原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現狀

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現狀,菏澤市立醫(yī)院消化科 劉慶民,原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis;PBC),自身免疫性、慢性進行性、膽汁淤積性肝病特征是肝內小葉間膽管的非化膿性、破壞性炎癥，致使小膽管狹窄、閉塞及消失，伴有門脈周圍炎癥、肉芽腫形成及肝實質碎屑狀壞死，最后進展至肝硬化門脈高壓癥及肝衰竭。,流行病學,少見病好發(fā)于40歲以上的中年女性，男性僅占10%。不

2、同國家或地區(qū)發(fā)病率差異很大。 加拿大 22/100萬 瑞典 128~151/100萬 澳大利亞 19/100萬 英國 153~251/100萬 亞洲、非洲流行情況不詳，一般為低流行區(qū)，有一定的家庭聚集性，基因因素與PBC易感性有關。,病 因,1.感染：某些隱匿性或持續(xù)性感染因子在參與免疫損傷中可能起一定作用。如與人線粒體有共同抗原簇的大腸桿菌。2.藥物與毒物：

3、有機砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睪丸酮、類固醇類避孕藥等，可引起肝內膽汁淤積和小膽管損傷。3.環(huán)境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍關注， TNF基因的多態(tài)性，HLA基因的多態(tài)性。,發(fā)病機制,免疫損傷 1.細胞免疫：大腸桿菌R型（脂多糖、磷脂A變異）— 干擾免疫耐受 — 抗線粒體抗體（AMA）— 激活T細胞（CD4+，CD8 + ）— — 啟動小膽管及肝細胞的免疫損傷。

4、2.體液免疫：PBC患者血清中可檢出高滴度的循環(huán)免疫復合物，其中有特異性線粒體抗原（M2）、抗線粒體抗體（AMA2）等。 疏水性膽汁酸的毒性作用 親水性膽汁酸：熊去氧膽汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂類 疏水性膽汁酸：脫氧膽汁酸（DCA）、鵝脫氧膽汁酸（CDCA）占5% 。具有表面活性分子，高親脂性，溶解、損傷生物膜。,病 理,根據PBC不同階段的組織學變化，可分為4期 1期：膽管炎性損傷期 2期：膽

5、管增殖期 3期：瘢痕形成期 4期：肝硬化期,,,,,,原發(fā)性膽汁性肝硬化的肝活檢，銅的特染。,,,臨床表現,一、臨床癥狀和體征臨床表現輕重程度差異很大:約25%以上的PBC患者無癥狀，多于體檢或普查篩選時被發(fā)現，僅表現為高滴度（＞1：40）的AMA。其臨床前期約經數月~數年，然后才出現臨床癥狀及淤膽性肝功能試驗異常。,,有癥狀的PBC患者的主要臨床癥候：乏力 最常見 2/3，一經出

6、現，常持續(xù)存在。 瘙癢 出現早，最常見，先于黃疸 數月~數年，65~85%與淤膽 程度無關，淤膽進展至肝衰竭時，瘙癢反而減輕或消失。 血清膽汁酸鹽濃度與瘙癢程度無相關性，與阿片能神經傳遞增強有關。,,2.黃疸 早期輕或無，或時有時無，病情進展時，黃疸呈進行性加重，重度黃疸（TBil 〉170umol/L）時已屬晚期。 3.黃色瘤 膽固醇排泄障礙返流入血，使血

7、中含量明顯升高，被組織細胞吞噬沉積而形成，在皮膚表面呈平坦隆起或結節(jié)狀。,,,,,,4.肝臟腫大 5.門脈高壓癥 6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障礙引起相應的癥狀。,二.實驗室檢查,（一）生化檢查 1.血清堿性磷酸酶（ALP） 特征性的酶學異常，均顯著升高。但AMA 〉1：40時，而ALP正常時并不能排除PBC。 2.ALT、AST 輕

8、度升高，升高至200~300u/L時，應考慮是否同時存在病毒性肝炎或藥物所致的肝損害。 3.高膽紅素血癥 隨病情進展而升高。 4.高膽固醇血癥 晚期可下降。 5.血清膽汁酸升高，可升高10~20倍,,（二）免疫學檢查 IgM 升高 70~80% IgG 正?；蜉p度升高 補體C4 下降 AMA

9、陽性率80~96% AMA-M2 陽性率100% 其它自身抗體，如ANA、ASM、ANCA等陽性率不高,,,,,,（三）影像學檢查 對PBC診斷無價值，主要用于排除肝外膽管梗阻。,PBC的診斷,下列診斷條件可供參考： 1.AMA陽性，滴度≥1：40 ；如 AMA-M2 陽性，滴度≥1：40 可確診。 2.淤膽性肝功能試驗

10、異常，特別是ALP明顯升高，排除其它肝內、外淤膽性疾病者。 3.肝活組織檢查 符合PBC診斷：小膽管炎癥損傷、增生，后期消失；常見肉芽腫。 中年以上女性，具備以上3條者可以確診；具備以上任何2條者，在排除其它疾病基礎上可以擬診；僅具備AMA（+）應高度疑診本病，并定期隨訪觀察。,美國肝病學會2000年發(fā)表的PBC診斷程序：,1.對ALP升高且無其它解釋（B超檢查膽道系統正常）者，應測AMA；2.如

11、有膽汁淤積的生化改變（ALP、r-GT生高）且無其它解釋，同時AMA≥1：40 ，則診斷PBC有把握。3.如血清AMA≥1：40 ，但ALP正常，則應每年復查之。4.對于ALP升高且無其它解釋者，如AMA(-),則應做ANA、ASM、免疫球蛋白檢查，同時應做肝活檢。,鑒別診斷,1.肝外膽管梗阻2.原發(fā)性硬化性膽管炎 男性 AMA極少陽性 ERCP可確定診斷。3.自身免疫性肝炎（AIH） 二者可出現類似的臨床表

12、現，并可伴肝外其它自身免疫病。但其組織病理與PBC不同，以肝細胞損害為主，而膽管損害較輕，且AMA陰性而ANA及抗平滑肌抗體（ASM）陽性，且對皮質激素反應較好。4.藥物性肝損害造成膽汁淤積 有服肝損性藥物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪類、磺胺類、克拉維酸、紅霉素等）多出現在服藥4~6周，停藥可緩解。,PBC的治療,一.一般治療 （一）調整飲食，低脂，高糖，高蛋白 （二）補充脂溶性維生素 A、D、E、K

13、（三）瘙癢的治療 1.消膽胺 陰離子樹脂，其氯化物與腸腔中膽酸鹽交換，結合形成不可溶性復合物，排出體外。服藥一周后開始見效。有惡心嘔吐、脂肪瀉等副作用。 2.利福平 300~600mg/d 分次口服 3.阿片受體拮抗劑：納洛酮（Naloxone）可使迅速緩解。Nalmefene可口服，能明顯緩解瘙癢。,,（四）防治骨病 1.常

14、規(guī)補VitD、鈣 2.有機二磷酸鹽化合物，如羥乙二磷酸，抑制破骨細胞介導的骨質吸收。 3.絕經期婦女可行雌激素替代治療。,,二.藥物治療 熊去氧膽酸（UDCA） 一線用藥，療效較為肯定。Ⅰ~Ⅱ期效果好，Ⅲ~Ⅳ期較差。,,,,,,,,,,,,,PBC的藥物治療比較,PBC的自然病程和預后,AMA+，肝功正常，無癥狀 ↓8

15、0%病人數月~數年 AMA+，肝功異常，無癥狀　　　　　　　↓ 40%病人于6年，75%病人于10年 AMA+，肝功異常，有癥狀　　　　　　　↓ 50%病人于5年 并發(fā)癥/需肝移植/肝衰竭死亡,原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis;PSC),原因不明的慢性淤膽性疾病，其特征為肝內、外膽管彌漫性狹窄，引起膽管閉塞，

16、膽汁性肝硬化，門脈高壓，最終進展至肝衰竭。,PSC的流行病學,發(fā)病年齡：任何年齡，＜45歲者占60~70%男女比例：3：1發(fā)病率：無確切資料，在潰瘍性結腸炎（CUC）中，PSC的發(fā)病率為2.45~7.5%，在美國CUC：40~225/10萬，因而PSC應：2~7/10萬。50~70%PSC伴有IBD，因而PSC的發(fā)病率還可能更高。,PSC的病因及發(fā)病機制,確切病因不明，與基因易感性關系密切，易感性的相關基因主要為HLA-B8、HLA

17、-DR3，二者為自身免疫疾病的基因，其體液免疫和細胞免疫均異常，這提示PSC是由自身免疫介導的肝內、外膽管損傷。,病 理,一.肝內、外膽管的改變 （一）肝外膽管 纖維增生，瘢痕形成，管壁增厚，在膽道周圍有炎細胞浸潤。 （二）肝內膽管 1.肝內大膽管的改變 組織學上與肝外膽管所見相似，膽管呈節(jié)段性纖維化，狹窄與擴張交替出現，造影呈串珠樣改變。

18、 2.肝內小膽管的改變 匯管區(qū)膽管增生，有的匯管區(qū)膽管減少，伴有纖維性膽管炎、膽管周圍炎，少數膽管轉化為一條實心的纖維索。,,原發(fā)性硬化性膽管炎，匯管區(qū)的顯微鏡下表現，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周圍洋蔥樣纖維化改變。,,二.肝實質細胞的改變 早期病變僅限于膽管，不累及肝實質，隨著疾病的進展，在中晚期可分別出現碎屑樣壞死，橋樣壞死。肝實質的改變不是PSC的診斷依據。,,原發(fā)性硬化性

19、膽管炎，造影顯示肝門部膽管狹窄閉塞,,原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內膽管較為僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠狀”改變，左肝內膽管未顯影。,臨床表現,（一）隱匿性 起病隱匿，大多無癥狀，僅在體檢時發(fā)現ALP升高?；蚴紫瘸霈FIBD才疑診本病。無癥狀者無體征。（二）慢性膽汁淤積的表現 出現慢性淤膽者，大多已有膽道狹窄或肝硬化。常有乏力、體重減輕、瘙癢、黃疸。黃疸呈波動性，反復發(fā)作。發(fā)熱：高、低、寒戰(zhàn)。腹

20、痛：反復發(fā)作的右上腹痛，酷似膽石癥。體征：肝大（55%），脾大（35%），黃疸（45%）、高度色素沉著（25%），表皮脫落（25）。并可有脂肪瀉、骨質疏松癥、脂溶性維生素缺乏癥。（三）不典型表現 少數PSC癥狀不典型，臨床表現和實驗室檢查均似自身免疫性肝炎，僅影像學不同。,實驗室檢查,（一）生化 1.ALP 早期及進展期升高，晚期可正常。 2.ALT、AST 輕度升高，一級＜3倍，部分小兒可

21、達五倍。 3.TBil 升高、波動。DBil占70%。膽汁酸升高。 4.膽固醇明顯升高。（二）免疫學 1.高r-球蛋白血癥 30%，其中40~50%以IgM為主。 2.非特異性自身抗體 ANA：6% ， ASM：11% ，AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒細胞核周胞質抗體（PANCA）陽性率80%。,放射學檢查,ERCP PTC：膽道系統呈多性狹窄，累及肝內、外，呈節(jié)段性串珠狀排

22、列。膽囊及膽囊管受累占15%。,,原發(fā)性硬化性膽管炎，顯示肝膽管形態(tài)僵硬，管壁毛糙呈“鋸齒狀”，右肝管見一顯著狹窄，右肝內膽管有多發(fā)狹窄，無明顯擴張，左側肝內膽管未顯影。,,原發(fā)性硬化性膽管炎，膽管結石。膽管像顯示膽管壁不規(guī)整，以肝內為甚，走形僵硬，見多發(fā)狹窄，肝內、外膽管內可見充盈缺損影。,,原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外膽管管壁粗糙呈“鋸齒狀”，肝內膽管纖細，管壁欠光滑；胰管明顯擴張，分支呈不規(guī)則擴張。,,原發(fā)性硬

23、化性膽管炎，右肝內膽管結石，膽胰管合流異常。肝內外膽管管壁不光整，可見多發(fā)狹窄，肝內膽管粗細不均，左肝內膽管內隱約見充盈缺損影；膽胰管共同通道長達20mm。,,原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。造影見肝內、外膽管纖細僵硬，呈“火柴棒樣”改變；胰管走形僵硬，分支胰管擴張。,診 斷,PSC 診 斷 標 準,,此外，應與其它淤膽性疾病相鑒別：PBC、藥物性淤膽、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。,治 療,一.膽汁淤積及肝功能不全的治

24、療 1.支持療法 2.調節(jié)飲食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙癢 消膽胺 UDCA 納絡酮等 4.脂肪瀉 補充胰酶，調整腸道菌群。 5.利膽 UDCA 13~15mg/Kg·d 口服 機制（1）取代毒性膽汁酸 （2）保護肝細胞 （3）利膽活性高 （4）有免疫調節(jié)作用。,,二.免疫抑制劑

25、及抗纖維化 1.皮質激素 2.硫唑嘌呤 3.環(huán)孢菌素 4.他克莫司（Tacrolimus） 療效有待進一步確定。 5.D-青霉胺 無效，副作用大，現已不用。 6.秋水仙堿 7.基因治療、中醫(yī)中藥,,三 .膽管狹窄及膽石癥的治療 1.氣囊擴張 在ERCP、PTC引

26、導下，50%PSC擴張后，癥狀改善可達2年，再狹窄時可反復擴張。 2.支架置入 主要用于較大的膽管，有一組病人支架置入后，隨訪中位時間29個月，57%可仍保持無癥狀。 3.膽道結石可在內鏡下行取石、碎石，合并膽囊結石，如癥狀明顯，可切除膽囊。 4.細菌性膽管炎 鼻膽管引流、沖洗。,,胰腺段膽總管細線樣狹窄，狹窄以上膽管擴張。,,退出內鏡，留置鼻膽管在位，體外妥為固定,