耐藥革蘭陽性菌突圍戰(zhàn)

1、耐藥革蘭陽性菌突圍戰(zhàn),2015感染性疾病重要新聞大盤點(diǎn)：細(xì)菌耐藥愈加白熱化,http://www.medscape.com/viewarticle/856067,CAP病因或被改寫,埃博拉疫情,新病名系統(tǒng)性勞累不耐受疾病,抗菌藥物耐藥擔(dān)憂白熱化,基孔肯雅熱嚴(yán)重多關(guān)節(jié)痛,FDA獲批首款含佐劑流感疫苗Fluad,HPV疫苗與諸多慢性疾病相關(guān),抗感染新藥價(jià)格增加,HIV最佳時(shí)機(jī)立即治療,氟喹諾酮不良反應(yīng)黑框警告,Infec

2、tious Disease News in 2015: How Much Do You Remember?,Medscape Medical News,December 22,2015,,,1,革蘭陽性耐藥菌全球發(fā)展趨勢,2,革蘭陽性耐藥菌各部位感染新進(jìn)展,3,耐藥機(jī)制與治療思路的新啟示,4,是否要區(qū)分HA-MRSA與CA-MRSA,5,MRSA定植與去定植，重癥患者之我見,目 錄 ONTENTS,C,,,,第一部分,WHO/我國大數(shù)據(jù)

3、,全球重癥會(huì)議關(guān)注感染,ZAAPS看致病菌發(fā)展變遷,,,MRSA50年,VRE流行與綜合管理,JOHNS HOPKINS指南2015-2016,回顧2015年重癥會(huì)議，細(xì)菌感染是不可逾越的話題,Dosing Tricky ICU patients , Antibiotic Dosing/Dosing in ObesityIndependent risk factors for long-term mortality in patien

4、ts with severe infectionSepsis 3.0…………,MRSA發(fā)展50年，存在持續(xù)爭議和不確定性,http://mrsa-research-center.bsd.uchicago.edu/timeline.html barry Cookson. Vol 378 October 8, 2011. www.thelancet.com,MRSA檢出率占金葡菌的44%，MRSA檢出≥50%地區(qū)占到WHO總

5、數(shù)的5/6,2014WHO報(bào)告中MRSA耐藥形式嚴(yán)峻,http://www.who.int/drugresistance/global_action_plan/en/,CDC數(shù)據(jù)顯示MRSA分布廣泛，老年人中尤為嚴(yán)重,http://www.cdc.gov/mrsa/tracking/index.html,CDC應(yīng)用EIP和NHSN雙重系統(tǒng)對MRSA進(jìn)行數(shù)據(jù)監(jiān)測。,(歲),HO:醫(yī)院獲得性。 CA:社區(qū)獲得性。 HACO：護(hù)

6、理相關(guān)社區(qū)獲得性。,2015年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告--甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌檢出率,2015/12/21,9,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 （MRSA）全國檢出率為 35.8%，各省 MRSA 檢出率為 20.3%~47.0%，其中上海市最高，為 47.0%，山西省最低，為 20.3% （圖 1）。,MRSA和MRCNS的檢出率(CHINET 2005-2015),山東省2010～ 2015金黃色葡萄球菌耐藥率,另外，VRE同樣

7、是全球播散的重要陽性耐藥致病菌,VRE是全球院內(nèi)感染的常見致病菌之一，定植、環(huán)境中持續(xù)存在，基因變異導(dǎo)致臨床難以控制。臨床主要是菌血癥，盆腔感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等較為常見，中樞神經(jīng)感染較為少見。,O'Driscoll T, Crank CW. Infect Drug Resist. 2015 Jul 24;8:217-30.,全球數(shù)據(jù)顯示，耐萬古霉素腸球菌(VRE)檢出情況不容忽視,腸球菌中VRE所占比例(%),斯沃

8、全球抗菌藥物耐藥性監(jiān)測(ZAAPS)項(xiàng)目中，2004年至2009年間，全球VRE檢出率呈逐年上升趨勢。,Jones RN et al. J Antimicrob Chemother. 2006 Feb;57(2):279-87.(2004) Ross JE et al. Int J Antimicrob Agents. 2007 Mar;29(3):295-301. (2005) Jones RN et al. Dia

9、gn Microbiol Infect Dis. 2007 Oct;59(2):199-209.(2006) Biedenbach DJ et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Dec;68(4):459-67.(2007-2009) . Flamm RK et al. J Chemother. 2012 Dec;24(6):328-37.(2010) Flamm RK et al. Dia

10、gn Microbiol Infect Dis. 2013 Jun;76(2):206-13. (2011),2015年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告--糞腸球菌萬古霉素耐藥率,2015/12/21,14,糞腸球菌對萬古霉素耐藥率極低，全國為 0.8%，各省糞腸球菌萬古霉素耐藥率為 0%~2.4%，均處于很低水平，其中甘肅省最高，為 2.4%，青海省最低，為 0%（圖 3）,2015年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告--屎腸球菌萬古霉素耐藥菌,2015/12

11、/21,15,屎腸球菌對萬古霉素耐藥率處于較低水平，全國為 2.9%，各省屎腸球菌萬古霉素耐藥率為 0%~11.2%，其中北京市最高，為 11.2%，青海省最低，為 0%（圖 4）。,2015CHINET糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥的耐藥率（%）,102株VRE中，糞腸球菌7株、屎腸球菌95株,2015山東省糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥的耐藥率（%）,2015年屎腸球菌耐藥率,2015年糞腸球菌耐藥率,2015-2016 JOHNS HOP

12、KINS指南為臨床提供信心抗擊MRSA和VRE正當(dāng)時(shí),,第二部分,MRSA NP,MRSA和VRE菌血癥,MRSA SSTI,,,MRSA NP 繼發(fā)菌血癥,快速檢測發(fā)現(xiàn)多部位感染,G+耐藥菌的診療,MRSA在肺炎、血流感染等各類疾病均占較高比例,2015年6月，我國學(xué)者發(fā)布CARES*最新監(jiān)測結(jié)果，總體上，金葡菌感染中MRSA占46.9%,*CARES：中國醫(yī)院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測計(jì)劃，由北京大學(xué)人民醫(yī)院負(fù)責(zé)，全國13家醫(yī)院共同

13、參與的監(jiān)測項(xiàng)目。主要關(guān)注血流感染，院內(nèi)肺炎和腹腔感染。,王輝 等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2015;95(22):1739-1746.,MRSA是各類型肺炎的主要致病菌,在亞洲各國肺炎患者中，MRSA檢出率高1,不同類型肺炎MRSA檢出率高2,由10個(gè)亞洲國家臨床醫(yī)生組成專家組，分別對各自國家的HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行分析、匯總(中國、香港、印度、馬來西亞、巴基斯坦、菲律賓、新加坡、韓國、臺(tái)灣及泰國),檢

14、出率(%),檢出率(%),一項(xiàng)自美國59家醫(yī)院4,543例細(xì)菌結(jié)果陽性肺炎患者M(jìn)RSA檢出率,邏輯回歸分析結(jié)果顯示：金葡菌是唯一作為獨(dú)立因素與死亡率相關(guān)的致病菌,1.Rajesh Charmla .Am J Infect Control. 2008;36:s93-100 2. Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases.2010;23:178–184.,MRSA是重

15、癥肺炎患者致病菌構(gòu)成的前五位,,Meyer E, Schwab F, Gastmeier P. Eur J Med Res. 2010 Nov 30;15(12):514-24.,最新分子學(xué)研究顯示，MRSA微生物學(xué)特征差異不影響預(yù)后,回顧性隊(duì)列研究，按照MRSA菌株微生物學(xué)特征（PFGE類型，SCCmec基因型，PVL，ACME和TSST-1）進(jìn)行分組，觀察其對LOS和死亡率是否存在差異，組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,McDanel JS e

16、t al. Antimicrob Resist Infect Control. 2015 Dec 14;4:51.,每7例MRSA肺炎患者中，就有1例合并菌血癥,2008-2013年單中心回顧性隊(duì)列研究，入組成年MRSA肺炎住院患者，對合并菌血癥和未發(fā)生菌血癥的患者進(jìn)行研究比較：,患者既往180天內(nèi)有過住院史患有慢性肝臟疾病肺炎發(fā)病入院時(shí)APACHE ∥評分高肌酐清除率低（CrCl 48）,,,患者存在相關(guān)因素，易合并菌血癥，一

17、旦出現(xiàn)菌血癥患者住院時(shí)間（LOS）增加1-2周左右。,MRSA肺炎繼發(fā)菌血癥患者的一般特征,Shorr AF et al. Crit Care. 2015 Sep 3;19:312.,菌血癥持續(xù)3-4天，應(yīng)關(guān)注患者炎癥因子水平,患者例數(shù),患者例數(shù),IL-1ß與細(xì)菌清除速度相關(guān)，IL-1ß迅速升高細(xì)菌在4天內(nèi)清除持續(xù)菌血癥患者IL-1ß水平正常,IL-10迅速升高，患者死亡率為23%IL-10正常，患者死

18、亡率為0,Kullar R et al. Clin Infect Dis. 2014 Nov 15;59(10):1455-61.,運(yùn)用PCR/ESI-MS診斷技術(shù)，快速識(shí)別不同部位MRSA感染,Vincent JL et al. Crit Care Med. 2015 Nov;43(11):2283-91.,PCR/ESI-MS診斷技術(shù)較常規(guī)培養(yǎng)敏感性高出3倍，6小時(shí)出結(jié)果，可及時(shí)指導(dǎo)處方?jīng)Q策。,存在MRSA感染危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性

19、抗MRSA治療,專家共識(shí)認(rèn)為由于微生物學(xué)診斷需至少48-72小時(shí)，故當(dāng)存在：,,既往MRSA感染/定植史應(yīng)用廣譜抗G-桿菌治療無效MRSA流行的醫(yī)療區(qū)域革蘭染色見G+球菌聚集,等高危因素時(shí)，及時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療。,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,,第三部分,細(xì)菌耐藥三重防線,抗生素應(yīng)用與MRSA,,,機(jī)體免疫與微生物感染,被膜療法,Vd表觀分布容積,表觀分布容積（appare

20、nt volume of distribution, Vd）是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。但從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd≈5L 表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L 表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd≈40L 表示藥物分布于全身體液Vd >100L 表示藥物集中分布至某個(gè)

21、組織器官或大范圍組織內(nèi),常見抗生素PKPD評價(jià)指標(biāo),Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,重癥患者PKPD變化,,,,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,重癥患者PKPD如何變化,水溶性藥物被稀釋，PK顯著改變,脂溶性藥物影響很小。因?yàn)楦嗟募?xì)胞間隙和脂類穿透性。,,,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,重癥患者PKPD如何變

22、化,Vd增加,,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,重癥患者器官功能狀態(tài)對PKPD的影響,,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,ECMO對PKPD的影響,Crit Care. 2015 Apr 14;19:164. doi,復(fù)合劑量與維持劑量是相互獨(dú)立的,重癥患者復(fù)合劑量和維持劑量,復(fù)合劑量,,親水性抗生素Vd小（膿毒癥時(shí)Vd上升）要求大復(fù)合劑量,脂溶

23、性抗生素Vd大（膿毒癥時(shí)Vd不變）復(fù)合劑量與傳統(tǒng)劑量一樣,,維持劑量,,,,,,腎臟清除增強(qiáng)加大劑量,腎功能正常無需調(diào)整劑量,AKI減少劑量,通常要求按照公斤體重給藥,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,Kerry SE, et al. Eur J Med Res 2010; 15: 533,常用MRSA抗菌藥物PK比較,,,,利奈唑胺分子量為337.35，常見抗MRSA藥物中分

24、子量最小,,5-（s）-對應(yīng)體對活性很重要,C-5 乙酰氨基甲基 增強(qiáng)活性,苯環(huán)三號(hào)位用氟替換消除了骨髓毒性，減輕了副反應(yīng)增強(qiáng)了活性。三號(hào)位點(diǎn)特別關(guān)鍵，替代物越大，活性越低。,嗎啉基團(tuán)改善了水溶性增強(qiáng)了藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),利奈唑胺既有親水基團(tuán)又有親脂性，為中等脂溶性抗生素，全身分布廣泛,,對“細(xì)菌感染及其相關(guān)機(jī)體免疫”的關(guān)注持續(xù)升溫,細(xì)菌與機(jī)體相互免疫作用,免疫防御,細(xì)菌感染認(rèn)識(shí),,,,,,,,,從機(jī)體免疫層面，深入認(rèn)識(shí)細(xì)菌對人體免疫影

25、響，人體自身免疫以及細(xì)菌抵抗藥物的免疫機(jī)制。,,細(xì)菌對藥物同樣存在“三道防線”,Gang Zhou et al. Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21711–21733.,細(xì)菌的“三道防線”存在多種耐藥機(jī)制,Gang Zhou et al. Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21711–21733.,以金葡菌為例，表面形成帶正電的流動(dòng)性膜逃避抗菌肽追捕,Figure 1. A

26、bbreviations: hBD-1, human beta-defensin-1; hNP-1, human neutrophil peptide-1; mprF, multiple peptide resistance factor; tPMP, thrombin-induced platelet microbicidal protein.,Kullar R et al. Clin Infect Dis. 2014 Nov 15;

27、59(10):1455-61.,金葡菌躲避抗菌肽的防御作用,,,金葡菌對達(dá)托霉素和萬古霉素耐藥均與這種機(jī)制有關(guān),被膜療法，或可成為一種新型治療方式,Divya Prakash Gnanadhas et al. Sci Rep. 2015; 5: 17440. Published online 2015 December 10.,動(dòng)物研究，小鼠縫合部位皮膚金葡菌感染的治療,**P < 0.005，P < 0.001,發(fā)現(xiàn)肺部

28、防御細(xì)菌感染的新機(jī)制：發(fā)表于American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine雜志的一項(xiàng)研究指出，呼吸道局部暴露于內(nèi)毒素（細(xì)菌化合物）后，促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量白介素-26，后者加速募集和動(dòng)員中性粒細(xì)胞。,重癥感染領(lǐng)域?qū)W者，發(fā)現(xiàn)肺部防御細(xì)菌感染的新機(jī)制,Che KF,et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Nov

29、 1;190(9):1022-A31.,利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中具有較高的濃度,在12h給藥期間，利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中濃度始終高于對金葡菌MIC90,一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度。,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,平均濃度(

30、μg/mL),4μg/mL,采樣時(shí)間（小時(shí)）,利奈唑胺有效抑制粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥，保護(hù)肺功能,在小鼠MRSA肺炎模型中，研究萬古霉素和斯沃®治療，對肺組織炎癥因子釋放的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)斯沃®（12 mg/kg）治療顯著減少肺部炎癥因子釋放。,Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(4):1744-1748.,利奈唑胺有效抑制MRSA肺炎細(xì)菌毒素的

31、釋放,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55Diep BA,et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1)75-82.,,,* P ＜ 0.05** P ＜ 0.01,Hla：人類白細(xì)胞抗原本研究使用兔子MRSA肺炎模型，分別給予利奈唑胺（50mg/kg 一日三次）和萬古霉素（30mg/kg 一日兩次），1.5小時(shí)后，

32、取兔肺組織勻漿，用ELISA檢測MRSA外毒素PVL和Hla水平，研究顯示，利奈唑胺組PVL和Hla水平較未治療組顯著下降，PVL水平顯著低于萬古霉素組2。,金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素1，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥物的殺菌或抑菌作用，減少金葡菌致病因子的釋放。研究顯示，利奈唑胺治療組PVL水平顯著低于萬古霉素組、死亡率更低（感染后1.5h給予利奈唑胺，宿主死亡率為25% VS萬古霉素組宿主死亡率為83%-100%）

33、,結(jié)果顯示：利奈唑胺和萬古霉素在治療48小時(shí)后有顯著的抗菌活性。IL 1β水平，一個(gè)主要的前炎性細(xì)胞因子，和MIP‐2(一個(gè)中性粒細(xì)胞趨化因子)在使用這兩種抗菌藥物均有下降。只有利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生。髓過氧化物酶活性和Ly6G免疫組織化學(xué)顯示了使用利奈唑胺治療減少了肺組織中中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥。無治療組和萬古霉素組內(nèi)皮通透性隨著時(shí)間而增高，而在治療48小時(shí)后，利奈唑胺組減少了內(nèi)皮通透。,2014年利奈唑胺最新研究關(guān)

34、注其對炎癥因子的影響作用,研究方法：使用MRSA肺炎小鼠模型，通過檢測定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度，髓過氧化物酶活性，Ly6G免疫組織化學(xué)，及內(nèi)皮通透性等方面比較使用萬古霉素和利奈唑胺在療效及免疫調(diào)節(jié)方面的區(qū)別。,Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,研究背景：對于MRSA肺炎，利奈唑胺是除糖肽類又一可選藥物，臨床研究顯示，噁唑烷酮類藥物在生存方面具有潛在優(yōu)勢，而糖肽

35、類在一線治療中面臨諸多問題。,結(jié)果 1：利奈唑胺和萬古霉素對MRSA的抗菌活性類似,◆對照組●利奈唑胺1倍MIC*組 ○利奈唑胺32倍MIC*組 ■萬古霉素1倍MIC#組 □萬古霉素32倍MIC#組,使用MRSA肺炎小鼠模型，造模成功后2h，開始給藥[使用萬古霉素（皮下注射 110mg/kg,每12h 1次）和利奈唑胺（皮下注射 80mg/kg,每12h 1次）]，給藥2天后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行肺臟和脾臟切除后，稱

36、重，緩沖液處理后進(jìn)行定量培養(yǎng)，隨后進(jìn)行活菌定量計(jì)數(shù)（單位：每g器官中所含的菌落數(shù)量）。檢測定量的細(xì)菌學(xué)，比較兩種藥物的抑菌差異。結(jié)果顯示，利奈唑胺組顯示適當(dāng)?shù)臅r(shí)間依賴性抗菌活性，24h后，32倍MIC組，菌落計(jì)數(shù)下降了近1.5個(gè)Log10級(jí) 。,Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,利奈唑胺和萬古霉素對MRSA的累計(jì)時(shí)間殺菌曲線（ATCC 33591）——利奈唑胺與萬古霉素抑制

37、菌落生長結(jié)果相似,*：利奈唑胺對MRSA33951MIC為2mg/L#：萬古霉素對MRSA33951MIC為1mg/L,結(jié)果 2：利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生,圖 MRSA肺炎治療中，利奈唑胺和萬古霉素在MRSA肺炎時(shí)對促炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用——利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生,四組：假手術(shù)組（SHAM:無感染，無處理）；對照組（c；未經(jīng)處理的對照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬古霉素治療小鼠（Van組）

38、數(shù)據(jù)來自3個(gè)獨(dú)立研究，每組小鼠n = 6只。*P<0.05; **P<0.001,VS C（感染24h后）和LZD（感染24h后）；***P<0.05 VS C（感染48h后）和LZD（感染48h后）；****P<0.05 VS C（感染8h后）和VAN（感染8h后）.,使用MRSA肺炎小鼠模型，給藥 [萬古霉素（皮下注射 110mg/kg,每12h 1次）和利奈唑胺（皮下注射 80mg/kg,每12h

39、 1次）2天后取材，通過檢測定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異，結(jié)果顯示，與對照組相比，利奈唑胺在感染8和24小時(shí)后顯著降低TNF-α水平（P<0.05) 。,Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,圖 中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥‐利奈唑胺治療組減少,結(jié)果 3：利奈唑胺治療組減少中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥——IL-1β,使用MRSA肺炎小鼠

40、模型，給藥 [萬古霉素（皮下注射 110mg/kg,每12h 1次）和利奈唑胺（皮下注射 80mg/kg,每12h 1次）2天后取材，通過檢測定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異。給藥8小時(shí)后利奈唑胺組肺部IL-1β水平明顯低于萬古霉素組(8h P<0.05)。,Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,四組：假手術(shù)組（SHAM:無感

41、染，無處理）；對照組（c；未經(jīng)處理的對照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬古霉素治療小鼠（Van組）數(shù)據(jù)來自3個(gè)獨(dú)立研究，每組小鼠n = 6只。****P<0.05 VS C（感染8h后）和VAN（感染8h后）.,結(jié)果 4：利奈唑胺抑制肺部炎性病變和水腫,圖 利奈唑胺抑制肺炎性病變和水腫,內(nèi)皮細(xì)胞通透性,肺重量,使用MRSA肺炎小鼠模型，給藥 [萬古霉素（皮下注射 110mg/kg,每12h 1次）和利奈唑胺（皮下注

42、射 80mg/kg,每12h 1次）2天后取材，通過檢測定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異。結(jié)果顯示，感染24和48小時(shí)后利奈唑胺治療組的肺重量顯著低于對照組和萬古霉素組（P<0.05)；所有治療組在感染24小時(shí)內(nèi)皮通透性均有增高，而萬古霉素組顯著高于對照組和利奈唑胺組（p<0.001)，感染48小時(shí)后，利奈唑胺組的內(nèi)皮通透性顯著低于對照組和萬古霉素組（P<0.05),Jac

43、queline C, et al. J Infect Dis. 2014 Apr 10.,四組：假手術(shù)組（SHAM:無感染，無處理）；對照組（C；未經(jīng)處理的對照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬古霉素治療小鼠（Van組）。*P<0.05 VS C（感染24h后）和VAN（感染24h和48h后）.,四組：假手術(shù)組（SHAM:無感染，無處理）；對照組（C；未經(jīng)處理的對照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬古霉素治療小鼠（Van組

44、）。 *P<0.05 VS C（感染24h和48h后）和LZD（感染24h后）， VAN（感染24h和48h后）; **P<0.001,VS C（感染24h后）和LZD（感染24h后）；***P<0.05 VS C（感染48h后）和VAN（感染48h后）.,利奈唑胺較其他抗菌藥物更有效抑制細(xì)菌生物被膜形成,Reiter KC,et al.J Med Microbiol. 2013 Mar;62(Pt 3)394-9.,

45、2004年1月至2009年4月間，共有52例MRSA所致膿毒癥并使用LZD治療的患者入選研究。回顧性分析了LZD對發(fā)熱患者的治療作用。52名患者中，發(fā)熱定義為體溫大于38℃（100°F）。比較了他們至培養(yǎng)陰性的時(shí)間和退熱時(shí)間。體溫下降超過1℃/1.8℉定義為明顯退熱。,Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,迅速改善患者癥狀

46、，利奈唑胺治療3天內(nèi)有64%發(fā)熱患者退熱,,第四部分,HA 和 CA-MRSA差異,相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素差異,Comparison of HA or CA-MRSA,,,HA-MRSA與CA-MRSA感染與其風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān),中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414 Kang YC et al. Medicine (Baltimore). 2015 Oct;94(42):e

47、1620.,CA-MRSA產(chǎn)生成為MRSA治療的重要障礙,多數(shù)MRSA感染與護(hù)理因素相關(guān)，但在加拿大、臺(tái)灣、美國、澳大利亞等國CA-MRSA檢出率高,David MZ. Clin Microbiol Rev. 2010 ;23(3):616-87. Pathare NA et al. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015 Oct 7;7(1):e2015053.,CA-M

48、RSA or HA-MRSA結(jié)合我國國情來看，孰輕孰重？是否有必要進(jìn)行區(qū)分？,,第五部分,MRSA定植概述,MRSA定植相關(guān)因素,,,指南對定植的解析,篩查與去定植,國內(nèi)學(xué)者探討發(fā)現(xiàn)，各ICU患者M(jìn)RSA定植較為嚴(yán)重,范珊紅 等.中國感染控制雜志.2015;14(3):174- 177. Pathare NA et al. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015 Oct

49、7;7(1):e2015053.,MRSA定植分布,ICU患者M(jìn)RSA定植感染的多因素回歸分析,早期篩查幫助臨床明確是否存在MRSA,MRSA篩查的最佳方案和篩查范圍仍存在爭議。臨床醫(yī)生必須了解并貫徹實(shí)行當(dāng)?shù)豈RSA定植患者篩查和管理政策。標(biāo)準(zhǔn)篩查拭子應(yīng)包括（a）鼻拭子和會(huì)陰拭子或（b）鼻拭子和咽拭子作為最低限度的篩查來識(shí)別定植或感染患者，對此類患者隨后應(yīng)加以管理以降低MRSA的傳播，包括密切接觸者防護(hù)、去定植和隔離等措施。篩選結(jié)

50、果的獲得需提供時(shí)間界限，以使有效的干預(yù)措施最大限度減少患者感染及傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。,Coia JE,et al. BMJ. 2014 Feb 27;348:g1697.  2. Virulence. 2013 Feb 15;4(2):172-84. 3. 陳鴻勇,孫秋香.儀器與紙片擴(kuò)散檢測耐甲氧西林葡萄球菌的方法比較評價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2006;13（23）:4147-4148.,,,

51、目前臨床常用的方法有紙片擴(kuò)散法、肉湯稀釋法、瓊脂篩選法、分子生物學(xué)診斷方法等，國內(nèi)許多大中型醫(yī)院都在使用Vitek-32型全自動(dòng)細(xì)菌分析系統(tǒng)（Vitek-32 AMS）進(jìn)行對MRSA的檢測（儀器法）和藥敏實(shí)驗(yàn)。其中包括有頭孢西丁紙片擴(kuò)散法（FOX法）和苯唑西林鹽瓊脂紙片擴(kuò)散法（OXA法）。隨著PCR技術(shù)尤其是熒光標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上多采用熒光PCR方法檢測MRSA，且更為精確。,重癥領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)可“去定植”的臨床意義,Lee et

52、al. Critical Care (2015) 19:143,不論是否存在MRSA定植，進(jìn)行MRSA篩查均能幫助患者獲益,,展望未來， 新型抗生素或可解決細(xì)菌耐藥性問題,發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種叫做teixobactin的新型抗生素。Teixobactin能夠殺死多種細(xì)菌，包括很多人類的病原體。最讓人驚喜的是，這些病原菌無法對Teixobactin產(chǎn)生耐藥性。,“新抗生素的任何報(bào)告都是喜人的，而最讓我激

53、動(dòng)的是這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)僅僅揭開了冰山一角。”——愛丁堡大學(xué)傳染病學(xué)的Mark Woolhouse博士,LL Ling et al. Nature517,455–459.(22 January 2015),,目,錄,,,從臨床研究看肺部MRSA感染的診治進(jìn)展,01,,從基礎(chǔ)研究入手探究利奈唑胺治療MRSA優(yōu)勢所在,02,,權(quán)威指南對MRSA肺炎診治推薦意見匯總,03,指南指出：在充分評估患者的臨床特征并獲取病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的前提下

54、按照致病菌藥敏結(jié)果，確立病原學(xué)證據(jù)依據(jù)病原學(xué)證據(jù)，及時(shí)轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療,,2013年VAP指南中，將利奈唑胺作為MRSA目標(biāo)性治療藥物,中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2013;52(6):524-534.,,2014年亞洲MRSA-NP共識(shí)：將利奈唑胺列為存在以下危險(xiǎn)因素患者經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA一線方案,Cao B, Qiu H,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,,年齡≥65歲,腎功能不

55、全或正在使用腎毒性藥物,萬古霉素MIC值≥1.5mg/L或VISA/hVISA（萬古霉素中介金黃色葡萄球菌／異質(zhì)性金黃色葡萄球菌）,應(yīng)選用利奈唑胺作為MRSA肺炎治療的一線藥物,萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素治療的高危因素：,黃勛 等.中國感染控制雜志.2015;14(1):1-9.,2015年新出爐的《多重耐藥醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識(shí)》針對不同MDRO推薦的可以選用的抗菌藥物治療方案：,,,,,,THANKS！,從PKP

56、D角度看重癥患者抗生素使用的優(yōu)化,,content,PKPD基本概念重癥患者PKPD的改變,PK/PD基本概念,劑量,PK,PD,PK-PD的關(guān)系,PK-PD 劑量 濃度 效應(yīng),,,PD 濃度 效應(yīng),PK 劑量 濃度,,,,,濃度,效應(yīng),,常見PKPD參數(shù),Cmax 峰濃度MIC 藥物最低抑菌濃度AU

57、C藥時(shí)曲線下面積T 藥物在體內(nèi)的全部時(shí)間T>MIC 藥物濃度大于MIC時(shí)間的比例,Cmax峰濃度,藥物濃度,MIC最低抑菌濃度,AUC藥時(shí)曲線下面積（灰色部分）,T>MIC,Curr Opin Crit Care 2015, 21:412–420,不同的給藥劑量AUC是不同,1、Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23. 2、Stalker DJ e

58、t al. J Antimicrob Chemother. 2003 May;51(5):1239-46.,AUC藥時(shí)曲線下面積,斯沃PKPD卓越,,常用MRSA抗菌藥物PK比較,人流，周邊商圈，社區(qū)，便利性戰(zhàn)略性選址盈虧評分點(diǎn)分析報(bào)價(jià) 面積 配人 成本 300元/平方/天,,重癥患者pkpd變化影響因素清除亢進(jìn)or清除減弱？加量or減量？特殊患者：低蛋白血癥血漿濃度vs組織濃度vs target o