雷貝拉唑肝腸首過效應及抗生素對雷貝拉唑藥代動力學影響的初步研究.pdf

1、背景:首過效應為影響藥物生物利用度的重要因素，研究藥物的生物利用度時，若要區(qū)分胃腸道與肝臟對藥物首過代謝的影響程度，除口服及外周靜脈給藥外，還需從肝門靜脈給藥，因此必須建立腸道及門靜脈通路動物模型，從而以自身對照進行腸道吸收、代謝與肝臟代謝等藥代動力學實驗。另外，雷貝拉唑作為新型質(zhì)子泵抑制劑，在健康人口服生物利用度約為52％，因此有必要探討肝、腸首過效應分別對雷貝拉唑生物利用度的影響，從而為進一步明確首過代謝的相關機制研究提供基礎，為提

2、高雷貝拉唑生物利用度、提高臨床療效提供依據(jù)。且在根除幽門螺桿菌時，雷貝拉唑多與阿莫西林、克拉霉素以及左氧氟沙星等抗生素聯(lián)用，聯(lián)合用藥亦可能會對雷貝拉唑臨床療效產(chǎn)生影響，因此有必要進行此類藥物對雷貝拉唑藥代動力學影響的初步研究。 目的: 用新西蘭大白兔建立腸道血管通路模型，并在此模型基礎上研究肝腸首過效應對雷貝拉唑生物利用度的影響。并探討抗生素對雷貝拉唑藥代動力學的影響。 方法: (1)IAVP(Intes

3、tinal and Vascular Access Port，IVAP)模型的建立：16只大白兔采用硬膜外導管從胃十二指腸靜脈插管至門靜脈，再行十二指腸插管；兩導管固定于頸背部皮下，并行造影。并取其中6只IVAP模型大白兔行雷貝拉唑(6mg/kg)藥代動力學研究，驗證模型的可行性。 (2)雷貝拉唑生物利用度及肝腸首過效應研究：取6只IVAP模型的大白兔，先行十二指腸給藥，給藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg

4、；再行門靜脈給藥，給藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg；最后行外周靜脈給藥，給藥劑量分別為0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，每次給藥后清洗期為1周。給藥后各時間點取血，HPLC法檢測雷貝拉唑血藥濃度，進行藥代動力學分析。 (3)抗生素對雷貝拉唑藥代動力學影響的研究：6只新西蘭大白兔行十二指腸插管，待恢復至生理狀態(tài)后，采用自身對照，依次行雷貝拉唑(6mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120

5、mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與克拉霉素(60mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與左氧氟沙星(30mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120mg/kg)、克拉霉素(60mg/kg)連續(xù)一周給藥，每次給藥后清洗期亦為1周。給藥一周后各時間點取血，高效液相色譜法檢測血藥濃度，行藥代動力學分析。 結(jié)果： (1)一只大白兔發(fā)生麻醉意外死亡，另15只大白兔均置管成功，大白兔經(jīng)過2-3天時間恢復至正常生理狀

6、況，進食飲水正常。術后兩周內(nèi)有兩只大白兔門靜脈導管發(fā)生堵塞，三只大白兔十二指腸導管發(fā)生堵塞，其余大白兔門靜脈及十二指腸導管均保持通暢一月以上。造影顯示胃十二指腸靜脈及十二指腸插管位置正確，腸道活動性不受影響。雷貝拉唑經(jīng)十二指腸、門靜脈及外周靜脈給藥，6mg/kg時生物利用度為7.9％，肝臟與腸道提取率分別為78.4％與63.6％。 (2)經(jīng)十二指腸、門靜脈、外周靜脈給藥時AUC(0-t)(mg/L*h)、AUC(0-∞)(mg/

7、L*h)及Cmax(mg/L)均隨給藥劑量增加而升高(P<0.05)，呈劑量依賴性；但T1/2(h)、Tmax(h)等參數(shù)各劑量間無明顯差異(P>0.05)；CL(L/h/kg)則隨給藥劑量增加而降低(P<0.05)。經(jīng)十二指腸給藥1.5mg/kg時生物利用度為7.496，3mg/kg時生物利用度為8.3％，肝臟提取率分別為84.8％、81.2％，腸道提取率分別為51.2％、56％。 (3)單用雷貝拉唑及雷貝拉唑與阿莫西林、雷貝

8、拉唑與克拉霉素、雷貝拉唑與左氧氟沙星、雷貝拉唑與阿莫西林、克拉霉素合用時AUC(0-∞)(mg/L*h)分別為0.067±0.023、0.053±0.039、0.084±0.054、0.087±0.063、0.065±0.047：T1/2z(h)分別為0.462±0.197、0.372±0.11、0.475±0.214、0.599±0.453、0.611±0.385；Tmax(h)分別為0.045±0.013、0.075±0.027、0

9、.067±0.026、0.117±0.068、0.107±0.054；CLz/F(L/h/kg)分別為326.907±102.83、591.255±401.391、204.249±165.779、345.537±433.892、388.14±144.93；Cmax(mg/L)分別為0.313±0.155、0.193±0.192、0.388±0.459、0.285±0.259、0.18±0.092。各組間藥代動力學參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計分析處理差異無

10、顯著性(P>0.05)。 結(jié)論: (1)成功建立了大白兔腸道血管通路模型(IVAP)，可為藥代動力學、藥物腸道吸收、代謝，肝臟首過效應等研究提供基礎。 (2)雷貝拉唑在大白兔體內(nèi)經(jīng)十二指腸、門靜脈、外周靜脈三種給藥方式AUC、Cmax等均呈劑量依賴性。 (3)雷貝拉唑在大白兔體內(nèi)生物利用度較低，并不呈劑量依賴性；主要原因為進入系統(tǒng)循環(huán)前經(jīng)歷較為廣泛的肝腸首過代謝。 (4)在大白兔體內(nèi)阿莫西林、克拉