

26、療：無肝硬化臨床證據(jù)者（或成人患者APRI評分≤2）且可以對病毒再激活情況進(jìn)行長期隨訪者且出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（初始HBeAg陽性患者）后鞏固治療1年以上且同時存在ALT持續(xù)正常、HBV DNA持續(xù)不可測（有條件檢測HBV DNA水平）若無法檢測HBV DNA，有證據(jù)顯示持續(xù)HBsAg消失且至少鞏固治療1年者可考慮停用核苷（酸）類似物治療，無論治療前HBeAg狀態(tài)如何。（IIC）,停藥后復(fù)發(fā)的再次治療,推薦

27、意見 【第8章】——再次治療停用核苷（酸）類似物治療后可能會復(fù)發(fā)。若有多種跡象表明HBV再激活（HBsAg或HBeAg復(fù)陽，ALT水平升高、HBV DNA 再次可測【若可進(jìn)行HBV DNA 檢測】），則建議再次治療。（IC）,監(jiān)測治療前、中、后疾病進(jìn)展和治療應(yīng)答情況,推薦意見 【第9章】——9.1 在治療前、中、后監(jiān)測慢性乙型肝炎感染者的疾病進(jìn)展和治療應(yīng)答情況推薦以下項(xiàng)目至少每年監(jiān)測一次：ALT水平（和AST水平，為了計(jì)算A

28、PRI），HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平（在可以進(jìn)行HBV DNA檢測的情況下）對于基線沒有肝硬化的患者，可以應(yīng)用非侵入性的檢測方法（APRI評分或FibroScan）來評估是否存在肝硬化在治療中，應(yīng)該在每次隨訪時常規(guī)監(jiān)測患者對治療的依從性。（IB）更頻繁的監(jiān)測尚未達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)者：以下人群需更頻繁地監(jiān)測疾病進(jìn)展：ALT水平間斷異常、HBV DNA在2000IU/mL-20000IU/mL之間波動（若可檢測HBV

29、 DNA）和HIV合并感染者。（IIC）治療過程中或中斷治療者：以下人群應(yīng)該更頻繁的治療過程監(jiān)測（治療第一年，至少每3個月監(jiān)測一次）：更晚期的肝病患者（代償期或失代償期肝硬化患者）；第一年治療期間，需要評估治療應(yīng)答情況和依從性；對依從性有疑慮者；HIV 合并感染者；中斷治療者。（IIC）,腎功能的監(jiān)測,推薦意見【第9章】——9.2 監(jiān)測替諾福韋和恩替卡韋的毒性所有患者在抗病毒治療以前應(yīng)該測量基線腎功能并評估腎功能異常的風(fēng)險。長

30、期應(yīng)用替諾福韋和恩替卡韋治療的患者應(yīng)每年監(jiān)測腎功能，兒童還應(yīng)監(jiān)測其生長發(fā)育狀況。（IID）,腎功能損傷人群用藥推薦劑量,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.,肝細(xì)胞癌的監(jiān)測,推薦意見【第9章】——9.3 肝細(xì)胞

31、癌的監(jiān)測以下情況建議每6個月常規(guī)腹部超聲和甲胎蛋白檢查，以監(jiān)測肝細(xì)胞癌：肝硬化者，無論年齡或其他風(fēng)險因素如何（IC）有肝細(xì)胞癌家族史（IC）年齡超過40歲（根據(jù)當(dāng)?shù)馗渭?xì)胞癌發(fā)生率，若發(fā)病率高，＜40歲的人群也要監(jiān)測）、沒有肝硬化臨床證據(jù)（或APRI評分≤2），但HBV DNA＞2000IU/mL的人群（若可檢測HBV DNA ）。（IIC）,不同感染者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率,依據(jù)HCC家族史、基線HBV DNA水平及HBeAg狀態(tài)，

32、預(yù)測的HCC累積發(fā)生率,預(yù)防--嬰兒和新生兒乙肝疫苗接種,推薦意見 【第10章】——10.1嬰兒和新生兒乙型肝炎病毒疫苗接種關(guān)于嬰兒和新生兒的現(xiàn)行建議所有的嬰兒應(yīng)該在出生后盡快注射首劑的乙肝疫苗，24小時以內(nèi)注射最好，隨后再接種第2劑、第3劑。WHO. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2009; 84: 405-20.,預(yù)防--應(yīng)用抗病毒治療預(yù)防HBV 母嬰傳播,推薦意見 【

33、第10章】——10.2 應(yīng)用抗病毒治療預(yù)防HBV 母嬰傳播HBV單獨(dú)感染的孕婦：抗病毒治療指征與其他成人相同，推薦使用替諾福韋。不建議為預(yù)防HBV母嬰傳播而進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療。關(guān)于感染HIV的孕婦和哺乳期婦女的現(xiàn)行建議HIV感染的孕婦和哺乳期婦女（包括早孕期的孕婦和育齡期婦女），推薦每日服用一次替諾福韋+拉米夫定（或恩曲他濱）+依法韋侖的固定劑量復(fù)方制劑，作為一線的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。該建議適用于終生治療者及為了預(yù)防母嬰傳播而開始

34、抗病毒治療然后停藥的患者。（IB-C）《使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防HIV感染的綜合指南：公共衛(wèi)生方法建議》（ Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. Geneva: World

35、 Health Organization; 2013. ）本指南即將在2015年更新。,WHO指南主要建議總結(jié),http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/hepatitis-b-guideline/en/,使用簡便、非創(chuàng)傷性檢測法來評估肝臟疾病的分期，以協(xié)助確定哪些人需要得到治療,1,將肝硬化患者的治療列為重點(diǎn)——肝臟疾病的進(jìn)展階段,2,使用替諾福韋或者恩替卡韋這兩種安全且高效的

36、藥物，對慢性乙肝實(shí)施治療,3,利用早期發(fā)現(xiàn)肝癌的簡便檢測法開展定期監(jiān)測，以評判所作治療是否有效以及是否需要停止治療,4,考慮到一些特定人群的專門需求，比如艾滋病毒合并感染者、兒童和青少年以及孕婦,5,WHO指南與現(xiàn)有指南對比,,,,,,,,,,,,2010,2012,2012,2015,2009,,,抗病毒治療指征,World Health Organization. Guidelines for the prevention, car

37、e and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. He

38、patology 2009;50:1-36.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.,肝硬化患者抗病毒治療指征,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2

39、015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志20

40、11;5:13-24.,何時停止NAs治療,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. 2015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepatol. 2

41、012;57:167-185Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.,總結(jié),慢性乙型肝炎全球發(fā)病率及死亡率均較高，嚴(yán)重威脅人民健康WHO推出有史以來的第一部乙型肝炎防治指南，為中低收入