抗生素的藥代及藥效動力學(xué)特點分析解析

1、抗生素的藥代及藥效動力學(xué)特點,藥代動力學(xué)： 血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化藥效學(xué)： 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系,時間-血漿濃度變化曲線,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學(xué)特點,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Disea

2、ses. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,這條時間—血漿濃度變化曲線說明的是藥代動力學(xué)的4個階段——吸收、分布、代謝和清除。大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時內(nèi)被清除。,吸收

3、 血清 排泄,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學(xué),,,,,組織間隙,+/- 細胞,對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。,傳統(tǒng)抗生素（典型的?-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性,Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,由于傳統(tǒng)的抗

4、生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以ß- 內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1.1。,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學(xué),24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes th

5、e PD breakpoint,,,Antibiotic concentration,MIC,,Time,,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學(xué),T＞MIC是預(yù)測體內(nèi)β內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)T＞MIC達40～50％就可獲85～100％細菌清除率中性粒細胞減少動物模型無PAE時， T＞MIC需達90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時， T＞MIC需達50～60％，故必須多次給藥方案,?-內(nèi)酰胺類,氨基

6、糖苷類,濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù) Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC= 8～12（藥效學(xué)折點）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥,氟喹諾酮類,濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應(yīng)PK/PD參數(shù) AUC24/MIC最佳參數(shù)值（break point）G-細菌 AUC24/MIC為125（24h期間平

7、均AUC相當(dāng)于MIC 5倍），臨床治愈率80％，細菌學(xué)治愈率82％SP AUC24/MIC為25～32,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)T＞MIC最佳參數(shù)值T＞MIC 40～50％希舒美®等新一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù) AUC24/MIC最佳參數(shù)值 AUC24/MIC = 25,獨特的藥代，治療的突破,希舒美®的藥代動力學(xué),,Peters DH et al. Drugs. 199

8、2;44:750-799.,分子結(jié)構(gòu),,,,,希舒美®為氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的衍生物 其分子式為 C38H72N2O12，分子量為748.001希舒美®為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一個碳原子使希舒美®成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。,通過這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動力學(xué)特性。,希舒美® 藥代動力學(xué),Foulds

9、 G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.,,希舒美® 藥代動力學(xué),血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）,,摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.獲準使用。請參見完整處方資料。,和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。,Foulds

10、 G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82,健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美® 500mg后的血清藥物濃度曲線,希舒美® 藥代動力學(xué),,健康志愿者口服希舒美®每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度,3-Day,5-Day,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,288,240,192,14

11、4,96,48,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,時間 (小時）,平均藥物濃度 (mg/L),Data on file, Pfizer Inc,希舒美®藥代動力學(xué),口服給藥后，希舒美®快速吸收入血。,希舒美® 藥代動力學(xué),Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82Wildfeuer A: J Antimicr

12、ob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s,血清藥物峰濃度0.4mg/l多房室分布，下降緩慢,500mg，口服后,經(jīng)小腸快速吸收2～3小時血清濃度達峰值,年齡、抗酸藥物不影響吸收與食物同服不影響吸收,吸收后希舒美®快速分布到組織中。,希舒美® 藥代動力學(xué),希舒美®不單單分布在組織間液，同時也在組織細

13、胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細胞內(nèi)不受限制。,希舒美®同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,高而穩(wěn)定的組織濃度,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithrom

14、ycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美® 500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（?SD）,希舒美® 藥代動力學(xué),,a:首次給藥后2－4小時標本b:首次給藥后10－12小時標本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時,健康成人口服 希舒美? 500

15、mg后的組織濃度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,希舒美® 藥代動力學(xué),,希舒美® 500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 19

16、91;10:868-871,希舒美® 藥代動力學(xué),β內(nèi)酰胺類和希舒美®的組織穿透性（組織/血清比例）,,,希舒美® 藥代動力學(xué),Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,,,Kr

17、ohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美® 藥代動力學(xué),單劑給予希舒美®500mg后,,對希舒美®組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥

18、物動力學(xué)的理論基礎(chǔ)。 采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內(nèi)，預(yù)期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90 。,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82

19、.,希舒美® 藥代動力學(xué),Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.,希舒美® 藥代動力學(xué),扁桃體前列腺子宮頸血 清,,,,,,,,,,,2,5,10,

20、20,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),,1.0,,,,,,,濃度(mg/kg或mg/l),化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體,流感嗜血桿菌,嗜肺軍團菌,MIC90,希舒美® 500mg, 每日一次，連服3天,希舒美® 藥代動力學(xué),,Foulds G. et al.J Anti

21、microb Chemother.1990;25(suppl A):73-82,希舒美®在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在,,行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美®后肺內(nèi)各部位的藥物濃度,希舒美® 藥代動力學(xué),希舒美® 1～2g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。,組織濃度

22、是血清濃度的10-100倍 平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率,希舒美® 藥代動力學(xué),Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美®與β-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而

23、廣泛地進入細胞內(nèi)室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內(nèi)室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義,希舒美® 獨特的房室模型 ,優(yōu)化體內(nèi)分布,希舒美® 藥代動力學(xué),體內(nèi)的流向模型,希舒美®藥代動力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,,血清,吸收,排泄,血清,組織間隙,組織間隙,吞噬小體,溶酶體,細胞內(nèi),Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Ne

24、wborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美®迅速被多形核白細胞(PMNL

25、s)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內(nèi)達到高濃度。,孵育2小時，希舒美®在細胞內(nèi)外濃度比,這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度,希舒美® 藥代動力學(xué),Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cel

26、ls: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美®迅速并持久在細胞內(nèi)濃集,希舒美® 藥代動力學(xué),巨噬細胞自發(fā)性釋放 希舒美® 比釋放其他藥物慢得多,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newb

27、org MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美® 藥代動力學(xué),給藥1小時后人多型

28、核中性粒細胞對抗生素攝取率比較,C:E:細胞內(nèi)濃度/細胞外濃度,多型核中性粒細胞希舒美®攝取率遠高于其他抗生素,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,希舒美,希舒美® 藥代動力學(xué),單核細胞中希舒美?與克拉霉素濃度比較,500mg bid 10天,A

29、msden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7,希舒美® 藥代動力學(xué),攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放,Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16.,希舒美®不只在組織細胞內(nèi)蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺

30、死細菌。在噬菌過程中，細胞內(nèi)的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。,希舒美® 藥代動力學(xué),巨噬細胞攝取、儲存、釋放 希舒美® 示意圖,希舒美® 藥代動力學(xué),Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s,吞噬細胞對 希舒美® 的轉(zhuǎn)運作用,Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl

31、3A):5S-11S;Pechère JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechère JC, ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publications; 1996:29-34.,吞噬細胞移行至感染

32、組織中,吞噬細胞在有細菌生長處釋放希舒美®,細菌,,含高濃度希舒美®的溶酶體與吞噬泡融合,希舒美® 藥代動力學(xué),纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放希舒美®是一個逐漸的過程。然而當(dāng)細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放希舒美®的量增加。在已經(jīng)有藥物負荷的細胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)細胞于1.5小時內(nèi)向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內(nèi)僅釋放23%的藥物。,Gladu

33、e RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33

34、:277-82.,希舒美® 藥代動力學(xué),當(dāng)細胞暴露于希舒美®(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。,巨噬細胞內(nèi) 希舒美®濃度對細胞功能沒有影響,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of az

35、tthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美® 藥代動力學(xué),纖維母細胞快速攝取,緩慢釋放,轉(zhuǎn)至吞噬細胞,殺滅細菌,Gladue RP: Antimicrob A

36、gents Chemother 1990;34:1056-1060,纖維母細胞：希舒美®的組織儲存庫！,,,,,希舒美® 藥代動力學(xué),Gladus RP. Snider ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts. Antimicreb Agents Chamother 1990; 34:1056-60

37、.,希舒美®迅速被人纖維母細胞攝取,希舒美® 藥代動力學(xué),濃度,希舒美® 藥代動力學(xué),Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美® 藥代動力

38、學(xué),希舒美,希舒美,希舒美® 藥代動力學(xué),50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄,希舒美原型,－Ｏ脫甲基希舒美,解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán),Ｎ脫甲基作用希舒美衍生物,Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167,,,,希舒美® 藥代動力學(xué),藥物清除,輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調(diào)整！,希舒美,排泄,Mazzei T: J Ant

39、imicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56,希舒美® 藥代動力學(xué),生物轉(zhuǎn)化/代謝,希舒美®吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。 如果代謝的話，去甲基化是主

40、要的途徑。 希舒美®給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of za

41、ithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat. International Congress for Infections Diseases. [Abstract 154]. Montreal, Canada, July 15-20,1990.,希舒美® 藥代動力學(xué),清除,通過糞便排泄是希舒美&

42、#174;的主要清除途徑。希舒美®原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.,希舒美® 藥代動力學(xué),抑菌劑和殺菌劑主要依賴于 藥物濃度 藥物暴露持續(xù)時間

43、 細菌種類 細菌密度以及生長速度希舒美®在體內(nèi)殺菌活性已被證實包括下列病原 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感桿菌,藥效學(xué)血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系,新大環(huán)內(nèi)酯類對SP、HI 體外PAE（Sub-MIC濃度）,Organism Drug PAE(

44、h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin

45、 4.7H. influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1

46、 Azithromycin 8.0,Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221,,,,,,,,,,,,決定 希舒美® 藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC更為關(guān)鍵是超過MIC的AUC/MIC希舒美® 進入血液后，由白細胞攝取、化學(xué)趨化至感染部位并釋出；同時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內(nèi) 希舒美&

47、#174; 極高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞 希舒美® 濃度≥10mg/L感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美®單劑500mg口服后，其組織濃度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Foulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82）；可達17mg/L（Baldmin DR, et al. Eur

48、Respir J, 1990, 3 : 886-890）,希舒美® 藥效學(xué),Amsden GW認為：口服大環(huán)內(nèi)酯類折點判定標準應(yīng)為4～8mg/L （目前NCCLS標準為：R≥1mg/L）口服希舒美®折點判定標準應(yīng)為≤32mg/ （目前NCCLS標準為HI：S≤4mg/L）

49、 （目前NCCLS標準為SP：R ≥ 2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同時應(yīng)關(guān)注延長抗生素使用壽命,評價希舒美®折點的爭論,體外藥敏試驗的局限性,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、隨機、對照的大樣本的不同程度耐藥的SP感染使用大環(huán)內(nèi)酯類的研究報告體外藥敏試驗的標準化，僅根據(jù)紙片法R-I-S是不全面的，應(yīng)該報告MIC50 、MIC90、MIC均值

50、體外藥敏試驗的標準化操作 藥敏試驗不能在5％CO2環(huán)境下進行，否則CO2降低PH值，使希舒美®對SP MIC值升高2倍以上,體外藥敏試驗的局限性,體外培養(yǎng)基中加入50％人血清可使希舒美®MIC90降低2～6個對倍稀釋度，這一事實在評價希舒美®低血清濃度時必須考慮希舒美®的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細胞趨化驅(qū)動白細胞趨化達感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細胞內(nèi)清除細菌體內(nèi)療效要

51、考慮宿主防御功能和希舒美®的免疫增強作用,與β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類不同，希舒美的MIC值必須與感染部位和吞噬細胞內(nèi)的藥物濃度相比較，才能判斷其是否對病原菌有效根據(jù)希舒美的藥代動力學(xué)特點，有國外專家提出：如果以≤32mg/L作為其藥敏臨界濃度標準，那么臨床醫(yī)師就能更合理地選擇抗生素，使療效最優(yōu)化,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44,1-6,評價希舒美®體

52、內(nèi)活性要考慮感染組織高濃度,希舒美®在健康志愿者肺上皮襯液中濃度高，但組織穿透度很小，關(guān)鍵是健康人肺組織內(nèi)并無白細胞存在。一旦存在炎癥，存在白細胞，希舒美®濃度即會戲劇性升高細胞內(nèi)希舒美®峰值濃度80mg/L，口服12天后仍可達20～40mg/L由于希舒美®在感染部位有效性，Amsden GW認為（J Antimicro Chem, 1999, 44 : 1-6）其對大部分CAP病原菌是有效的

53、，包括肺鏈，只要MIC≯16～32mg/L，事實上，希舒美®可以有效治療MIC90達8～16mg/L鳥分支桿菌感染,評價希舒美®體內(nèi)活性要考慮感染組織高濃度,臨床療效的重要性,,Chest 1999;116:535-538,評價希舒美®體內(nèi)活性要考慮感染組織高濃度,青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不

54、應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實驗室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床實踐的結(jié)果。 NCCLS每年修訂折奌判定標準主要就是根據(jù)臨床實踐。,肺炎、蜂窩組織炎等組織感染需要抗生素在感染部位達到治療濃度，持續(xù)高于MIC值的抗生素組織濃度在決定臨床療效方面的意義比血清峰濃度更重要,The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) Chest 1999;116:535-538,評價希舒美®