耐革蘭氏陽性菌的治療方法

1、,耐革蘭氏陽性菌的治療方法,,,,,2,,,,,,,,目錄,,,,,治療耐藥G+菌的策略,耐藥G+菌的概況,,,,小結(jié)及思考,,3,,,,,,,,,,,耐藥G+菌的概況,4,,,,,,,,,概況,,,抗生素的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)最重要的突破之一，但是隨著抗生素的廣泛使用，一些菌株如革蘭氏陽性菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球（MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、革蘭氏陰性菌種的耐萬古霉素腸球（VRE）銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌開始出現(xiàn)多藥

2、耐藥（MDR），甚至極高耐藥性（XDR）和完全耐藥性（TDR）,給臨床帶來治療帶來嚴(yán)重困難1,1.Rossolini GM, Arena F, Pecile P, et al. Update on the antibiotic resistance crisis. Curr Opin Pharmacol, 2014, 18:56-60.,Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Kle

3、bsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,,,,,,,,,,5,5,,,Curr Opin Pulm Med.2012May，18（3）：187-93.doi：10,1097,Bad Bugs: ESKAPE,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193,,,,50.6%,金色葡萄球菌及MRSA檢出率居高不下

4、,35.6%,,,,,,,,6,,,Bad Bugs--MRSA,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193,,,,,,,,,,ICU--MRSA感染部位分布,Hanberger H.Int J ANlimicrob Agents 2011 10（38）：331-5,MRSA感染是ICU住院死亡的獨(dú)立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50% higher likel

5、ihood of hospital death,MRSA病死率：65-80%,Eur respire j 2008; 31:625-632Int j antimicrob agents 2011; 38:331-335,,,,,,,,,8,,,.,MRSA與預(yù)后,9,,,,,,,,,,,治療耐藥G+菌的策略,ICU耐藥陽性菌感染治療,療效=一切？療效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期間？長期？何謂“治愈”……,,全局

6、觀,,,,,,,,,,治療MRSA感染,10,,,.,,,,,,,,,起點(diǎn)——治療方案制定的基石,,12,,,,,,,,,,MRSA感染重癥患者特點(diǎn),病情危重，免疫力低下廣譜抗生素應(yīng)用各種侵入性操作機(jī)械通氣器官功能障礙 腎臟 呼吸 循環(huán) 凝血,藥物選擇難度更大（器官平衡）藥代藥效動力學(xué)的改變治療效果評價是難點(diǎn),,,,約80%和70%的MRSA對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對內(nèi)

7、酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率＜10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株,CHINET2011,,,,,,,,病原菌,,,,,,,,耐藥G+感染藥物治療選擇,,,,,,,,抗耐藥的G+藥物比較,,,Minerva Anestesiol 2011；77：821-827,-：不用于此適應(yīng)癥；+：二線替代藥物；++：對此適應(yīng)癥為良藥；+++：對此適應(yīng)癥為極佳藥物,,,,,,MRSA感染部位藥物治療選擇,,,藥代

8、動力學(xué)(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率),藥效學(xué)(PD)：反應(yīng)抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度),,,PK/PD,PK/PD研究有利于更真實(shí)反映藥物在體內(nèi)抗菌過程，指導(dǎo)臨床用藥只有將藥代動力學(xué)和藥

9、效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效,1.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版,,,,,,PK/PD——治療方案的重要參數(shù),,,,,,,,達(dá)托霉素：負(fù)荷劑量與維持劑量,,,濃度依賴性殺菌特性PD/PK Cmax/MIC=100-400金葡菌：MIC=0.5mg/L，Cmax達(dá)到50-200mg/

10、LCmax主要取決于劑量與Vd重癥患者：Vd是正常的2-3倍3-8mg/kg：大多數(shù)重癥患者不能達(dá)標(biāo)劑量間隔時間取決于目標(biāo)谷值濃度和清楚率,谷濃度＞23.4mg/L，大多數(shù)患者CPK增高,利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測獲得良好療效,Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23.,細(xì)菌清除可能概率,1.0,0.8,0.6,0

11、.4,0.2,0,0,10,20,30,治療天數(shù)(天),AUC/MIC≥105(n=40),AUC/MIC＜105(n=29),P=0.0280,P=0.0067,臨床治愈可能概率,AUC/MIC,10,100,1000,菌血癥,下呼吸道感染,,,,,,,,,,PK/PD參數(shù)預(yù)測療效,1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.2.Moise PA et

12、al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.,治療金葡菌肺炎，萬古霉素 AUC24/MIC＜400時，細(xì)菌清除率低1,,治療時間 (天數(shù)),,,,10,20,30,,細(xì)菌培養(yǎng)陽性率(%),0,20,,,,,40,60,80,100,,,一項(xiàng)對160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究,治療成功率(%),AUC/MIC≤345,AUC/MIC

13、>345,n=21,n=32,一項(xiàng)對70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，進(jìn)行劑量調(diào)整達(dá)到血藥濃度在10-30mg/mL，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究,治療呼吸道感染，萬古霉素AUC24/MIC≤345時，療效顯著降低2,萬古霉素需獲得較高AUC/MIC，才能達(dá)到良好治療效果,,,,,,PK/PD參數(shù)預(yù)測療效,,,與糖肽類相比，利奈唑胺獲得有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率更高,累積反應(yīng)率(%),600mg q1

14、2h 400mg qd 800mg qd 1g q12h 1g q8h,采用Monte-Carlo模擬法評估利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素治療葡萄球菌感染時達(dá)到有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率；設(shè)定利奈唑胺AUC/MIC>82.9為有效，糖肽類則>345為有效,Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116–123.,,,,,,AUC/MIC值的累積反應(yīng)率

15、,,,,藥物的組織濃度＝藥物的靶組織濃度藥物的組織濃度＝藥物的總組織濃度藥物的總組織濃度可能高估或低估藥物的組織濃度藥物的總組織濃度通過研磨組織或溶解組織獲得由于不同組織是不同的分布室（胞間液、細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器）藥物不是以均質(zhì)的方式分布的,正確理解藥物的組織濃度組織濃度：是指組織間隙中游離的藥物濃度它是一個重要的藥動學(xué)／藥效學(xué)模型參數(shù),能夠更好地說明抗菌藥物的臨床療效,Mouton JW,et al. J. Anti

16、microb Chemother.2008 Feb;61(2):235-7.胡晉紅等.藥學(xué)服務(wù)與研究.2005;5(4):321-324.,藥物組織濃度的認(rèn)識誤區(qū),×,×,√,,,,,,藥物組織濃度,,,23,,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987;

17、7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010,,,,,,,抗MRSA藥物的組織濃度分

18、布,,,,,,,,,中點(diǎn)——進(jìn)階考慮及個體化,,,,研究顯示，當(dāng)萬古霉素治療MRSA菌血癥出現(xiàn)萬古霉素＞1mg/L時，轉(zhuǎn)換為達(dá)托霉素治療，臨床成功率高于繼續(xù)使用萬古霉素，住院時間、治療時間、發(fā)熱及菌血癥的持續(xù)時間均低于繼續(xù)使用萬古霉素，并且花費(fèi)相當(dāng),N=100,N=70,臨床成功率%,治療臨床成功率,P＜0.001,Ⅱ期試驗(yàn)研究，對170例MRSA菌血癥患者進(jìn)行研究，70例患者在MIC＞1mg/L時繼續(xù)采用萬古霉素，100例患者轉(zhuǎn)換為達(dá)

19、托霉素，評估達(dá)托霉素治療萬古霉素MIC＞1mg/L的MRSA菌血癥的療效,Kullar R,et al.Pharmacotherapy.2013 Jan;33(1):3-10.,,,,,,,達(dá)托霉素治療療效優(yōu)于萬古霉素且退熱時間更短,,,萬古霉素MIC＞1mg/L的MRSA菌血癥,細(xì)菌外毒素多為蛋白質(zhì)性質(zhì)，可分為腸毒素、細(xì)胞毒素、溶細(xì)胞毒素和神經(jīng)毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌腸毒素在膿毒癥及MODS發(fā)病中具有重要意

20、義外毒素可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙造成細(xì)胞功能異常甚至破壞，對機(jī)體有廣泛的毒性作用和損傷效應(yīng),1.彭志齊等.中國急救醫(yī)學(xué).2000;20(4):253-254.2.姚詠明等.中華創(chuàng)傷雜志.2004;20(12):711-714.,細(xì)菌外毒素是G+菌主要致病因子之一,,,,,,,細(xì)菌毒素,,,Fuchs PC, Barry AL, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (2002)49,

21、 467-470,細(xì)菌暴露于達(dá)托霉素1小時后，出現(xiàn)異常過夜以后，細(xì)菌融合成團(tuán)，數(shù)量減少細(xì)菌死亡，但仍保持完整。,降低因細(xì)菌崩解釋放外毒素引起的炎性反應(yīng)或其它并發(fā)癥的發(fā)生率,,,,,,,減少細(xì)菌毒素的釋放,,,MRSA感染本身引起的腎功能損害MRSA治療導(dǎo)致的腎功能損害MRSA合并急性腎損傷患者感染時的治療,,,,,,,重癥患者M(jìn)RSA治療與腎臟功能,,,,,,,,,萬古霉素腎毒性機(jī)制,動物研究提示：通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)

22、致近端腎小管細(xì)胞壞死,最新版希氏內(nèi)科學(xué),認(rèn)為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián),動物研究：氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ),研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分5,糖肽類腎毒性機(jī)制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進(jìn)行了探索，以萬古霉素腎毒性機(jī)制為例：,Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9

23、):379-83.Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5. 6Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th,,,,,,,糖肽類藥物腎臟毒性的發(fā)生機(jī)制,,,1. 注射用達(dá)托霉素說明書.

24、2. Wenisch JM. J Antimicrob Chemother. 2012; 67(4):977-83.,a：如可能，應(yīng)在血液透析日完成血液透析后再給予本品；CAPD = 連續(xù)不臥床腹膜透析；輕中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量,一項(xiàng)針對ICU 接受連續(xù)靜脈血液濾過(CVVHDF)患者的研究：6mg/kg 每24h給藥峰濃度和谷濃度均逐漸增高，有藥物聚集的風(fēng)險(xiǎn)8mg/kg每48h給藥，峰濃度和谷濃度穩(wěn)定,,,,,,,達(dá)托霉素可

25、作為肝腎功能不全患者的治療用藥,,,急性腎損傷(AKI)診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.5 μmol/l(0.3 mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量<0.5ml /kg/h ，持續(xù)6 h以上,AKI的管理：腎功能保護(hù),,盡可能停用所有腎毒性藥物,ZEPHyR研究：萬古霉素腎毒性發(fā)生率是利奈唑胺的2倍（18.2% vs 8.4%）,ZEPHyR研究中腎毒性評估標(biāo)準(zhǔn)：肌酐值增加0.5mg/dl(基線值正常

26、的患者)或上升50%(基線值異常的患者)；該標(biāo)準(zhǔn)與AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,1.KDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.20122. Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9.,,,,,,,KDIGO指南：保護(hù)AKI患者腎功能,,,病人整體轉(zhuǎn)歸臨床療效微生物學(xué)療效（致病菌

27、的清除/抑制）炎癥/血象臟器功能性恢復(fù)…..藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)More？,,,,,,,終點(diǎn)——長期預(yù)后和終極目標(biāo),,,,,,,,,達(dá)托霉素治療MRSA血流感染有效減少死亡率,,,A.-M. Chaftari et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182–186,在導(dǎo)管相關(guān)血流感染的腫瘤患者中，達(dá)托霉素與萬古霉素相比，有更快的臨床和微生物學(xué)應(yīng)答，

28、并且伴有顯著意義的較好的總體反應(yīng)，及更少的腎毒性。,比較達(dá)托霉素6mg/kg治療38例腫瘤病人的革蘭陽性菌導(dǎo)管相關(guān)性血流感染與傳統(tǒng)的萬古霉素治療的有效性與安全性其中27例為血液系統(tǒng)腫瘤，11例為實(shí)體腫瘤排除了肺炎的病例,達(dá)托霉素48小時癥狀緩解比例顯著高于萬古霉素,,,,,,,,達(dá)托霉素治療MRSA引起的菌血癥與右心內(nèi)膜炎,前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)達(dá)托霉素n=45萬古霉素/慶大霉素n=43,,達(dá)托霉素比萬古霉素/慶大霉素總成功率高11

29、.9%,,,,,,,,Chaftari AM, et al. Int J Antimicrob Agents.2010 Aug;36(2):182-6.,2006-2008年對一項(xiàng)前瞻性研究，達(dá)托霉素6mg/kg治療38例癌癥病人（≥70%為惡性血液病患者）的革蘭陽性菌導(dǎo)管相關(guān)性血流感染與傳統(tǒng)的萬古霉素治療40例比較起有效性與安全性。,,,,,,,達(dá)托霉素起效快速,,,,P＜0.001,一項(xiàng)針對40例臨床診斷或確診的革蘭陽性球菌導(dǎo)管相關(guān)

30、血流感染患者的前瞻性研究結(jié)果顯示：,P＝0.04,P＝0.003,所納入的癌癥患者中，≥70%為惡性血液病患者,微生物學(xué)緩解定義為：初始恰當(dāng)抗菌藥物治療48h內(nèi)血培養(yǎng)病原菌清除。臨床反應(yīng)定義為：初始恰當(dāng)抗菌藥物治療48h內(nèi)，患者臨床體征和癥狀緩解?？傮w反應(yīng)定義為：初始恰當(dāng)抗菌藥物治療72h內(nèi)臨床和微生物學(xué)緩解，且無復(fù)發(fā)、感染相關(guān)并發(fā)癥或感染相關(guān)死亡證據(jù)。,,P＜0.01,P＜0.01,住院天數(shù)減少50%,一項(xiàng)前瞻性開放性性研究，將cSS

31、SI 患者隨機(jī)分入達(dá)托霉素治療組（53 例）和萬古霉素治療組（212 例），結(jié)果表明，達(dá)托霉素治療組起效更快，在第3、5 天患者的臨床成功率顯著高于萬古霉素組（90% vs. 70%，98% vs. 81%，p＜0.01）,且達(dá)托霉素治療組需要抗菌藥治療的住院時間是萬古霉素組的一半。,Davis SL,et al. clinical and economic outcomes. Pharmacotherapy.2007,27(12):1

32、611-1618.,,,,,,,達(dá)托霉素起效更快且縮短住院時間,,,More facets？More considerations？More data？,,,,,,,要更好地實(shí)現(xiàn)治愈的終極目標(biāo),,,39,,,,,,,,,,,小結(jié)及思考,ICU耐藥菌感染病人病情嚴(yán)重，病死率高，治療考慮要懷有全局觀治療方案的制定需以病人、致病菌和藥物綜合考慮作為出發(fā)點(diǎn)治療過程中要重視病人臟器負(fù)擔(dān)及細(xì)菌毒素等影響因素，使抗感染療程快速、適當(dāng)、安全臨