江家驥hcc篩查及其意義

1、HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與篩查,福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心 江家驥,主要內(nèi)容,現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略探討與展望,Part 1,,Part 2,,Part 3,,HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素,HBV感染自然史,急性HBV感染,慢性HBV感染,肝硬化,慢性肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,慢性乙型肝炎,5年發(fā)生率8%~20%4,年發(fā)生率3%~6%1,肝移植,,,,,全球3.5億例慢性乙肝感染者

2、 130%的肝硬化和53%的HCC與慢性HBV感染有關(guān)2每年2.1萬例肝移植手術(shù)3,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24； 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ.

3、 2007;955-962 4. EASL clinical practice guidelines J. Hepatology 2012 article in press,HBV相關(guān)HCC流行病學(xué),GLOBOCAN 2008,HBV相關(guān)HCC流行病學(xué),,1.Tan YJ, et al. World J Gastroenterol 2011;17:4853-4857. 2. European Association For The

4、 Study Of The Liver. Hepatol 2012;57:167-185. 3. Ngyuen VT, et al. J Viral Hepat 2009;16:453-463. 4. Wong CH, et al. Biomedical Imaging Intervention Journal 2006;2:e7.5. Fattovich G, et al. J Hepatol 2008;48:335-352

5、.,肝細(xì)胞癌 (HCC) 是全世界第5大常見癌癥，第3大常見死亡原因1,2全球約50%的HCC病例與HBV感染相關(guān)3。在HBV流行地區(qū) (東南亞，撒哈拉南部非洲), 70–80%的HCC病例與HBV感染相關(guān)3,4約25%未治療的 CHB 患者會(huì)發(fā)展成HCC1HBV相關(guān)HCC發(fā)病率在肝硬化患者中較高5,HBV相關(guān)HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素,HCC風(fēng)險(xiǎn)因素: 持續(xù)高HBV DNA載量,REVEAL縱向隊(duì)列研究： 按高HBV DNA持續(xù)性呈列的3

6、653例,Iloeje UH, et al. Liver International 2012;32:1333-41.,HBV DNA從≥105 拷貝/mL 降 至<104 拷貝/mL: HCC風(fēng)險(xiǎn)低于持續(xù)HBV DNA ≥105 拷貝/mL 但是，仍比基線HBV DNA <104 拷貝/mL高4倍,調(diào)整后的HCC風(fēng)險(xiǎn)比*(95% CI),3.8,7.3,10.1,≥105,≥105,≥105,104- &

7、lt;105,<104,≥105,HBV DNA (拷貝/ml),,,,入組時(shí)的DNA：,隨訪時(shí)的DNA,*入組時(shí)相對于<104拷貝/mL的風(fēng)險(xiǎn)未在隨訪時(shí)進(jìn)行檢測，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型根據(jù)性別、年齡、吸煙和飲酒情況對數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整,HBsAg高水平是HCC獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Tseng TC, et al. Gastroenterology 2012;142:1140–1149,ERADICATE-B研究2688例未治療CHB患

8、者：1097例HBV DNA >2000 IU/mL) ，1068例 HBV DNA<2000 IU/mL,HCC獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素: 肝硬化,REVEAL* 縱向隊(duì)列研究：HBsAg(+) 患者隨訪13年1,2,1.Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:921-931. 3. B

9、easley RP, et al. Cancer 1988;61:1942-1952. 4. Fattovich G, et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50,,,肝硬化是HBV相關(guān) HCC 的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子之一CHB伴肝硬化患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)較無肝硬化CHB 患者高3–10 倍1-4,長期有效抗病毒治療可降低CHB和肝硬化患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍有較高HCC發(fā)生

10、風(fēng)險(xiǎn)，但HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未治療組/安慰劑組低,Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2011,5(3):323–339,總事件：17（NUCs），71（安慰劑/未治療）非齊性檢驗(yàn)：X=9.87，d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%總體效果檢驗(yàn)：Z=2.26(P=0.02),總事件：9（NUCs），31（安慰劑/未治療）非齊性檢驗(yàn)：X2=2.48，d.f.=1(p=0.12),I2=59.

11、7%總體效果檢驗(yàn)：Z=3.80(P=0.0001),,,,,,,,HCC 病例 : 對照組 : 22.4%NUCs 治療組 : 3.9%,HCC 病例 : 對照組 : 8% NUCs 治療組 : 1.8%,CBCSP研究（community-based cancer screening program）臺(tái)灣,1991年~2006年12月31日5個(gè)城鎮(zhèn)23 820參與，437例新發(fā)生HCC，298例男性，139例女

12、性CBCSP集中研究11 801男性HCC原因應(yīng)用causal-pie模型population attributable fractions (PAFs) 和causal-pie weights (CPWs）,Liao S-F, et al. PLoS ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779,HBV相關(guān)HCC發(fā)生的其他因素,Liao S-F, et al

13、. PLoS ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779,HCC的CPWs,Liao S-F, et al. PLoS ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779,總分配權(quán)重：HBV 55.7%，HCV 15.3%，飲酒 2.0%，未知因素27.0%,病毒-宿主不同因素的權(quán)重,Axel Hs

14、u, et al. Curr Hepatitis Rep 2011;10:106–111,小 結(jié),HCC發(fā)生率與HBV流行率呈正相關(guān) HBV感染可能通過多種途徑導(dǎo)致HCC發(fā)生 HCC發(fā)生受宿主、病毒相關(guān)的多種風(fēng)險(xiǎn)因素影響。肝硬化、高HBV DNA水平、高HBsAg水平是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前需要將這些危險(xiǎn)因素予以量化,,,,主要內(nèi)容,現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)

15、預(yù)測模型,我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略建議,Part 1,,Part 2,,Part 3,,HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素,數(shù)種HBV感染者HCC預(yù)測模型,1 Yuen MF, et al. J Hepatol 2009;50:80–88；2 Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:1660–65；3 Yang HI, et al. Lancet Oncol 2011;12:568–74. 4

16、 Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.09.029,GAG-HCC預(yù)測模型的建立,病例-隊(duì)列（case-cohort）研究CHB患者（未治療） 820例，leave-one-out cross-validation5年HCC檢出率4.4%，10年為6.3%,Yuen MF, et al. J

17、 Hepatol 2009;50:80–88,單因素分析發(fā)現(xiàn)（Cox回歸分析）HCC發(fā)生危險(xiǎn)因素為 ： 男性 (P=0.025, RR 2.98) 高齡 (P<0.001, RR 1.07) 高HBV DNA載量 (P=0.02, RR 1.28) CP區(qū)變異(P=0.007, RR 3.66) 肝硬化 (P<0.001, RR 7.31),GAG-HCC預(yù)測模型的意義,GAG-HCC=16×性別（

18、男=1，女=0）+年齡（歲）+3×HBV DNA（lg拷貝 /ml）+19×C區(qū)變異（突變= 1，野生株=0）+30×肝硬化（是=1，否=0）cut-off值為101,Yuen MF, et al. J Hepatol 2009;50:80–88,CU-HCC模型建立,training cohort 1005例，validation cohort 424例隨訪10年，HCC發(fā)生率為10.4%（ tr

19、aining cohort ）和10.6%（ validation cohort ）,Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:1660–65,CU-HCC模型判讀,Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:1660–65,REACH-B評分系統(tǒng),Hwai-I Yang, and Pei-Jer Chen. Clinic al Liver Disease. 2013;2(1

20、)5-7.,3584例CHB患者，平均隨訪12年，共131例被診斷為HCC,REACH-B模型的意義,Hwai-I Yang, and Pei-Jer Chen. Clinic al Liver Disease. 2013;2(1)5-7.,LSM-HCC模型,1 555例CHB患者1,035 例training cohort，520 例validation cohort，隨訪69monHCC發(fā)生率： 38 例(3.7%)train

21、ing cohort ，17例(3.4%)validation cohort,Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.09.029,LSM-HCC提高了CU-HCC的預(yù)測率,Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), doi: http://dx

22、.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.09.029,CHB罹患HCC預(yù)測模型 的優(yōu)缺點(diǎn),提供一種可行的量化評估方式對預(yù)后判讀較為直觀3、5、10年的NPV較高,HBV變異、HBV整合、家族遺傳背景、NAs耐藥株等因素?zé)o法帶入數(shù)學(xué)模型中評估3、5、10年的PPV較低,小 結(jié),慢性HBV感染HCC模型不僅提出罹患HCC的可 能

23、性，而且可將患者按危險(xiǎn)程度予以分層 模型各有側(cè)重，但有多種高危因素未能列入 這些模型能為HCC篩選提出有意義的量化參考指標(biāo)，也可以作 為未來抗病毒治療停藥的參考指標(biāo),,,,主要內(nèi)容,乙肝疾病進(jìn)展自然史 HC

24、C的流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素,現(xiàn)有的HBV相關(guān)性HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,我國HBV相關(guān)性HCC的篩查策略探討與展望,Part 1,,Part 2,,Part 3,,,Zhang BH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130:417-422.,HCC篩查具有現(xiàn)實(shí)意義,18,816 上海慢性肝病和CHB患者篩查組US聯(lián)合AFP，每 6 mon (n = 9373) 對照組 (n = 9443),,,,,

25、,,,,,,,,,223.7,163.1,0,50,100,150,200,250,300,Control,Total Incidence (per 100,000),Screened,,,,83.2,131.5,Total Mortality (per 100,000),,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,Rate ratio: 1.37 (95% CI; 0.99-1.89),Rate ratio:

26、 0.63 (95% CI; 0.41-0.98),,,Control,Screened,,篩查可提高HCC遠(yuǎn)期生存率,Kim et al. Liver Cancer 2012; 1:2–14,各個(gè)地區(qū)指南對于HCC篩查的建議,Jordi Bruix and Morris Sherman. Hepatology. 2011;53:1020-1022.European Association for Study of Liver.

27、 Eur J Cancer. 2012;48:599-641.Masao Omata, et al. Hepatol Int. 2010;4:439–474.,高危人群的分層,日本肝病學(xué)會(huì)2010年提出：高危人群（high-risk group）CHBCHC各種原因?qū)е碌母斡不?極高危人群（very high-risk group）HBV相關(guān)肝硬化HCV相關(guān)肝硬化,The Japan Society of Hepat

28、ology. Hepatology Research. 2010; 40(Suppl. 1): 6–7.,日本區(qū)別不同人群的篩查策略,高危人群 US，每6 monAFP/DCP/AFP-L3 ，每 6 mon極高危人群 US，每3~4 monAFP/DCP/AFP-L3，每3~4 monCT/MRI，每 6 ~12 mon,The Japan Society of Hepatology. Hepatology

29、Research. 2010; 40(Suppl. 1): 6–7.,日本區(qū)別性篩查提高了HCC治愈性干預(yù)的比例,其他治療化療TACE消融術(shù)手術(shù),Masatoshi Kudo. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2010;25: 439–452,澳大利亞B Positive計(jì)劃,低危（Low-risk）患者 低病毒載量 正常水平ALT高危（high-risk）患者

30、 高病毒載量 高ALT中等危險(xiǎn)（Intermediate-risk ）患者高病毒載量正常水平ALT,澳大利亞對于HCC篩查的看法,Monica C Robotin, Melanie Q Kansil, Mamta Porwal, Andrew G Penman and Jacob George. Community-based prevention of hepatitis-B-related liver cancer:

31、Australian insights. Bulletin of the World Health Organization; Type: Lessons from the field. Article ID: BLT.13.130344,中國HBV感染者HCC篩查策略探討,中國HBV感染者HCC篩查策略探討,模型預(yù)測NPV>90%的CHB患者可以考慮延長隨訪時(shí)間高?；颊呷簯?yīng)6月隨訪一次極高?；颊呷簯?yīng)3月隨訪一次迫切需要

32、引進(jìn)新的HCC生物標(biāo)記物,小 結(jié),東西方差異決定了HCC篩查策略的差異 慢性HBV感染HCC預(yù)測模型提供了一個(gè)患者罹患HCC 危險(xiǎn)程度分層的手段 根據(jù)量化、半量化指標(biāo)調(diào)整篩查策略可以得到事半功倍的效果,,,,展望：未來的HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測,宿主因

33、素 宿主易感基因 rs7574865G allele at STAT4 (OR 1.14-1.28） rs9275319A allele at HLA-DQ (OR 1.36-1.63) rs17401966G allele at KIF1B (OR 0.70-0.93) 其他易感因素（酒精、胰島素抵抗、環(huán)境等） 病毒因素 基因整合 基因型、基因變異（

34、X、C、S、P） HBsAg 水平,HCC預(yù)測模型展望,宿主易感因素HBV整合基因型特異性預(yù)測模型環(huán)境因素：DM、吸煙、黃曲霉素?cái)z入等由于影響因素太多，我們試圖應(yīng)用另一種模型建立手段，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）建模方式,總 結(jié),肝硬化、持續(xù)高病毒載量、高HBsAg水平是HBV相關(guān) HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素CHB患者HCC預(yù)測模型具有潛在巨大的臨床意義，根據(jù)CHB患者HCC風(fēng)險(xiǎn)度設(shè)計(jì)HCC篩查方案具有明確的社會(huì)意義