新藥藥效與資料整理注冊(cè)申請(qǐng)要求與問題

1、1,,新藥藥理毒理申報(bào)要求 - 主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與設(shè)計(jì) - 資料撰寫要求及存在問題 程魯榕 (僅代表個(gè)人觀點(diǎn)),2,,一、概述 二、主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,3,

2、,一、概述 二、主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,4,藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目 藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研

3、究和文獻(xiàn)資料。復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。,5,,〖 新藥評(píng)價(jià)的核心 〗

4、 毒 理 學(xué) 藥 理 學(xué) 藥 學(xué) （臨床安全性） （臨床藥理學(xué)）,安全,有效,質(zhì)量可控,,,,,,6,是否有效 為何有效 吸收

5、 分布 轉(zhuǎn)化、排泄 量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律 時(shí)效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 臨床合理用藥 藥

6、理毒理研究 試驗(yàn)設(shè)計(jì)參考 （組方的必要性）,,藥理學(xué),主要藥效學(xué),藥代動(dòng)力學(xué),,,,,,,,作用機(jī)制,,7,----------------------------------------------------------

7、 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏性

8、 依賴性、免疫（原）毒性 光毒/敏性…… 尋找毒性/無毒性劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官 及其可逆性等，為臨床方案提供參考、預(yù)測(cè)潛在毒性 制訂臨床防治措施，保證受試者安全,毒理學(xué),局部用藥毒性,全身用藥毒性

9、,,,,,急性毒性,長(zhǎng)期毒性,特殊毒性,,,,,,,目的,一般藥理學(xué),,8,藥理毒理與藥學(xué)互為支撐,藥學(xué)研究是基礎(chǔ) 藥理毒理是支撐 藥學(xué)：純度、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等,9,藥理毒理互為參考,藥效為其他藥理毒理研究的基礎(chǔ) 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效參數(shù) 試驗(yàn)數(shù)據(jù)互為依存、互為參考 最終評(píng)價(jià)必須結(jié)合臨床綜合考慮,10,,藥理毒理為臨床研究搭橋

10、 藥理毒理研究設(shè)計(jì)必須著眼臨床 藥理毒理研究最終是服務(wù)于臨床 - 為臨床研究提供必不可少的依據(jù) - 可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究 評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床,11,,一、概述 二、主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,12,新藥非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)要求新藥（西藥）臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則（1993）中藥新藥研究指南（1

11、993）抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （2006）細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（2006）人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則（2008）人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則（2008）人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則（2008）國(guó)外參考指導(dǎo)原則 - 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則 http://www.cde.org.cn/guide.do?method=initSFD

12、A－CDE 相關(guān)藥效的電子刊物,13,新藥非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)要求 GLP要求？,14,理想的新藥穩(wěn)定和優(yōu)良的藥學(xué)特性良好的藥效學(xué)明確的作用機(jī)制可接受的安全性范圍適宜的藥動(dòng)學(xué)特征 - 適中的溶解度和蛋白結(jié)合率 - 良好的生物利用度 - 預(yù)期靶標(biāo)分布、代謝穩(wěn)定性好 - 合適的體內(nèi)時(shí)程 - 多酶介導(dǎo)代謝且無明顯的酶誘導(dǎo)/抑制 代謝產(chǎn)物無毒性或毒性低,15,16,藥物背景

13、 - 結(jié)構(gòu)/組分 - 可能的作用機(jī)制 - 理化特性 同類藥背景 參考指南、文獻(xiàn) - 相關(guān)模型、試驗(yàn)數(shù)據(jù) - 最新報(bào)道、說明書 必要的溝通－管理/技術(shù)- 方法、模型,背景調(diào)研,17,前期試驗(yàn)的預(yù)定目標(biāo)確定正確的疾病名稱定位臨床目標(biāo)- 治療、預(yù)防、輔助 了解疾病特點(diǎn)：輕重、緩急 常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合 臨床評(píng)價(jià)：中期、終點(diǎn)指標(biāo) 周期：短期、長(zhǎng)期、反復(fù) 階段性調(diào)整：數(shù)據(jù)分析、評(píng)價(jià),確

14、定臨床目標(biāo),18,正確的疾病名稱 疾病名稱已過時(shí)，定位不準(zhǔn)確 例：腦血管疾病 明確疾病的類型，分級(jí)等 － 《中國(guó)腦血管病防治指南》 例：治療急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)疼痛等癥。 - 目前分類已無急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病分類。,確定臨床目標(biāo),19,正確的疾病名稱 鎮(zhèn)痛藥 － 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 － 抗偏頭痛藥 － 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 － 其他鎮(zhèn)痛藥,臨床目標(biāo),20,正確的疾病名稱

15、 治療精神障礙藥 － 精神興奮藥 － 抗精神病藥 － 抗抑郁藥 － 抗躁狂藥 － 鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥,臨床目標(biāo),21,了解疾病最新治則了解疾病常規(guī)治療方法 手術(shù)、局部、全身 HIV、TB － 治療趨勢(shì) 抗生素－ 耐藥菌某些疾病，如腦中風(fēng)的具體疾病分類、分期、分型，或中醫(yī)證候等,臨床背景,22,臨床適應(yīng)證/功能主治的定位 － 了解病例選擇的難易 － 了解疾病周期 － 了解臨床的

16、可操作性 指標(biāo)評(píng)價(jià)的難易程度,明確臨床定位,23,例1：治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過度疲勞，對(duì)全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等 評(píng)價(jià)：適應(yīng)證過寬，藥效無針對(duì)性例2：用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。 評(píng)價(jià)：缺乏研究數(shù)據(jù)支持。適應(yīng)證

17、僅限“穩(wěn)定性勞累型心絞痛－心血瘀阻證”。,明確臨床定位,24,給藥途徑 - 擬臨床途徑－ 替代說明理由 劑量設(shè)計(jì) - 最低有效劑量及其范圍 - 劑距設(shè)置- 量效、時(shí)效關(guān)系觀察指標(biāo) 特殊要求 - 抗腫瘤藥: 2～3次 - 抗菌藥：臨床分離菌,試驗(yàn)方案,25,藥物：工藝穩(wěn)定/中試產(chǎn)品 批號(hào)：有效期溶媒選擇：根據(jù)物理化學(xué)特性 - 特殊溶媒/輔料：對(duì)照藥物配置 - 配置過程描述(水不溶、光

18、敏感等） － 特殊劑型（外用、緩控釋等）,受試藥物,26,原料與制劑 一般制劑 盡量使用臨床擬用制劑 －容積受限 溶媒/輔料不影響制劑吸收 可用原料藥/浸膏等特殊制劑 如注射劑、脂質(zhì)體、乳劑、緩控釋等 根據(jù)動(dòng)物生理→ 專用制劑,受試藥物,27,質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 結(jié)構(gòu)屬苯并咪唑類，具有亞磺酰基 水和酸中溶解穩(wěn)定性差 遇酸、光分解 選擇輔料：對(duì)主藥穩(wěn)

19、定性的影響？ 溶媒影響：甘露醇、木糖醇有一定活性,溶媒/輔料影響,28,合格證飼養(yǎng)條件常用的、有參考背景的盡量采用多種動(dòng)物 ≥2種動(dòng)物、2種模型 一種：理由? 必要的篩選,試驗(yàn)動(dòng)物,29,臨床用藥人群用藥人群：成人、兒童、孕婦、老人了解疾病病理/生理特點(diǎn)確定動(dòng)物選擇范圍 － 性別 － 年齡段 － 孕婦 － 兒童,試驗(yàn)動(dòng)物,30,動(dòng)物模型原則：盡量選擇公認(rèn)的、先進(jìn)的、與人類相關(guān)的病理模

20、型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素：- 動(dòng)物與人之間的PK差異- 動(dòng)物與人之間的受體差異- 與人類疾病相/似反的病生理特點(diǎn),試驗(yàn)動(dòng)物,31,根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?- 陰性、模型、溶媒對(duì)照 －陽性對(duì)照：選擇依據(jù)？ 陽性結(jié)果? 比較優(yōu)勢(shì)：原途徑/劑型對(duì)照,對(duì)照組,32,生化、生理效應(yīng)預(yù)期目標(biāo)的療效作用強(qiáng)度- 量效、時(shí)效關(guān)系確定最適宜的給藥途徑、方法作用機(jī)制：作用部位和機(jī)制,試驗(yàn)指標(biāo),

21、33,研究結(jié)論- 支持?jǐn)M定臨床目標(biāo) 適應(yīng)證：有效性 作用機(jī)制與同類藥比較— 優(yōu)勢(shì)/特點(diǎn),試驗(yàn)關(guān)注,34,方法的確定 - 細(xì)胞 - 受體/亞受體 - 基因 - 整體與已知作用機(jī)制的藥物比較 - 優(yōu)勢(shì) - 劣勢(shì),作用機(jī)制,35,動(dòng)物是否合適，模型是否可靠，有無動(dòng)物種屬之間的差異選擇指標(biāo)的靈敏性、特異性和可靠性陽性藥選擇- 作用機(jī)制、療效相似效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)

22、間及作用強(qiáng)度統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與生物學(xué)差異- 樣本限制 結(jié)合臨床目標(biāo)評(píng)估進(jìn)入臨床的可能性,結(jié)果分析與評(píng)價(jià),36,創(chuàng)新藥 不可預(yù)知性風(fēng)險(xiǎn) 階段性方案設(shè)計(jì)研討 階段試驗(yàn)結(jié)果研討 及時(shí)調(diào)整研發(fā)方案 療效與適應(yīng)證要求的匹配,37,慢性病－安全急性?。焖?、有效癌癥－靶向抗生素－耐藥癥狀－長(zhǎng)效,必要的調(diào)整,38,39,常見問題 - 適應(yīng)證/功能主治寬泛 － 模型選擇與適應(yīng)證不符

23、 - 選擇指標(biāo)未針對(duì)適應(yīng)證 － 結(jié)果不支持目標(biāo)的定位 - 復(fù)方制劑的關(guān)注點(diǎn),40,XXX 治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過度疲勞，對(duì)全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。,適應(yīng)證寬泛,41,XXX 功能主治：心臟?。ㄐ奶獯┲徍妥饔?，心悸亢進(jìn)，痙攣

24、，發(fā)顫，眩暈，腹痛，驚風(fēng)，虛汗…藥效－針對(duì)差資料－科普性丸劑- 劑型,功能主治寬泛,42,XXX 功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多… 臨床定位過于寬泛，定位不明確 - 藥效簡(jiǎn)單，缺乏針對(duì)性,功能主治寬泛,43,XXX 適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥 維A酸/糖皮質(zhì)激

25、素模型 補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型 - 去卵模型動(dòng)物試驗(yàn)周期長(zhǎng),模型選擇未針對(duì)適應(yīng)證,44,,XXX 適應(yīng)證：治療肺癌藥效：- 與適應(yīng)證相關(guān)的重要模型？（裸鼠） 結(jié)果未顯示明顯抗腫瘤活性- 作用機(jī)制不明確 現(xiàn)有試驗(yàn)資料支持臨床研究？,模型選擇未針對(duì)適應(yīng)證,45,XXX功能主治：解毒、消腫、止痛、

26、收斂生肌 治療皮膚損傷藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合評(píng)價(jià)：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定 1) 抑菌作用 2) 對(duì)毛細(xì)血管的通透性 3) 抗?jié)B出作用 4) 創(chuàng)面組織含水量測(cè)定…,模型選擇未針對(duì)功能主治,46,,XXX治療過敏性鼻炎 - 抗過敏試驗(yàn)僅1個(gè)模型 抗炎試驗(yàn)僅1個(gè)模型- 劑量：量效/時(shí)效關(guān)系？- 溶媒：乙醇- 對(duì)照？- 陽性對(duì)照藥：選擇理由？,試驗(yàn)項(xiàng)目不充

27、分,47,XXX 適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。,選擇指標(biāo)未針對(duì)適應(yīng)證,48,XXX 適應(yīng)證：治療肝癌 藥效學(xué)：移

28、植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延長(zhǎng)率：28% 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標(biāo)改善？,結(jié)果不支持目標(biāo)的定位,49,XXX注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。近期效果：藥效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)適應(yīng)證：急癥及

29、其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,結(jié)果不支持目標(biāo)的定位,50,51,復(fù)方燒傷膏 燒傷創(chuàng)面和慢性潰瘍創(chuàng)面愈合 （糖尿病、褥瘡、靜脈性潰瘍） A藥（黏液溶解劑）未報(bào)道用于該適應(yīng)證 B藥（局部麻醉/心血管藥） 非常規(guī)燒傷用藥 深Ⅱ度燒傷疼痛 - 必要性？ 開放性創(chuàng)面- 過量的安全性？,復(fù)方制劑的組方合理性,52,,中藥、天然藥物和化學(xué)藥品復(fù)方制劑 抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+

30、中藥 針對(duì)腫瘤晚期的癥狀 - 臨床定位 - 適用人群 中藥復(fù)方注射劑拆方試驗(yàn) - A組分與B藥的藥效無明顯差異 配方比例的確定依據(jù)？,復(fù)方制劑的組方合理性,53,應(yīng)注意的問題受試藥物與臨床用藥的工藝不一致 未說明，又未提供比較試驗(yàn)劑量單位不一致 灌服： mg(g)/kg體重 外用藥： mg(g)/cm2體表面積 建議最好列出兩種

31、劑量表示單位設(shè)計(jì)注重獲得最佳療效劑量，忽略評(píng)價(jià)的互相關(guān)聯(lián)和綜合評(píng)價(jià) - 可能影響安全范圍的評(píng)價(jià),54,應(yīng)注意的問題使用特殊溶劑未設(shè)對(duì)照組 設(shè)置的陽性對(duì)照藥未顯示藥效作用劑量組設(shè)置少- 量效關(guān)系？ 未提供具體數(shù)據(jù)-以圖代替未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或未交代統(tǒng)計(jì)方法 …… 通過申報(bào)資料整理，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)補(bǔ)救,55,,一、概述 二、主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,56

32、,SFDA: 新藥申報(bào)資料的撰寫格式與內(nèi)容要求指導(dǎo)原則，藥理毒理研究資料撰寫要求 2005年《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對(duì)主要

33、研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》,57,CDE推行：規(guī)范的申報(bào)資料質(zhì)量管理體系 Good Dossier Practices - GDP 基本要素 熟悉法規(guī)、有專業(yè)、責(zé)任心強(qiáng) 溝通協(xié)調(diào)能力強(qiáng)，學(xué)科間黏合劑,樹人,58,CDE推行：規(guī)范的申報(bào)資料質(zhì)量管理體系 Good Dossier Practices - GDP

34、 基本要素 試驗(yàn)數(shù)據(jù)：科學(xué)設(shè)計(jì)與監(jiān)察審核 資料撰寫：指南要求與科學(xué)評(píng)價(jià) 體系建立：內(nèi)部質(zhì)控與專家審核,管事,59,良好申報(bào)資料質(zhì)量體系 Good Dossier Practices- GDP 強(qiáng)調(diào)研發(fā)的全過程管理 如：前期調(diào)研、立題論證、研究方案,研究方案實(shí)施過程數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)資料管理,推進(jìn)注冊(cè)進(jìn)程有助溝通交流降低申報(bào)成本,規(guī)范申報(bào)資料的目的,,60,申報(bào)資料符合要求

35、 - 申報(bào)項(xiàng)目的完整性 - 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性 - 研究評(píng)價(jià)的客觀性 - 資料整理的規(guī)范性,61,- 申報(bào)資料的完整性申報(bào)含與已知潛在藥物依賴性類似的 結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡、罌粟殼 遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn) - 重新立項(xiàng) - 依賴性試驗(yàn)資料 補(bǔ)充時(shí)限 ？,例,62,- 申報(bào)資料的完整性關(guān)注：與已上市藥品屬同類結(jié)構(gòu)/成分的 藥

36、品近期在臨床發(fā)現(xiàn)的潛在毒性申報(bào)前未注意跟蹤 -要求補(bǔ)充免疫毒性試驗(yàn)資料或相關(guān)文獻(xiàn) -如有充分理由不進(jìn)行試驗(yàn)，資料中應(yīng)闡述未進(jìn)行試驗(yàn)的充分理由,例,63,- 申報(bào)資料的完整性 例如 結(jié)構(gòu)/藥材 - 光毒性 - 光毒性試驗(yàn) 例如 結(jié)構(gòu)：心、腎毒性 長(zhǎng)期毒性- 針對(duì)指標(biāo),例,64,- 申報(bào)資料的檢查 了解臨床用藥人群，確認(rèn)試驗(yàn)針對(duì)性兒童用藥:關(guān)注試驗(yàn)動(dòng)物的選擇

37、 成年動(dòng)物試驗(yàn)的替代？ 可能要求： -重新補(bǔ)充幼年動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn),65,- 申報(bào)資料的檢查 SFDA - 國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研 究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部

38、位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。,66,2011年8月 藥審中心召開會(huì)議，討論新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)執(zhí)行GLP要求的相關(guān)問題…一致認(rèn)為… 隨著國(guó)家加大新藥非臨床研究技術(shù)平臺(tái)發(fā)展建設(shè)的力度，業(yè)經(jīng)國(guó)家認(rèn)證符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)已達(dá)數(shù)十家，并陸續(xù)有更多的機(jī)構(gòu)申請(qǐng)國(guó)家認(rèn)證。我國(guó)新藥非臨床研究日趨規(guī)范，非臨床安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)在經(jīng)過認(rèn)證的GLP實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的客觀條件已經(jīng)具備，故在我國(guó)，非臨床研究應(yīng)遵循GLP要求

39、。,67,,主要藥效試驗(yàn) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 藥理毒理研究資料綜述,要點(diǎn)與問題,模板,68,,主要藥效學(xué) 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,69,主要藥效學(xué)試驗(yàn)撰寫要點(diǎn)主要藥效學(xué)：體外、體內(nèi)、作用機(jī)制 整理可考慮按以下順序排列： 封面目錄摘要體外藥效學(xué)試驗(yàn) - 1、2、3…體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn) - 1、2、3…作用機(jī)制研究 - 1、2、3…小結(jié),70,,各藥效試驗(yàn) 摘要約200字

40、,基本格式,,,,,,試驗(yàn)1,試驗(yàn)2,試驗(yàn)3,,目 錄,摘要,各試驗(yàn)分別書寫,各文獻(xiàn)書寫隨后,71,封面：根據(jù)具體增減 注冊(cè)類別：化藥 ？類 XXX試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料資料X 委托單位：試驗(yàn)單位：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：試驗(yàn)參與者：資料整理者：試驗(yàn)起止日期：原始資料保存地點(diǎn)：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊(cè)申請(qǐng)人名稱： 藥品

41、注冊(cè)申請(qǐng)人地址與聯(lián)系電話： 原始資料保存單位：,72,,,主要藥效研究,各試驗(yàn)總結(jié),,,先體外后體內(nèi),先重要后次要,73,摘 要如藥效試驗(yàn)分別歸納，可就每一藥效試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行摘要，內(nèi)容控制在200～300字，提煉藥效試驗(yàn)結(jié)論性結(jié)果。多藥效試驗(yàn)摘要?dú)w納小結(jié)，可將各藥效試驗(yàn)結(jié)果分別摘要。 例：本實(shí)驗(yàn)觀察了XXX膠囊灌胃給藥的藥效作用，結(jié)果表明：劑量在2、4、8 mg/kg劑量時(shí)：1）麻醉開胸犬冠脈流量及心肌耗氧量試驗(yàn)的中

42、、高劑量組具有劑量依賴性地減少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型試驗(yàn)結(jié)果表明：定量組織學(xué)測(cè)定顯示各上述劑量組可呈量效關(guān)系地減輕大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死程度，并可縮小心肌梗死范圍，顯示了較好的治療作用。其作用機(jī)制可能是通過…,74,主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)合功能主治/適應(yīng)證 闡述選擇試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷囊罁?jù)，即是否與功能主治/適應(yīng)證相關(guān)、公認(rèn)的、符合實(shí)驗(yàn)要求的。 如動(dòng)物或模型與臨床相差大 - 參考價(jià)值 - 臨床誤導(dǎo),75,

43、主要藥效學(xué)試驗(yàn)藥物配制與濃度 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 - 種屬與品系：選擇理由 - 性別與數(shù)量： 雌、雄各半，一種性別？ 各組小動(dòng)物數(shù)至少為10只； 大動(dòng)物或特殊模型動(dòng)物約6～8只,76,主要藥效學(xué)試驗(yàn)劑量設(shè)置 受試藥和陽性對(duì)照藥劑量設(shè)置依據(jù) 動(dòng)物之間劑量換算公式和具體計(jì)算過程 原則應(yīng)反映量效/時(shí)效 列表：劑量分組、動(dòng)物數(shù)量和給藥途徑等,77,表1 XXX膠囊

44、的劑量設(shè)置分組,78,主要藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)對(duì)照 - 要求陰性/溶劑、陽性對(duì)照 - 根據(jù)需要：模型、原劑型對(duì)照組等給藥途徑及給藥容積 - 擬臨床途徑 - 替代途徑：如小動(dòng)物噴霧或口含 - 給藥容積：符合動(dòng)物的生理限度,79,主要藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 - 針對(duì)不同試驗(yàn) 文字+表格、圖像、照片等 - 結(jié)合功能主治/適應(yīng)證 評(píng)價(jià)藥效與臨床疾病的相關(guān)性 分析藥效特點(diǎn)、起效劑量/時(shí)間、有效劑量范圍

45、、作用強(qiáng)度、量效和/或時(shí)效關(guān)系 分析不同動(dòng)物之間的藥效差異 闡明可能原因及對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響 - 作用機(jī)制研究，可結(jié)合藥效評(píng)價(jià),80,主要藥效學(xué)試驗(yàn) 結(jié)論 - 方法確認(rèn)評(píng)價(jià) - 體內(nèi)、體外藥效對(duì)立題的支持 - 與同類藥比較特點(diǎn)及優(yōu)、劣 對(duì)結(jié)果做出充分的科學(xué)、合理評(píng)價(jià) 發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)調(diào)整補(bǔ)充。,81,,,長(zhǎng)期毒性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,82,長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)撰寫要點(diǎn)觀察動(dòng)物在給予超過動(dòng)物和

46、/或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上，及臨床用藥周期3～4倍時(shí)的毒性反應(yīng)。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起/不引起毒性反應(yīng)的劑量、量效關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、耐受性、毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測(cè)臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。制定針對(duì)嚴(yán)重毒性的防治措施或避免某些特殊疾病的使用，降低臨床風(fēng)險(xiǎn),83,目錄 根據(jù)具體情況增減例如：大鼠長(zhǎng)期毒性試……………………1 1 大鼠26周長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)……… 50 1.1 試驗(yàn)安排……………

47、……… 1.2 試驗(yàn)條件…………………… 2 毒代動(dòng)力學(xué)…………………… 59犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)……………………60 1 犬40周長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)…………100 2 毒代動(dòng)力學(xué)……………………110,84,摘 要每一試驗(yàn)的摘要內(nèi)容一般可控制在200- 300字。提煉重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)論性結(jié)果。一般包括2種以上動(dòng)物，多為大鼠、犬、猴，可依次順序表述。 例：大鼠連續(xù)24周（2周恢復(fù)期）經(jīng)口灌服XXX 1

48、00、300、900 mg/kg/天，僅發(fā)現(xiàn)900 mg/kg/天組的雌性與雄性大鼠的食物消耗降低、體重增加減緩。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為300 mg/kg/d。重復(fù)給藥后的暴露程度為：在900 mg/kg/d給藥組中，雄性大鼠的AUC0-24為20756±1706 ng.hr/mL，雌性大鼠為16876±1096 ng.hr/mL。犬連續(xù)26周……,85,1.目的 例：本研究目的旨在評(píng)價(jià)治療腫瘤藥物

49、XXX 對(duì)于雌性與雄性大鼠，在連續(xù)24周（和2周恢復(fù)期）經(jīng)灌服后的潛在毒性及重復(fù)給藥后的暴露程度……2.試驗(yàn)聲明 是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，提供證明文件,86,劑量設(shè)置劑量設(shè)計(jì)依據(jù)：預(yù)試驗(yàn)劑量范圍摸索 參考藥效或其他試驗(yàn) 一般至少設(shè)3個(gè)劑量組。毒性較大，安全范圍窄的藥物-更多劑量組基本原則 高劑量：部分出現(xiàn)毒性反應(yīng)，甚至個(gè)別死亡（不超過20%） 低劑量：等于或略高于

50、有效劑量（以敏感動(dòng)物判斷為佳），但不應(yīng)出現(xiàn)毒性 中劑量：介于以上兩者之間，允許出現(xiàn)輕微毒性,87,試驗(yàn)周期臨床需反復(fù)和長(zhǎng)期使用 慢性疾病 一年內(nèi)間斷使用 局部埋植長(zhǎng)期植入體內(nèi)的藥物等 按最長(zhǎng)給藥時(shí)間設(shè)定 即嚙齒類- 6個(gè)月 非嚙齒類- 9個(gè)月,88,結(jié)果分析與結(jié)論何劑量、何時(shí)出現(xiàn)毒性，是否與藥物劑量相關(guān)？描述無毒性反應(yīng)劑量、靶器官。根據(jù)臨床癥狀、檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)合病理組

51、織學(xué)改變等，推測(cè)靶器官、中毒可逆程度和延遲性毒性。難以判斷時(shí)，如不同動(dòng)物毒性反應(yīng)或靶器官的差異，應(yīng)結(jié)合藥代和毒代或已知同類化合物比較分析，并結(jié)合藥效和其他研究推測(cè)可能原因（必要時(shí)補(bǔ)充試驗(yàn)）。根據(jù)結(jié)果，為下一步的試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)提出建議和應(yīng)注意的問題。,89,問 題僅考慮臨床人用劑量，忽略了動(dòng)物藥效的有效劑量 -毒性試驗(yàn)劑量低于藥效劑量 設(shè)計(jì)劑量時(shí)要兼顧兩方面 僅設(shè)2個(gè)劑量組，低劑量組為有效劑量，由于劑距設(shè)計(jì)較

52、寬，高劑量組出現(xiàn)明顯毒性，甚至動(dòng)物全部死亡 - 未找到安全劑量范圍 無預(yù)試驗(yàn)：毒性較大的藥物，如細(xì)胞毒類的、安全范圍窄的—試驗(yàn)失敗,90,問 題給藥周期設(shè)置過短—忽略了臨床疾病的特點(diǎn)和用藥的一般規(guī)律 特殊的給藥途徑—未詳細(xì)描述給藥方法以及如何保證劑量準(zhǔn)確 如吸入、皮膚、腔道等途徑特殊劑型—如某些緩釋制劑要求完整劑型給藥才能達(dá)到釋藥特征（大動(dòng)物）關(guān)鍵病理檢查—不重視，無專業(yè)人員報(bào)告或描述不詳細(xì)，甚至個(gè)別提供的病理組

53、織學(xué)照片張冠李戴,91,XXX 鎮(zhèn)痛長(zhǎng)毒僅進(jìn)行了45天周期不支持用藥>15天 - 補(bǔ)充更長(zhǎng)周期的長(zhǎng)毒,92,重視試驗(yàn)結(jié)果的綜合評(píng)價(jià)專業(yè)人員和有經(jīng)驗(yàn)的資深的專家共同進(jìn)行科學(xué)分析并得出結(jié)論毒性結(jié)果復(fù)雜，存在難以解釋的矛盾結(jié)果，更需要專業(yè)人員根據(jù)專業(yè)知識(shí)和毒理研究的經(jīng)驗(yàn)，排除動(dòng)物自發(fā)性的疾病，結(jié)合歷史背景數(shù)據(jù)或已有的毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，根據(jù)劑量毒性反應(yīng)的關(guān)系、病理組織學(xué)的觀察、毒代動(dòng)力學(xué)等結(jié)果，推測(cè)毒性發(fā)生的

54、可能原因。,93,長(zhǎng)毒發(fā)現(xiàn) - 雌性犬肝臟重量的平均絕對(duì)和相對(duì)(體重) 數(shù)值增加，與劑量 50、100 mg/kg/d呈劑量相關(guān)性。經(jīng)過分析認(rèn)為肝臟重量的增加并不被認(rèn)為是毒性作用，因變化數(shù)值很小，且沒有發(fā)現(xiàn)肝病理組織學(xué)改變，且所有犬的肝臟絕對(duì)重量都在犬同樣條件下的早期8周研究的歷史對(duì)照范圍內(nèi)。 - 雄性動(dòng)物的腎上腺的平均相對(duì)(體重)重量減少約23% 并與劑量相關(guān) ，而雌性動(dòng)物減少20%，但無劑量相關(guān)性，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

55、由于并不伴有相關(guān)的肉眼或顯微鏡的組織病理學(xué)改變，而且動(dòng)物個(gè)體腎上腺的所有絕對(duì)重量均在同等試驗(yàn)方案下的早期8周研究的歷史對(duì)照范圍內(nèi)，故認(rèn)為與藥物無關(guān)。,94,,,藥理毒理研究資料綜述,模板,95,,,藥理毒理研究資料綜述的基本原則,藥理毒理研究資料綜述,藥學(xué)研究,藥理毒理研究,臨床關(guān)心問題,,96,結(jié)合功能主治/適應(yīng)證、用藥特點(diǎn)、人群、周期注意各試驗(yàn)結(jié)論的相互銜接、融會(huì)貫通，注意結(jié)合立題依據(jù)的評(píng)價(jià)注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗(yàn)間的相關(guān)性和矛盾

56、問題，針對(duì)矛盾問題分析、解釋或?qū)ふ乙罁?jù)，進(jìn)行綜合分析、評(píng)價(jià)。對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)補(bǔ)充必要的試驗(yàn)。結(jié)合上市同類藥的有效和安全性，綜合比較，利弊權(quán)衡，尋找申報(bào)藥物的特點(diǎn)（優(yōu)/劣），提出支持臨床試驗(yàn)的充分依據(jù)和臨床試驗(yàn)中應(yīng)該注意的問題。預(yù)測(cè)其臨床開發(fā)前景。,基本原則,97,各試驗(yàn)歸納順序按申報(bào)項(xiàng)目排序提供清晰的表格數(shù)據(jù)，輔以圖示分別歸納：主要藥效學(xué)作用機(jī)制一般藥理學(xué)試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 三致試驗(yàn) …

57、…,98,需注意的問題 避免將各試驗(yàn)結(jié)果羅列而不進(jìn)行前后試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性分析和評(píng)價(jià)關(guān)注：各試驗(yàn)之間的結(jié)論是否有矛盾？ 例1：如一般藥理大鼠出現(xiàn)腹瀉 長(zhǎng)毒大鼠未發(fā)現(xiàn) 分析：適應(yīng)性反應(yīng)？ 2種動(dòng)物都出現(xiàn)？ 對(duì)臨床參考的意義？,99,各試驗(yàn)間的劑量設(shè)置是否符合評(píng)價(jià)要求？ 例2：長(zhǎng)毒劑量設(shè)置 如高劑量設(shè)置低于藥效有效劑量 - 分析

58、藥物劑量設(shè)計(jì)的合理性 重新調(diào)整方案補(bǔ)充試驗(yàn)？結(jié)合2種動(dòng)物的毒性結(jié)果分析評(píng)價(jià)毒性結(jié)合臨床疾病，權(quán)衡利弊，考慮研發(fā)風(fēng)險(xiǎn),100,XXX 藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，2個(gè)劑量組 、動(dòng)物數(shù)均不符合要求一般藥理：劑量偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（2個(gè)劑量）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。長(zhǎng)毒：2個(gè)劑量；未提供病理檢查和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少 不支持臨床前安全性和有效性,101,結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是否符合要求？

59、 如毒性較大的藥物: - 含大毒藥材 - 治療慢性疾病、用于兒童/孕婦等 考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊 - 與已上市藥比較，有無優(yōu)勢(shì)？ - 能否保證受試驗(yàn)者的安全？ 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如肝或神經(jīng)毒- 臨床試驗(yàn)？,102,XXX 注射液 心臟疾病 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大

60、小便失禁，藥后5min內(nèi)死亡長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 生殖毒：雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯- 安全范圍窄，保證臨床試驗(yàn)的安全性？,103,,一、概述 二、主要藥效學(xué)研究要點(diǎn)與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,104,縝密的設(shè)計(jì)方案規(guī)避研發(fā)的誤區(qū),了解臨床,結(jié)合藥物,權(quán)衡利弊,熟悉法規(guī),