血脂異常與糖尿病他汀治療策略

1、混合型血脂異常與糖尿病他汀治療,關(guān)注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制,,內(nèi) 容,血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常他汀干預(yù)的終點證據(jù)2型糖尿病患者他汀治療的安全性,,LDL-C: 他汀臨床研究關(guān)注的主要血脂指標(biāo),Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.,,,辛伐他汀降低糖尿病合并冠心病且血

2、脂異常三聯(lián)癥患者的心血管事件風(fēng)險 4S研究 (LDL+ Low HDL+ High TG),LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; TG=triglycerides.,Ballantyne CM. Circulation. 2001;140:3046-3051,,Ballantyne CM. Circulation. 2001;104:3046-3051.,

3、Lipid Triad Group: Baseline: LDL-C=195mg/dL, TG=191mg/dL, HDL-C=33mg/dL;Lipid Triad Group: n=424; Sim: n=206; Placebo: n=218. 35.7% simvastatin patients were titrated from 20 to 40mg at 1 year.,辛伐他汀顯著改善糖尿病合并冠心病患者血脂異常三

4、聯(lián)癥 4S研究,低HDL-C：高冠心病危險,The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.Systolic blood pressure=135 mmHg,Kannel

5、 WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.,TG與冠心病風(fēng)險顯著相關(guān)：29個研究薈萃分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).,Sarw

6、ar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,,內(nèi) 容,血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常他汀干預(yù)的終點證據(jù)2型糖尿病患者他汀治療的安全性,2型糖尿病：高TG和低HDL-C的常見共同病因,低HDL-C血癥的常見原因Elevated triglyceridesOverweight and obesityPhysical inactivi

7、tyCigarette smokingVery high carbohydrate intakes Type 2 diabetesCertain drugs (beta-blockers, anabolic steroids,progestational agents),高甘油三酯血癥的常見原因Obesity and overweightPhysical inactivityCigarette smokingExcess

8、 alcohol intakeHigh carbohydrate dietsType 2 diabetesSeveral diseases（chronic renal failure, nephrotic syndrome)Certain drugs (corticosteroids, estrogens, retinoids, higher doses of beta-blockers)Various genetic dys

9、lipidemias,,familial combined hyperlipidemia and 家族性低alpha球蛋白血癥 each affect about 1% of the general population, and type 2 diabetes affects more than 5%. Together, these three disorders have been purported to account

10、 for up to 50% of premature coronary artery disease events.,N Engl J Med 2007;357:1009-17.,亞洲各國面臨2型糖尿病的巨大挑戰(zhàn)(2003-2025),Number of People with Diabetes (000),Source: http://www.eatlas.idf.org/prevalence/index (accessed 10/

11、7/2005),,,,,糖尿病顯著增加心血管疾病風(fēng)險,,Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). www.cdc.gov.,,,2型糖尿病的心血管并發(fā)癥,~65%的患者死于CV,冠心病死亡?2-4倍,中風(fēng)?2-4倍,心衰 ?2-5倍,心血管醫(yī)生面臨處理糖尿病患者的兩大問題,冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明確診斷的糖

12、代謝異常對于合并糖尿病的急性冠脈綜合癥或穩(wěn)定性冠心病的介入操作臨床療效不理想,冠心病患者的糖代謝狀況歐洲心臟研究,包括2107急性冠心病住院患者和2854例穩(wěn)定性冠心病門診患者,Bartnik M et al. Eur Heart J. 2004;25:1880-90.,Totalpatients(%),OGTT*,*n = 1920 without known diabetesOGTT = oral glucose tol

13、erance test; IGT = impaired glucose tolerance; IFG = impaired fasting glucose,糖尿病病史,58,51,IGT,IFG,New DM,Patients*(%),,,,無論是冠心病住院患者還是門診患者，2個中約1個是糖尿病.,中國冠心病住院患者的糖代謝異常,冠心病住院患者中糖尿病檢出率為52. 9% 糖調(diào)節(jié)受損檢出率為24. 0% 總的糖代謝異常檢

14、出率為76. 9% 單純FPG檢測的漏診率: 糖尿病 80.5%, IGT: 87.4%,中華內(nèi)分泌和代謝雜志.2006,22(1)7-10,調(diào)查包括中國7大城市共52所三級醫(yī)院3513例冠心病患者,全體3513例：過去確診糖尿病 1153例；入院后2次FPG確診糖尿病97例；其余2263例中通過OGTT發(fā)現(xiàn)糖尿病609例；所有糖尿病患者為1859例。,血管再通術(shù)操作糖尿病患者獲益并不理想,JAMA. 2005;293:1501-

15、1508,,,,CABG圍手術(shù)期和長期存活率,PCI患者長期存活率,PCI患者再狹窄與重復(fù)血運重建需要,,糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征：尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計左冠狀動脈主干血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累動脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)糖尿病患者多存在冠脈陰性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高,與糖尿病相關(guān)的心血管危險因子,小而密LDL顆粒Apo B低HDL

16、-C Apo A-1降低高TGCRP和其他炎癥標(biāo)志 物升高纖維蛋白原升高,高血壓高血糖PAI-1升高血流變異常微量白蛋白尿高胰島素血癥內(nèi)皮功能紊亂,Apo = apolipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1.McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718.Reusch

17、JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.,胰島素抵抗和糖尿病增加小而致密LDL顆粒的數(shù)量,LDL = low-density lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resistance.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,Conce

18、ntration of Small Dense LDL, mg/dL (mean ± SD),糖尿病患者混合型血脂異常與心血管危險顯著相關(guān),,TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升低水平HDL-C小而密的顆粒,UKPDS心血管危險因素回歸分析 ? CHD危險％ LDL-C ? 1 mmol/L 57 HDL-C ? 0.1 mmol/L –15 SBP ?10 mmHg 15 HbA1

19、c?1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Tur

20、ner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,內(nèi) 容,血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常他汀干預(yù)的終點證據(jù)2型糖尿病患者他汀治療的安全性,糖尿病患者冠心病一級預(yù)防臨床試驗 （主要為他汀研究）,* 根據(jù)病史; ? 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析; ? 均值 30 mg/d;§ 1或2型糖尿病,,舒降之顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險

21、,阿托伐他汀自相矛盾的結(jié)果,糖尿病患者冠心病二級預(yù)防的臨床試驗 （主要為他汀研究）,在4D和VA-HIT研究中包括卒中; ? 根據(jù)病史 ;? 根據(jù)病史或血糖?126 mg/dL; ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; § 1或2型糖尿病; || 血管影像學(xué)研究; 其他為亞群分析,舒降之顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險，阿托伐他汀的陰性結(jié)果,糖尿病患者冠心病一二級預(yù)防來自08年ADA指南,,4S研究：辛伐他汀治療糖尿

22、病合并冠心病益處,Haffner SM et al. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667.,,,-42%,HPS研究：辛伐他汀治療糖尿病患者的益處,相對風(fēng)險下降,P值,40,單純糖尿病,單純阻塞性動脈病變,兼有糖尿病與阻塞性動脈病變,S,S,S,P,P,P,30,20,10,0,發(fā)生首次主要心血管事件的比例(%),32.9%,0.0003,24.5%,<0.0001,18.4%,0.002,

23、S=辛伐他汀組P=安慰劑組,,,,,,,,,,,,,,20%,25%,31%,36%,Lancet. 2003;361:2005-2016.,,,,-18.4%,,-32.9%,SILHOUETTE研究：辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂異常,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094,SILHOUETTE研究：辛伐他汀可以有

24、效升高對心血管具有更好保護作用的HDL2,SILHOUETTE研究,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094,辛伐他汀可以顯著提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運功能,*: p<0.05ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR α =Liver X receptor αCNT=Control Group; DM=DM w

25、ith normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day,相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者，辛伐他汀可以顯著提高這群患者的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運功能。,J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000,ALLHAT-LLT：普伐他

26、汀治療糖尿病患者獲益分析,JAMA. 2002;288:2998-3007.,CARDS研究：阿托伐他汀糖尿病冠心病一級預(yù)防,首要終點相對危險下降 37% (95% CI: 17-52),阿托伐他汀10mg,15,Lancet 2004; 364: 685–96,,Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-48.,*Relative risk reduction,4D研究：阿托伐他汀20

27、mg v.s.安慰劑,4D研究：阿托伐他汀20mg對糖尿病透析患者無心血管事件保護作用,首要終點,Diabetes Care 29:1478–1485, 2006,ASPEN研究：無法解釋的研究阿托伐他汀糖尿病冠心病一/二級預(yù)防,ASPEN研究顯示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅達到30％的前提下對糖尿病一級和二級預(yù)防的主要血管事件沒有顯示任何治療益處,Diabetes Care 29:1478–1485, 2006,ASPEN研

28、究：無法解釋的研究阿托伐他汀糖尿病冠心病一/二級預(yù)防,ASPEN研究顯示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅達到30％的前提下對糖尿病一級和二級預(yù)防的任何事件沒有顯示任何治療益處,Lancet 2008; 371: 117-25,每降低1mmol/L LDL-C對具體原因死亡的影響,相比安慰劑，常規(guī)劑量他汀可以顯著降低糖尿病患者的冠心病死亡，血管死亡以及全因死亡的風(fēng)險，P值均有統(tǒng)計學(xué)意義。,CTT (Meta)糖尿病亞組他汀降脂（14

29、個隨機臨床研究，18686例患者，平均4.3年隨訪）,Lancet 2008; 371: 117-25,每降低1mmol/L LDL-C對主要血管事件的影響,相比安慰劑，常規(guī)劑量他汀可以顯著降低糖尿病患者的主要冠脈事件，血運重建，中風(fēng)及主要血管事件，P值均有統(tǒng)計學(xué)意義。,CTT (Meta)糖尿病亞組他汀降脂（14個隨機臨床研究，18686例患者，平均4.3年隨訪）,4D和ASPEN中性結(jié)果不影響CTT（Meta）糖尿病亞組他汀降脂

30、獲益的最終結(jié)論,Lancet 2008; 371: 117-25,對CTT(Meta)現(xiàn)有14項研究加上阿托伐他汀2項陰性結(jié)果研究(4D，ASPEN)綜合分析，每降低1mmol/L LDL-C，主要血管事件下降為20％，與原來結(jié)果類似。常規(guī)劑量他汀對糖尿病患者的冠心病一/二預(yù)防有顯著療效，但不同他汀作用不同。,辛伐他?。禾悄虿』颊哐深A(yù)無可爭辯的選擇,Diabetes Care 29:1478–1485, 2006,Lancet.

31、 2003;361:2005-2016.,ASPEN研究顯示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅達到30％的前提下對糖尿病患者冠心病一級和二級預(yù)防的主要血管事件沒有任何治療益處,心臟保護研究（HPS）糖尿病亞組：舒降之40mg 可以使糖尿病合并冠心病患者的主要終點之一的首次主要血管事件下降22%。,22%,,ASPEN,HPS DM,進一步證實了HPS糖尿病亞組的結(jié)果,Lancet 2008; 371: 117-25,Lancet 200

32、3; 361: 2005-16,CTT (Meta)糖尿病亞組他汀降脂（14個隨機臨床研究，18686例患者，平均4.3年隨訪）,ADA糖尿病治療指南(2008)——血脂管理,生活方式改變有利于患者血脂指標(biāo)的改善（A）對所有患者，無論治療前血脂水平如何，除生活方式改變以外，應(yīng)采用他汀治療。（A）單純糖尿病患者的首要目標(biāo)：LDL-C40mg/dl（男性）>50mg/dl（女性）為控制目標(biāo)，但是以LDL-C為治療目標(biāo)的他汀治療是

33、優(yōu)先策略（C）,DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008,內(nèi) 容,血脂異常與心血管風(fēng)險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預(yù)后2型糖尿病混合型血脂異常他汀干預(yù)的終點證據(jù)2型糖尿病患者他汀治療的安全性,肝臟 肌肉 癌癥 耐受性及其他,好他汀——安全指標(biāo) 缺一不可,Am Heart J 146(5):862-869,,一項納入917名患者的多中心，隨機，雙盲，平

34、行對照研究: 舒降之引起肝酶升高明顯少于阿托伐他汀(臨床最高批準(zhǔn)劑量),舒降之：更好的肝臟安全性,,,立普妥?說明書It is recommended that liver function tests be performed prior to and at 12 weeks following both the initiation of therapy and any elevation of dose, and periodi

35、cally(eg, semiannually) thereafter.推薦在開始治療或加大劑量之前，以及實施12周之后進行肝功能檢查，并隨后定期檢查(例如1次/半年)。,舒降之?產(chǎn)品說明書It is recommended that liver function tests be performed before the initiation of treatment, and thereafter when clinically

36、indicated.推薦在治療之前，以及隨后臨床顯示必要時，進行肝功能檢查。,,,,,,,,舒降之：更好的肝臟安全性,“9種調(diào)血脂藥物有效性及安全性評價”的分析結(jié)果: 他汀類藥物的安全性與耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，橫紋肌溶解作為他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，屬于偶發(fā)性疾病，發(fā)生率以西立伐他汀最高，而親水性強的普伐他汀與氟伐他汀較低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于兩者之間。,Chinese I Evidence—Based M

37、edicine. 2005.Vo1.5(1),舒降之：優(yōu)秀的肌肉安全性,4S研究：舒降之20-40mg/d,Lancet 1994: 344: 1383-89,舒降之：無癌癥風(fēng)險的安全他汀,HPS研究：舒降之40mg/d,Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,舒降之：無癌癥風(fēng)險的安全他汀,癌癥發(fā)生部位(主要的),胃腸道呼吸道結(jié)締組織泌尿生

38、殖系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng)其它未指定,任何癌癥（除了非黑色素瘤皮膚）,非黑色素瘤皮膚,228(2.2%)179(1.7%)60(0.6%)259(2.5%)12(0.1%)64(0.6%)6(0.1%)36(0.4%),辛伐他汀(10269),安慰劑(10267),223(2.2%)167(1.6%)68(0.7%)272(2.6%)7(0.1%)52(0.5%)2(0.0%)49(0.5%),

39、814(7.9%),803(7.8%),243(2.4%),202(2.0%),事件率比例（95%）CI,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00（0.91-1.11）P=0.9,,,,,,,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀更好,安慰劑更好,,,舒降之?產(chǎn)品說明書患有雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者對于患有雜合子家族性高膽固醇血癥的10-17歲的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），結(jié)合飲食控

40、制，本品可用于降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。,,,,,,,,,,舒降之: 兒童也可以使用的安全他汀,,立普妥?說明書 無,,,,唯一進入國家基本藥物目錄的他汀,辛伐他汀 20mg×14片臨床首選 一線用藥,總 結(jié),LDL-C，HDL-C和TG都與心血管風(fēng)險顯著相關(guān)。2型糖尿病患者混合型血脂異常與心血管風(fēng)險顯著相關(guān)。2型糖尿病患者混合型血脂異常干預(yù)的終點研究顯示：他汀的證據(jù)