甲狀腺功能分析解析

1、2024/3/14,1,甲亢和甲減治療的現(xiàn)代觀點(diǎn),2024/3/14,2,甲亢治療方法的選擇,抗甲狀腺藥物治療131I治療甲狀腺切除術(shù),Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,Comparison of ATA, ETA, and JTA (JPN) preferences for three therapeutic options

2、 *p< 0.0001.,2024/3/14,3,選擇不同治療方法的患者生存質(zhì)量,Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286.,50-74歲,2024/3/14,4,選擇不同治療方法的患者生存質(zhì)量,結(jié)果：與正常人比，只要患了甲狀腺疾病，其生存質(zhì)量都受到顯著影響；但不管是哪一個(gè)年齡段，接受不管哪一種治療方法，其長期生存質(zhì)量基本相同。,35-54歲,2024/3/1

3、4,5,GD治療方案的選擇,2024/3/14,6,GD患者的131I治療,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,,,？？,效果評(píng)價(jià),2024/3/14,7,不同ATD藥物對(duì)131I療效的影響研究,入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床甲亢（TSH抑制， FT4/TT4/TT3水平升高）彌漫性甲腫抗甲狀腺自身抗體陽性24時(shí)碘攝取率升高 排除標(biāo)準(zhǔn)：

4、年齡<18周歲妊娠/哺乳期已經(jīng)接受過131I或甲狀腺手術(shù)治療服用任何可能影響甲狀腺激素代謝的藥物,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,2024/3/14,8,研究設(shè)計(jì),,,,,,A: 未用藥 30 例,B: MMI 45 例,C: PTU 25 例,0,3,6,12,月,,,131I治療前15天停用ATD,100例GD甲亢患者，隨機(jī)分成如

5、下3組：,,接受10-mCi標(biāo)準(zhǔn)單劑量131I治療,,,9,PTU：316.81±297.45天，平均210天；平均劑量460±141.42mg/d MMI：347.43±251.16天，平均210天；平均劑量40.22±4.38mg/d,,評(píng)價(jià)療效,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,2024/3/14,9,131I治

6、療結(jié)果,治愈標(biāo)準(zhǔn):至少在131I治療12個(gè)月后，無ATD使用的情況下，實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)表明有正常穩(wěn)定的甲狀腺功能或甲減。,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,2024/3/14,10,研究結(jié)論,研究結(jié)果表明，即使在治療前15天就停用，PTU仍然會(huì)降低131I治療的成功率建議考慮使用131I 治療甲亢時(shí)，避免使用PTU,Roberto B. Santos, e

7、t al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,2024/3/14,11,GD患者131I治療前后的內(nèi)科處理,下列人群在131I治療前后須合用內(nèi)科治療：隨甲亢的加重發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)提高的GD患者癥狀十分明顯患者老年患者FT4水平為正常上限2-3倍的患者內(nèi)科治療內(nèi)容：在131I治療之前和之后應(yīng)用甲硫咪唑、β腎上腺素能受體阻斷劑甲硫咪唑應(yīng)在進(jìn)行131I治療前3-5天停用；131I治療3-7天后重新開始并

8、隨甲狀腺功能恢復(fù)逐漸減量，療程在4-6周以上,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,2024/3/14,12,抗甲亢藥物（ATD）,TPO,TPO,ATD能干擾甲狀腺過氧化物酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化過程，影響酪氨酸碘化及偶聯(lián)，抑制甲狀腺激素合成，不能 “根治” GD。當(dāng)給予足夠劑量時(shí)，控制甲亢非常有效。 抑制淋巴細(xì)

9、胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀腺自身抗體水平下降，提高長期緩解率,,,1、作用機(jī)制,,2024/3/14,13,2、MMI和PTU的藥物學(xué)特征比較,2024/3/14,14,3、ATD的使用選擇,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,,2024/3/14,15,甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶治療Graves病的比較,Nakamura et a

10、l. JCEM 2007 92(6):2175-2162,4、ATD的選擇：MMI與PTU的有效性、安全性比較,MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d,,治療GD,,有效性,安全性,2024/3/14,16,入組/排除標(biāo)準(zhǔn),入組標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的GD甲亢患者排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<16歲妊娠患者甲狀腺次全切除、131I治療、復(fù)發(fā)患者接受過ATD治療患者嚴(yán)重并發(fā)癥患者，如心

11、衰接受糖皮質(zhì)激素或可能影響甲功藥物的患者,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,2024/3/14,17,研究設(shè)計(jì),,,,,,A: MMI 30mg/d bid 135例,B: PTU 300mg/d tid 114例,C: MMI 15mg/d qd 124例,0,4,8,12,wks,入組,,,4周、8周、12周分析FT4/FT3,396 例診斷為GD甲亢患者，隨機(jī)分成如下3組：,N

12、akamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,2024/3/14,18,FT4療效評(píng)價(jià),,,,,,,,,,,FT4正?；颊邤?shù),0,100,80,60,40,20,（％）,4W,12W,8W,,,,,,,,,,,,MMI 30mg/d,,,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,52.7,38.4,36.7,81.3,68.5,70,96.5,86.2,78.3,P=0.023,P>0.0

13、5,,,,P=0.023,,,,P=0.001,,,,,,,P=0.003,FT4正常值：21.9pmol/L,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT4：12周時(shí) MMI 30mg/d ＞MMI 15mg/d ＞PTU 300mg/d,2024/3/14,19,FT3療效評(píng)價(jià),,,,,,,,,,,FT3正?；颊邤?shù),0,100,80,60,40,20,（％）,4W,12W,8W,,,,

14、,,,,,,,,MMI 30mg/d,,,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,48.8,38.7,34.8,75.6,57.4,64.5,90,79.6,62.9,P=0.058,P=0.021,P>0.05,,,,P<0.001,,,,,,,P<0.001,FT3正常值：7.68pmol/L,,,,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT3：12周時(shí)，MM

15、I 30mg/d ＞（MMI 15mg/d ＝PTU 300mg/d）,2024/3/14,20,細(xì)分療效（治療前FT4＜7ng/dl的輕癥組）,4W,12W,8W,P=0.025,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT4：12周時(shí)，MMI 30mg/d ＞MMI 15mg/d ＞PTU 300mg/d,2024/3/14,21,細(xì)分療效（治療前FT4＜7ng/dl的輕癥組）,Nak

16、amura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT3：12周時(shí)，MMI 30mg/d ＞MMI 15mg/d ＞PTU 300mg/d,2024/3/14,22,細(xì)分療效（治療前FT4≥7ng/dl重癥組）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT4：4周和12周 MMI 30mg/d ＞（MMI 15mg/d ＞PTU 300mg/d）

17、 8周 MMI 30mg/d ＞PTU 300mg/d ＞MMI 15mg/d,2024/3/14,23,細(xì)分療效（治療前FT4≥7ng/dl重癥組）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,對(duì)FT3：4周和8周 MMI 30mg/d ＞MMI 15mg/d ＞PTU 300mg/d 8周 MMI 30mg/d ＞ （MMI 15mg/d ＝PTU 300mg/d）,20

18、24/3/14,24,安全性,肝損傷：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,總體,肝損傷,白細(xì)胞減少,白細(xì)胞減少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,2024/3/14,25,研究結(jié)論,推薦MMI 15mg/d作為輕/中度GD首選推薦MMI 30mg/d作為中重度GD治療的選擇，約3個(gè)月內(nèi)可以使甲功恢復(fù)正常不推薦PTU作為治療G

19、D的首選，尤其是中重度GD,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,2024/3/14,26,美國藥物引起的急性肝功能衰竭而進(jìn)行的肝移植的調(diào)查,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,5、藥物性肝損害,2024/3/14,27,病人收集時(shí)間： 1990.01.01－2002.10.31 51741 肝移植受體：51294 例為非藥物所致急性

20、肝壞死 492例為藥物所致急性肝壞死 135例來自非UNOS 357例來自UNOS

21、 87 例被排除：18例有器官移植史； 69例藥物未確定 270 例明確藥物服用史者納入本研究 平均年齡: 33歲 女性：76% 高加索白人：76%,Liver Transpla

22、ntation 2004,10( 8) :1018-1023,研究概況,資料來源：United Network of Organ Sharing (UNOS).器官資源共享網(wǎng)絡(luò),2024/3/14,28,Acetaminophen（對(duì)乙酰氨基酚）：124（46%）INH（異煙肼）：24 （17.5%）PTU：13 （9.4%）（4 children<age 18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproa

23、te（2-丙基戊酸鈉）：10（7.5%）Amamita mushrooms ：9（6.6%）Others：80 （29.6％）,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,引起急性肝壞死的藥物,2024/3/14,29,PTU引發(fā)肝損害行肝移植術(shù)者，1年生存率為84%,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,藥物所致肝移植的生存率,202

24、4/3/14,30,6、FDA報(bào)告：ATD的副作用,PTU 1947年在美國上市1969－2008.10 “FDA Adverse Events Reporting System”共收到32例PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝損害報(bào)告 22例成人；12例死亡，5例肝移植， 妊娠婦女2例；1例肝移植，1例死亡 10例兒童；1例死亡，6例肝移植?治療的任何時(shí)間均可發(fā)生（6～450天，平均12

25、0天）每天平均劑量～300 mg（成人和兒童）病因：過敏或自身免疫,2024/3/14,31,7、ATD應(yīng)用推薦,MMI：GD患者均可應(yīng)用PTU： 用于：妊娠早期、甲狀腺危象、 對(duì)MMI不敏感同時(shí)又拒絕131I治療或手術(shù)建議考慮使用131I 治療甲亢時(shí)，避免使用PTU,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guideline for hyperthy

26、roidism,2024/3/14,32,在開始應(yīng)用ATD治療GD之前，建議所有患者進(jìn)行基礎(chǔ)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分?jǐn)?shù)測(cè)定在開始應(yīng)用ATD治療GD之前，建議測(cè)定包括膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶在內(nèi)的肝臟功能在應(yīng)用ATD之前以及每次隨訪中，醫(yī)生應(yīng)告知患者當(dāng)出現(xiàn)皮疹，黃疸，血便或尿色加深，關(guān)節(jié)疼痛，腹痛，惡心，發(fā)熱或咽炎等癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥并通知醫(yī)生,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guidel

27、ine for hyperthyroidism,2024/3/14,33,對(duì)于所有應(yīng)用ATD治療的患者，在發(fā)熱以及患咽炎時(shí)應(yīng)進(jìn)行WBC總數(shù)、分類計(jì)數(shù)測(cè)定對(duì)服用PTU后產(chǎn)生癢疹、黃疸、白陶土樣便、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛腹脹、厭食、惡心或乏力的患者應(yīng)檢測(cè)肝功中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500/mm3或肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限5倍以上，是應(yīng)用ATD治療的禁忌證,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and A

28、ACE Guideline for hyperthyroidism,2024/3/14,34,甲亢本身即可導(dǎo)致輕度肝功異常。1/3患者PTU可誘發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶的一過性升高；4%服用PTU的患者存在血清轉(zhuǎn)氨酶的明顯升高，可達(dá)正常上限的3倍以上服用ATD的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功，尤其在治療開始后的前6個(gè)月對(duì)于甲狀腺毒癥正在改善的患者，堿性磷酸酶升高而其他肝功指標(biāo)正常，不能提示肝毒性的惡化若轉(zhuǎn)氨酶水平達(dá)正常高限的2-3倍（升高不論是在治

29、療起始、偶然發(fā)現(xiàn)或有臨床癥狀時(shí)測(cè)得），應(yīng)1周內(nèi)復(fù)查如未改善則應(yīng)停止PTU治療。停藥后，應(yīng)每周復(fù)查肝功直至肝功恢復(fù)正常,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,2024/3/14,35,監(jiān)測(cè)周期為4-8周，直至應(yīng)用最小ATD劑量能達(dá)到甲狀腺功能的正常水平甲功正常后，可每2-3個(gè)月檢測(cè)一次在ATD治療后數(shù)月血清TSH仍可保持在受抑

30、制的狀態(tài)，因此在治療早期TSH不是監(jiān)測(cè)的最佳指標(biāo),Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,8、ATD監(jiān)測(cè)推薦,2024/3/14,36,若選用MMI為首選藥時(shí)，療程約12-18個(gè)月，血清TSH、FT4及T3水平正常達(dá)1年以上，可以停止ATD治療停ATD前需測(cè)定TRAb，TRAb水平，正常提示疾病恢復(fù)的可能性大應(yīng)用MMI足療程后

31、仍為甲亢，應(yīng)考慮131I治療或甲狀腺切除術(shù)。對(duì)于尚未恢復(fù)且傾向ATD治療的患者可繼續(xù)應(yīng)用小劑量MMI治療12-18個(gè)月以上,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,9、ATD應(yīng)用療程,2024/3/14,37,10、影響ATD療程的因素,延長總療程的因素系統(tǒng)ATD治療后停藥復(fù)發(fā)治療過程中ATD減量反復(fù)甲狀腺II度以上腫大≥80

32、gTRAb持續(xù)高水平兒童和青少年男性、吸煙者彩超顯示甲狀腺血流增加不遵守醫(yī)囑,Rebecca S. Bahn, et al. 2011,ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,易于緩解的因素輕癥甲狀腺腫不明顯TRAb陰性,2024/3/14,38,亞臨床甲亢的治療,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hype

33、rthyroidism,2024/3/14,39,妊娠期GD,1、治療建議,2024/3/14,40,2、妊娠期甲亢治療的監(jiān)測(cè),每月監(jiān)測(cè)一次甲功，及時(shí)調(diào)整ATD的劑量 妊娠期GD患者應(yīng)使用最低劑量的ATD將 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期參考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作為指導(dǎo)治療的唯一指標(biāo),Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Gui

34、deline for hyperthyroidism,2024/3/14,41,兒童及青少年GD,只有MMI可用于兒童？最初選擇MMI，如果治療一個(gè)療程后仍未達(dá)到緩解，只要藥物的不良反應(yīng)未出現(xiàn)、甲亢狀況可以被控制，仍可以繼續(xù)使用MMI治療MMI治療可持續(xù)到兒童達(dá)到足以進(jìn)行131I和手術(shù)治療的年齡MMI用量：嬰兒： 1.25 mg/天； 1-5歲： 2.5-5.0 mg/天； 5

35、-10歲： 5-10 mg/天; 10-18歲： 10-20 mg/天,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,2024/3/14,42,兒童及青少年GD,131I治療：年齡小于5歲避免使用 5-10歲：可以應(yīng)用，經(jīng)計(jì)算131I的劑量應(yīng)該 10歲：如果甲狀腺組織

36、的劑量>150 µCi/g， 可以應(yīng)用當(dāng)明確需要治療但131I治療年齡又太小時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)治療,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,2024/3/14,43,1、甲減的替代治療藥物,甲減的治療問題,2024/3/14,44,2、劑量,取決于患者的年齡、體重和病因 成年患者 L-T4替代

37、劑量 1.6-1.8µg/kg/天 兒童需要較高的劑量，大約 2.0µg/kg/天 老年患者則需要較低的劑量，大約 1.0µg/kg/天 甲狀腺癌術(shù)后的患者需要大劑量抑制 2.2µg/kg/天妊娠時(shí)的替代劑量需要增加30-50%或2.4µg/kg/天,2024/3/14,45,每天服藥一次，空腹服藥與其他藥物服用間隔4小時(shí)起始劑量和達(dá)到完全替代劑量所需時(shí)間 根據(jù)年齡、

38、體重和心臟狀態(tài)確定 一般人群：起始劑量25-50μg/d，每3-7天增加增加25μg老年、有心臟病者：小劑量起始1.25-25μg/d，每1-2周增加25μg，至治療目標(biāo)妊娠婦女：盡快增至治療劑量,3、服用方法,2024/3/14,46,4、監(jiān)測(cè)指標(biāo)及頻率,劑量調(diào)整期，每間隔4-6周測(cè)定激素指標(biāo)治療達(dá)標(biāo)后，需要每6-12個(gè)月復(fù)查一次妊娠期甲減每4周復(fù)查一次,2024/3/14,47,臨床癥狀和體征消失，TT4或FT4值維持在

39、正常范圍。 一般人群0.5＜TSH＜2.0 mIU/L; 老年人：正常高限； 甲狀腺癌術(shù)后：高危：<0.1、低危：<0.5 mIU/L繼發(fā)于下丘腦和垂體的甲減，治療目標(biāo)為血清TT4或FT4達(dá)到正常范圍，不能把TSH正常作為目標(biāo)妊娠早期TSH＜2.5 mIU/L，妊娠中晚期TSH＜3.0mIU/L，T4在正常范圍的上1/2,5、治療目標(biāo),2024/3/14,48,6、亞臨床甲減的治療

40、,2024/3/14,49,7、L-T4是否伍用T3治療,抑郁改善,生活質(zhì)量改善,Simona Grozinsky-Glasberg,et al. JCEM, 2006,91:2592–2599,納入13個(gè)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)的Meta 分析,2024/3/14,50,疲乏無力,副作用,結(jié)論：L-T4單藥治療仍然是臨床甲減治療的首選,2024/3/14,51,總 結(jié),ATD仍然是GD治療的首選方案MMI的治療效果及副作用的發(fā)生均優(yōu)于PT