病因與危險因素證據(jù)

1、第九章 病因與危險因素證據(jù)的分析與評價,evidence,如何尋找證據(jù)？,病因與危險因素研究的主要方法,隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）前瞻性研究因果關(guān)系論證強度最佳隊列研究（cohort study）因到果的研究設(shè)計前瞻性隊列研究（perspective cohort study）回顧性隊列研究（retrospective cohort study）,病例-對照研究（case

2、 control study）回顧性研究病因和危險因素最常用方法結(jié)論的科學性較前瞻性研究的證據(jù)為差現(xiàn)況調(diào)查流行病學病因和有關(guān)危險因素調(diào)查中最常用的方法,病因與危險因素研究的主要方法,證據(jù)可信度分級,Ⅰ級證據(jù)來自高質(zhì)量隨機對照試驗Ⅱ級證據(jù)的RCT有方法學重大缺憾Ⅲ~Ⅳ級證據(jù)來自非RCT或病例分析,推薦意見,A級意見由Ⅰ級證據(jù)支持，準確而無偏倚，可直接用于患者B級由Ⅱ級證據(jù)支持，存在局限性，將被高質(zhì)量研究所取代C級意見常在Ⅲ

3、~Ⅳ級證據(jù)基礎(chǔ)上，支持強度較弱，僅有指導意義,意義,一、根據(jù)真實性的病因證據(jù)采用特異性干預二、根據(jù)因－果效應的證據(jù)指導臨床決策三、因－果證據(jù)的應用，應兼顧社會效益及社會的需要,一則病例,1名74歲女性病人由于髖關(guān)節(jié)炎需要止痛治療，她和她的私人醫(yī)生發(fā)現(xiàn)非藥物措施和對乙酰氨基酚治療的止痛效果不佳?？紤]了利弊關(guān)系，她的私人醫(yī)生給她開了其它的非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)，這種藥物療效確切，最初也能夠耐受其副作用。不幸的是治療了兩個月后，

4、病人因為胃潰瘍出血住進了醫(yī)院。,,,年齡？性別？基礎(chǔ)疾病？NSAIDs藥物治療？藥物治療時間？藥物種類、劑量？……,該病人可能存在哪些胃潰瘍的危險因素？,如何來驗證這些因素與消化性潰瘍之間確實存在因果關(guān)系？,NSAIDs與消化性潰瘍,非甾體類抗炎藥物能引起消化性潰瘍嗎？是否某些非甾體類抗炎藥引起消化性潰瘍的危險性比其他藥物大？是否某些患者服用非甾體類抗炎藥發(fā)生潰瘍的危險性較其他患者更大？如何能最有效的預防潰瘍的發(fā)生？如

5、果發(fā)生了潰瘍，如何得到最佳的愈合？對于以前就患有潰瘍病的患者，如何預防潰瘍的復發(fā)？,問題1：非甾體類抗炎藥治療的危險因素有哪些？,注：RR=相對危險度；OR=優(yōu)勢比；(95%CI)=95%可信區(qū)間；數(shù)據(jù)都引證于原文,英國的一項病例對照研究：納入研究對象為1121例有消化道出血的患者，與來自社區(qū)的對照人群比較，每天服用75mg時OR值為2.3、150 mg時OR值為3.2、300mg時OR值為3.9。,結(jié)論,毫無疑問NSAIDs能夠增加

6、消化性潰瘍的發(fā)病率，最常見的嚴重并發(fā)癥是消化道出血NSAIDs引起的潰瘍出血的相對危險度為2.1-5.5，發(fā)病率不同與研究設(shè)計方法有關(guān)常用劑量阿司匹林引起消化性潰瘍伴出血的相對危險度介于1.5-3.3，小劑量阿司匹林的相對危險度可能會小一點,問題2：是否某些NSAIDs比其他藥物安全？,目前尚缺乏前瞻性的隨機對照研究meta分析表明布洛芬是最安全的NSAID,特異性COX-2抑制劑,代表藥物是塞來考昔及羅非考昔消化道不良反應低

7、于傳統(tǒng)NSAID,結(jié)論,布洛芬是目前最安全的一種非選擇性NSAIDs藥物特異性COX-2抑制劑似乎更安全，但還需進一步證實,問題3：某些病人是否更易發(fā)生消化性潰瘍？,一般情況激素治療 幽門螺桿菌,一般情況,證據(jù)來自回顧性病例對照及隊列研究老年人、有消化性潰瘍病史及飲酒,圖10-2 因消化性潰瘍合并癥入院的病人中NSAIDs和皮質(zhì)激素相互作用的病例對照研究結(jié)果。以年齡和性別調(diào)整了每個亞組的95%可信區(qū)間。,激素治療,幽門螺桿菌,

8、三個研究顯示沒有證據(jù)證明兩者的關(guān)系另三個研究表明兩者之間存在負相關(guān),結(jié)論,高危因素是老年人、有消化性潰瘍病史、服用激素及大量飲酒幽門螺桿菌是否是獨立危險因素目前還存在爭議,問題4：消化性潰瘍及合并癥的一級預防,米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌,米索前列醇,注：RRR相對危險度降低率；RRI相對危險度增加率；NNT預防1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；NNH出現(xiàn)1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；95%CI95%可信區(qū)間。,米索前列醇,注釋：RRR=相對

9、危險度降低率；NNT=預防1例不良時間的發(fā)生需要治療的總例數(shù)；95%CI= 95%的可信區(qū)間,抑酸劑,根除幽門螺桿菌,香港的研究：100例關(guān)節(jié)炎伴有幽門螺桿菌陽性的患者被納入試驗，患者被隨機分配（使用的是雙盲、安慰劑對照的方式）到根治幽門螺桿菌治療組和對照組。8周后使用內(nèi)鏡檢查評價潰瘍的發(fā)生率，幽門螺桿菌根治組的患者有7%發(fā)生了潰瘍，對照組有26%的患者發(fā)生潰瘍。因此，絕對危險度降低率為19%，提示根治性幽門螺桿菌每治療6例患者可預防1

10、例潰瘍的發(fā)生。,結(jié)論,米索前列醇能預防潰瘍及其并發(fā)癥抑制胃酸分泌能降低潰瘍的發(fā)生率對短期服用者應先根除幽門螺桿菌,問題5：非甾體抗炎藥所致消化性潰瘍的治療,米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌,米索前列醇,Roth等RCT：用米索前列醇800ug/d，療程為8周，服用米索前列醇組的患者有67%的潰瘍有所減輕，對照組僅有26%的潰瘍有所減輕。絕對危險度降低率提示用米索前列醇每治療3例，能使1例患者的消化性潰瘍得到緩解。,抑酸劑,注釋：

11、RBI=絕對利益增加率; NNT=需要治療的例數(shù); RRR=絕對危險度降低率; 95%CI =95%可信區(qū)間。數(shù)據(jù)來源于原文。,根除幽門螺桿菌,*沒使用安慰劑做對照? 原文中數(shù)據(jù)的計算使用的是實際治療分析。DU =十二指腸潰瘍; GU=胃潰瘍 , RBR=相對受益下降 , NNH=出現(xiàn)1例負作用所治療的人數(shù) , 95%CI 95%可信區(qū)間。,結(jié)論,治療NSAIDs患者消化性潰瘍有效方法是奧美拉唑20mg治療8周。藥物耐受

12、性優(yōu)于米索前列醇對用抑酸藥治療NSAIDs所致消化性潰瘍患者，清除幽門螺桿菌無明顯益處，可能還有阻礙作用,問題6：預防NSAIDs所致消化性潰瘍的復發(fā),米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌,米索前列醇,Agrawal等RCT：384名已治愈的NSAIDs相關(guān)性潰瘍患者，讓患者服用雙氯芬酸同時服米索前列醇或安慰劑。12個月后，服用米索前列醇組預防失敗率是15%，安慰劑組是31%。這相當于使用米索前列醇治療12個月，每治療6例NSAIDs服

13、用者可預防1例消化性潰瘍復發(fā)。,注：RBI =相對受益增加率; NNT= 1例患者顯效需治療的人數(shù); 95%CI =95%的可信區(qū)間,抑酸劑,根除幽門螺桿菌,The HELP-NSAIDs study：經(jīng)過6個月的治療，根治幽門螺桿菌對潰瘍的復發(fā)沒有影響，分配入治療組的病人的潰瘍復發(fā)率為44%，接受安慰劑組的病人的復發(fā)率為47%，兩組之間沒有明顯差異。,結(jié)論,PPI能降低長期服用NSAIDs者的潰瘍復發(fā)米索前列醇可作為PPI

14、的替代品H2受體拮抗劑預防潰瘍復發(fā)有一定局限性無證據(jù)表明根除幽門螺桿菌能長期預防潰瘍復發(fā),NSAIDs相關(guān)性潰瘍的初級及二級預防,注：這些建議制定于最近發(fā)表的有關(guān)環(huán)氧化酶2抑制劑的可靠數(shù)據(jù)之前。,抗分泌治療預防消化性潰瘍反復出血,,病例梗概,70 歲老年男性，黑便一天，曾有雙膝骨關(guān)節(jié)炎的既往病史，口服布洛芬 800mg 一天兩次治療。其最初值得注意的生命體征是靜止心率 110/min，血壓 90/60mmHg。最初的紅細胞壓積顯著下

15、降為 22%。患者被收入 ICU 并靜脈生理鹽水予以復蘇，同時輸注了 2 個單位的濃集人類紅細胞。隨后按照 ICU 的標準規(guī)范給予了給予了 H2 受體拮抗劑(H2RA)靜脈注射。內(nèi)鏡下，可見十二指腸球部潰瘍以及暴露的血管（未出血），對于暴露的血管用加熱器探針行熱凝固術(shù) HPT)。當內(nèi)鏡治療結(jié)束后，臨床醫(yī)療被認為能進一步降低額外的潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生率。,下列問題應特別予以考慮：,1．a(chǎn). 是否 H2RAs 能降低復發(fā)性潰瘍的出血？b. 是

16、否 H2RAs 能降低手術(shù)或者進一步內(nèi)鏡治療的需要？c. 是否 H2RAs 能降低死亡率？2． a.是否質(zhì)子泵抑制劑(PPIs) 能降低復發(fā)性潰瘍的出血？b.是否質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)能降低手術(shù)或者進一步內(nèi)鏡治療的需要？3．如果上述兩種治療方法中的一種有效，那么，是表明其對所有的消化性潰瘍出血的病人都有效，還是僅僅只有某些特定的病人才能從中獲益？,,根據(jù)內(nèi)鏡下的不同特征可以將病人再次發(fā)生消化性潰瘍出血的機率區(qū)分為低、中、高風險三個

17、等級。消化性潰瘍再出血的發(fā)生率在潰瘍床清潔的病人中小于 4%，而在潰瘍床有扁平狀色素斑的病人則小于 7%2,3。相反，如果沒有經(jīng)過內(nèi)鏡治療，85%的存在活動性出血的潰瘍患者、50%有未出血的可見血管以及 33%潰瘍底有血凝塊的潰瘍患者將會再次發(fā)生出血。,,內(nèi)鏡治療，包括 HPT，多極電凝電灼止血（MPEC）以及硬化劑注射療法已被證明在這些病人中存在再出血的高風險。最近的一項 Meta 分析指出，內(nèi)鏡治療可降低 40%的患者再出血的幾率，

18、使 60%的患者免于外科手術(shù)治療并使死亡率降低 60% 。上述結(jié)果只適用于存在活動性出血的潰瘍患者或者有未出血的可見血管的潰瘍患者。對于潰瘍基底部有血凝塊或色斑的患者則無法從內(nèi)鏡療法中獲益 。,,對H2RAs效用的系統(tǒng)評價，其文獻納入應符合下列選擇標準：(1)設(shè)計=隨機化試驗，(2)總體=有消化性潰瘍出血的成年患者，(3)干預=安慰劑對照以及(4)結(jié)果=消化性潰瘍出血再發(fā)對PPIs效用的系統(tǒng)評價，其文獻納入應符合下列選擇標準：(1)設(shè)

19、計=隨機化試驗，(2)總體=有消化 性潰瘍出血的成年患者，(3)干預=PPIs與H2Ras或者安慰劑對照以及(4)結(jié)果=消化性潰瘍出血再發(fā)，致需要外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療或死亡,H2RAs 在消化性潰瘍出血患者中的研究,MEDLINE聯(lián)合以下關(guān)鍵詞AND AND AND （ AND AND AND ）搜索了1980-1999年間已發(fā)表的英語和非英語文獻，共找到文獻106篇。閱讀標題和摘要后，僅有4篇文獻9-12符合選擇標準。由同一位

20、作者（W.P.）對這4篇文獻（1985年前后各2篇）進行全文檢索閱讀，并利用這些文章的參考文獻進一步篩查了相關(guān)的研究，找到了一篇于1985年發(fā)表的Meta-分析。因此，1篇Meta-分析13以及2篇隨機臨床試驗(RCTs) 構(gòu)成了我們評價H2RAs效用的資料。,PPI 治療消化性潰瘍出血的研究,MEDLINE和EMBASE搜索了1980-1999年間已發(fā)表的英語和非英語文獻。在EMBASE中，我們聯(lián)合了以下關(guān)鍵詞進行搜索，胃分泌抑制劑、

21、消化性潰瘍、胃出血、隨機或大型臨床試驗（stomach secretion inhibitors, peptic ulcer, stomach hemorrhage, and random or major clinical studies.），共找到潛在性文獻34篇。在MEDLINE中的檢索項如下： AND AND or ，共找到可能的相關(guān)文獻45篇。所有的引文由同一位作者(P.S.)進行重新檢索和復習后，共找到13篇相關(guān)引文。

22、利用這些文章的參考文獻進一步篩查了相關(guān)的研究，又找到了4篇相關(guān)引文。最后，我們手工檢索了1997-1999年間美國胃腸病學協(xié)會、美國胃腸內(nèi)窺鏡檢查學會以及美國胃腸病學學院的年鑒，找到了1篇相關(guān)文獻。因此，本研究共檢索納入了18篇相關(guān)文獻。,,,,,,所有這些試驗都符合可靠性試驗的大部分規(guī)則(即，試驗應得出無偏倚的結(jié)論)。當詮釋這些數(shù)據(jù)時，仍然需要考慮一些其所存在的局限性。由于Lin等的試驗中采用的是單盲法，因而當內(nèi)鏡醫(yī)師對復發(fā)的消化性潰

23、瘍出血再次鏡檢時，他們在主觀上對內(nèi)鏡影像的評定可能會因為沒有被盲而受到影響。因此，試驗可能會高估了PPIs在降低消化性潰瘍出血的再發(fā)方面的作用。Lau等的試驗似乎設(shè)計良好并得出了有意義的數(shù)據(jù)，但由于該試驗結(jié)果僅以摘要的形式發(fā)表，因此也不可能對其研究設(shè)計方案、統(tǒng)計學方法以及結(jié)果進行完整的檢驗。上述這些試驗中，對再次出血的定義和評價方法各不相同。顯然，Hasselgren和Schafallitzky等在其試驗使中用的術(shù)語“總體結(jié)局”和“治療

24、失敗”使各項研究間結(jié)果的比較變得困難。最后，上述兩項試驗中，PPI試驗組和對照組中有未出血的可見血管的患者以及有噴射性出血／滲血的患者的分布特征也是不一致的。,,盡管存在上述局限性，多個隨機臨床試驗都證明高劑量的PPI不但可降低消化性潰瘍出血的再次發(fā)生，降低再次內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療，還可降低死亡率。臨床醫(yī)師在對病人使用這些數(shù)據(jù)時應考慮一些其他的因素：(1) 這些數(shù)據(jù)不適用于潰瘍底較潔凈的患者以及未接受過內(nèi)鏡治療的消化性潰瘍患者；(2) 所

25、有試驗都采用的是高劑量PPI靜脈給藥的方法（即. 這些數(shù)據(jù)不適用于低劑量或者口服PPI的患者）；(3) 試驗對象的人種為斯堪的那維亞人和亞洲人，這也將限制試驗結(jié)果在其它人種內(nèi)的推廣使用（例如，亞洲人種胃酸的低分泌量和對PPI的治療的反應可能都有異于北美和西歐的患者）。（盡管如此，在權(quán)衡消化性潰瘍出血的后遺癥的風險以及高劑量PPI預防這些有害結(jié)果的潛力后，我們認為，高劑量PPI治療的相對成本仍然是很低的。）,低劑量 PPI 對未經(jīng)內(nèi)鏡治療

26、的消化性潰瘍出血患者治療作用的研究,,結(jié)論,高劑量的PPI治療方式可能有益于我們前述病例梗概中討論的患者。然而，這種治療方式在成本和風險方面有何不良影響？我們認為，患者在治療上獲得的好處明顯超過了其所承受的治療成本和治療風險。報道顯示，靜脈內(nèi)使用PPI副作用最小。大部分費用都來自于靜脈給藥治療（如，靜脈輸液管的費用，護理費用）。因此，與治療消化性 潰瘍再次出血所耗費用相比，以PPI替代H2RA靜脈內(nèi)給藥看來更加便宜。,,,,在不能

27、進行內(nèi)鏡治療的情況下，是否仍然值得使用PPI治療？若不能經(jīng)靜脈途徑給予PPI治療，口服PPI的治療是否仍然有用？,,基于Khuroo等的數(shù)據(jù)，當患者潰瘍基底有血凝塊或非出血的可見血管時，答案是肯定的。然而，與接受了內(nèi)鏡治療的患者經(jīng)靜脈途徑使用PPI治療相比，上述證據(jù)卻顯得有些蒼白無力。盡管如此，多個小樣本的臨床試驗都說明了低劑量的PPI的使用不具有統(tǒng)計學意義。另外，口服PPI制劑較靜脈給予H2RAs制劑這種最常用的替代療法便宜，并且

28、，較口服PPI制劑而言，靜脈使用H2RAs有更重的不良反應。因此，我們認為，當靜脈使用PPI和／或內(nèi)鏡治療不可行時，口服PPI的好處遠優(yōu)于其所帶來的成本及副作用。,,最后，應注意避免對消化性潰瘍出血患者經(jīng)靜脈途徑使用H2RA。在前述病例中，該上消化道出血患者被收入ICU后，按照ICU的標準規(guī)范給予了H2RAs靜脈注射。盡管我們在許多醫(yī)院都發(fā)現(xiàn)了這種習慣，循證的結(jié)果卻顯示經(jīng)靜脈途徑使用H2RA并未對出血的再發(fā)和外科手術(shù)的需要產(chǎn)生影響。仔細