2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、脆性X綜合征診斷與治療新進(jìn)展,,,脆性X綜合征( fragile X syndrome ,FXS)是引起先天性智力低下的常見(jiàn)疾病,新生兒發(fā)生率為0.4‰~0.67‰,占X連鎖智力低下病人的1/2~1/3。男性發(fā)病率約為1/4000,女性發(fā)病率約為1/6000~1/8000,前突變的攜帶者在男性中約為1/800,而在女性中則高達(dá)1/100~1/200。,,FXS發(fā)病率僅次于先天愚型,占智力低下的2%,估計(jì)20%IQ水平30~55之間的男性

2、患有該病。給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。同時(shí)FXS具有家族遺傳性且臨床表現(xiàn)復(fù)雜。為臨床診斷和治療帶來(lái)了極大的困難。,,FXS是一種單基因遺傳性疾病 ,是由于Xq2.7.3的脆X智力低下1 (fragile X mental retardation 1 ,FMR1)基因突變導(dǎo)致其5’端(CGG)n三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增,當(dāng)擴(kuò)增達(dá)到一定數(shù)目后便會(huì)出現(xiàn)該基因異常甲基化,使FMR1基因的轉(zhuǎn)錄功能降低,導(dǎo)致其編碼的脆X智力低下蛋白(fragile

3、 X mental retardation protein ,FMRP) 減少,引起相應(yīng)的癥狀。,,FXS臨床癥狀常表現(xiàn)為不同程度的智力低下和發(fā)育延遲,男性患者平均IQ在中度以下,20%男性患者IQ水平在30-50之間。女性患者受累較男性為輕,智力低下常不嚴(yán)重,在輕度至臨界范圍。青春期前的男性患者表現(xiàn)多樣:逃避行為,逃避注視、孤僻癥、過(guò)度興奮、注意力不集中或多動(dòng)癥、動(dòng)作刻板、睡眠紊亂、語(yǔ)言發(fā)育也常受影響,多有輕度交流障礙;,,軀體特征在

4、不同年齡、不同個(gè)體中差異較大,成年男性患者可有特殊面容:臉型狹長(zhǎng)、大耳朵、眉弓及下頜突出,上述表現(xiàn)可隨年齡的增加而愈加明顯。但有時(shí)即使是受累嚴(yán)重的典型未成年男性患者其面部特征也可表現(xiàn)輕微,往往難以引起人們的注意。,1 FXS臨床診斷方法新進(jìn)展,FXS 是由于FMR-1基因5′端(CGG) n 重復(fù)系列大量擴(kuò)展的結(jié)果,如果(CGG) n重復(fù)上升到230 至1000 次之間,就會(huì)產(chǎn)生FXS。目前對(duì)于脆性X綜合征的診斷主要依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。,

5、,根據(jù)2005年最新ACMG指南對(duì)于以下幾種臨床情況應(yīng)進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè):⑴智力缺陷, 發(fā)育遲緩, 性格孤僻, 行為體征疑為脆性X綜合征者;⑵具有不明原因的智力障礙者;⑶具有脆性X綜合征家族史者;⑷具有脆性X綜合征或不明原因智力缺陷家族史,生育前進(jìn)行遺傳咨詢者;⑸脆性X綜合征攜帶者母親的胎兒;⑹卵胞刺激素升高并伴有卵巢早衰的婦女,特別是具有不明原因智力缺陷家族史者;⑺未明原因的新發(fā)震顫/小腦性共濟(jì)失調(diào)患者,特別是伴有不明原

6、因的智力缺陷家族史者。。,,FXS實(shí)驗(yàn)室診斷方法有細(xì)胞遺傳學(xué)、Southern印跡雜交、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、 RT-PCR和免疫組化分析,1.1細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè),該方法至盡今已發(fā)展成熟。診斷的重要指標(biāo):培養(yǎng)中期細(xì)胞染色體Xq2.7顯示脆性位點(diǎn)大于4%為陽(yáng)性。甲氨蝶呤或5-氟脫氧尿苷可誘導(dǎo)出脆性位點(diǎn)提高顯現(xiàn)率,與原位雜交熒光技術(shù)結(jié)合可分析檢測(cè)數(shù)量和結(jié)構(gòu)的異常并提高圖譜分辨率至10萬(wàn)bp。fra(X)并不是在所有的中期細(xì)胞中都能找到,標(biāo)本

7、來(lái)源于外周淋巴細(xì)胞、羊水、絨毛或臍血。一般智力低下男性患者fra(X)的表達(dá)率為10%~30%。年齡較大、表型正常的女性攜帶者可不表達(dá),表達(dá)常低于5%。故不用于對(duì)表型正常的女性攜帶者的診斷。該法費(fèi)時(shí)費(fèi)力、檢出率低于50%,且只能對(duì)男性患者及部分女性患者做出診斷,不能檢出不全顯性患者及女性雜合子,對(duì)于男性患者也易產(chǎn)生假陰性。所以應(yīng)用較局限。,1.2 Southern印跡雜交法,FXS5’端的(CGG)n的異常擴(kuò)增及CpG島異常甲基化使其上

8、的特異性酶切位點(diǎn)消失,需用限制性核酸內(nèi)切酶識(shí)別、結(jié)合并切割特異性序列,產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的核酸片段,用于診斷。根據(jù)待測(cè)片段的大小選擇合適內(nèi)切酶。全突變使用HindIII或EcoRI可得到很強(qiáng)的雜交信號(hào),不完全突變需使用PstI方可產(chǎn)生清晰的高分辨條帶。,,目前認(rèn)為應(yīng)用較遠(yuǎn)側(cè)探針(StB12.3)對(duì)雙酶解(如EcoRI/EagI)DNA樣本進(jìn)行雜交,可檢出全部前突變和全突變等位基因及嵌合體狀態(tài),同時(shí)可了解甲基化狀態(tài),是最可靠的診斷方法。Sout

9、hern印跡雜交法缺點(diǎn)為:需要DNA樣品多、需要同位素標(biāo)記、操作復(fù)雜、費(fèi)用大、耗時(shí)長(zhǎng)、不易推廣;若酶解不完全會(huì)產(chǎn)生雜交帶,可產(chǎn)生錯(cuò)誤診斷;較難鑒別(CGG)n大的正常個(gè)體和小的前突變個(gè)體;有較大的漏診率和約5 %的誤診率。,1.3聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù),為目前快速、準(zhǔn)確檢測(cè)(CGG)n重復(fù)的方法,傳統(tǒng)的聚合酶鏈反應(yīng) (Polymerase Chain Reaction,PCR)技術(shù)可以檢測(cè)正常個(gè)體及小片段的前突變等位基因的(CGG)n重復(fù)數(shù)。

10、對(duì)于較長(zhǎng)片段的前突變及全突變患者,由于高的GC含量,序列內(nèi)部易于形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)不易擴(kuò)增,可利用甲基化敏感性聚合酶鏈反應(yīng)(methylation sensitive Polymerase Chain Reaction ;ms-PCR),引入特異性的引物使擴(kuò)增不出來(lái)的等位基因產(chǎn)生smear條帶,通過(guò)不同的探針標(biāo)記引物,利用毛細(xì)管電泳法檢測(cè)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物,可以準(zhǔn)確的檢測(cè)(CGG)n重復(fù)數(shù)。結(jié)合普通PCR及ms-PCR技術(shù),可以鑒別正常個(gè)體、前突

11、變、全突變男性及全突變女性。由于PCR技術(shù)優(yōu)先擴(kuò)增較小片段的等位基因,因此對(duì)于呈嵌合型的患者,也會(huì)產(chǎn)生PCR擴(kuò)增產(chǎn)物,易于產(chǎn)生假陰性。PCR技術(shù)是快速篩查脆性X綜合征的基因診斷方案。難以擴(kuò)增出全突變的等位基因,因此限制了它對(duì)于脆性X綜合征患者臨床診斷方面的應(yīng)用,PCR技術(shù)和Sothern blot技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用,可以彌補(bǔ)相互之間的缺陷。,1.4 逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù),絕大多數(shù)FXS征男性患者無(wú)FMR1基因的表達(dá),而女性患者的FMR1

12、基因是雜合的,F(xiàn)MR1基因表達(dá)降低,但可檢測(cè)到。所以RT-PCR在男性患者、缺失或點(diǎn)突變的個(gè)體是檢測(cè)不到擴(kuò)增引物,而對(duì)于正常個(gè)體、前突變及女性可以獲得擴(kuò)增條帶。Hmadcha A等用RT-PCR方法檢測(cè)該FMR1基因的表達(dá)。 Wu LQ等設(shè)計(jì)合成了2對(duì)特異性引物檢測(cè)位于X 染色體上的HPRT基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,通過(guò)巢式PCR技術(shù)對(duì)cDNA進(jìn)行擴(kuò)增、檢測(cè)。有助于FRAX患者的診斷及表型的預(yù)測(cè),對(duì)于遺傳咨詢有較大的幫助,不能鑒別女性患者及檢測(cè)前

13、突變狀態(tài),從而應(yīng)用有限。,1.5 FMRP免疫組化分析,應(yīng)用此方法檢測(cè)FMRP的表達(dá)量??稍\斷由于(CGG)n的擴(kuò)增導(dǎo)致的脆性X綜合征患者,及檢出由于缺失、點(diǎn)突變導(dǎo)致FMR1基因不表達(dá)的患者,同時(shí)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、快速,適用于群體篩查,其敏感性100%,特異性97.5%。但由于女性患者體內(nèi)有一定比例的活性X染色體,且具有全突變的等位基因多位于失活的X染色體,大多數(shù)淋巴細(xì)胞的FMRP降低不明顯,易于形成假陰性,且由于前突變等位基因能正常轉(zhuǎn)錄,F(xiàn)

14、MRP表達(dá)多在正常范圍內(nèi),亦不適用于前突變攜帶者的篩查,因此僅適用于男性患者的診斷。Rife M等比較了PCR和FMRP免疫組化檢測(cè)在人群篩檢方面的差別,認(rèn)為PCR是最合適、方便、省時(shí)的方法。但對(duì)于那些PCR檢測(cè)失敗的患者,推薦應(yīng)用該方法。,1.6 產(chǎn)前診斷,2005年ACMG指南建議妊娠10-12周的FXS攜帶者婦女用絨毛膜絨毛標(biāo)本,可顯示前突變。CVS細(xì)胞不同于外周血細(xì)胞,它不存在甲基化的X染色體失活,全突變的FMR1基因5`-UT

15、R的三核苷酸(CGG)n重復(fù)序列甲基化也可有可無(wú)。利用FMR1基因甲基化和X染色體失活診斷全突變有失準(zhǔn)確性。若CVS結(jié)果陽(yáng)性,應(yīng)于妊娠15周抽取羊水細(xì)胞排除全突變和嵌合體狀態(tài)。,2 FXS治療新進(jìn)展,目前無(wú)有效的治療方法。近來(lái)在FXS的治療中最明顯的進(jìn)步就是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中認(rèn)識(shí)到了FXS潛在的缺陷和發(fā)展了的可能的治療。,2、1 一般治療,葉酸可以“修復(fù)”FXS細(xì)胞傳代時(shí)的脆性位點(diǎn),使FMR基因表達(dá)功能正常的FMRP,改善智力狀況。同時(shí)還可予

16、維生素C、維生素E、微量元素鋅、硒等。智低者營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞,茴拉西坦、吡拉西坦、胞二磷膽堿等可改善癥狀。癲癇可按發(fā)作類(lèi)型正規(guī)抗癲癇治療。中醫(yī)中藥療法,應(yīng)用加味六味地黃丸培補(bǔ)腎元,針灸推拿促進(jìn)智力發(fā)育,改善小兒癡呆。治療效果與患兒年齡和原發(fā)神經(jīng)疾病有關(guān)。16歲智低和癡呆患兒年齡較大效果不佳,癲癇患兒服藥不規(guī)范控制不良。,2、2真對(duì)于FMRP表達(dá)減少的治療,2、2、1 針對(duì)FMR1的基因治療FMR1突變導(dǎo)致FMRP減少引起FXS的發(fā)生,F(xiàn)MR

17、P是一種 mRNA綁定蛋白,其在中樞mRNA 翻譯、轉(zhuǎn)運(yùn)及靶向作用中起重要作用。FMRP負(fù)相調(diào)控mRNA翻譯為蛋白質(zhì).Rattazzi等提出基因治療的可能性,通過(guò)給Fmr1 KO小鼠注射一種小的、可擴(kuò)散的帶有FMR1 cDNA基因的腺伴隨病毒,此病毒包含 5'啟動(dòng)子區(qū)和 3' 非翻譯區(qū)的基因,通過(guò)滲透作用通過(guò)血腦屏障,從而傳遞Fmr1 cDNA進(jìn)入大腦。 Musumeci 等發(fā)現(xiàn)在Fmr1 KO小鼠予以人類(lèi)FMR1基因和

18、FMR1 cDNA治療,和野生型FMR1小鼠比較聽(tīng)源性癲癇的易感性,由于聽(tīng)源性癲癇具有年齡易感性,所以在不同的年齡檢測(cè),發(fā)現(xiàn)聽(tīng)源性癲癇在6 個(gè)月大的小鼠可以完全治愈 ,而在成年小鼠僅可部分治愈。,2、2、2 FMRP蛋白的添加治療,最近文獻(xiàn)報(bào)道:蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)大分子蛋白進(jìn)入細(xì)胞甚至進(jìn)入大腦。來(lái)自人免疫缺陷癥病毒的A蛋白:Tat–FMRP融合蛋白,利用腹腔注射可以傳遞大分子進(jìn)入細(xì)胞并通過(guò)血-腦屏障。置入FXS成纖維細(xì)胞和FmrKO小

19、鼠的初級(jí)培養(yǎng)物神經(jīng)元,F(xiàn)MRP蛋白的攝取效率和水平在神經(jīng)元比期望的要低的多。,,另外,F(xiàn)MRP蛋白是否有毒被質(zhì)疑 。同時(shí)運(yùn)用免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)運(yùn)用轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白介導(dǎo)的FMRP在成纖維細(xì)胞中攝取的效率和速率比預(yù)想的低,神經(jīng)元攝取率更低。同時(shí)FMRP的濃度也需要嚴(yán)格控制,超過(guò)生理水平或較高水平可能導(dǎo)致mRNAs的不適當(dāng)?shù)姆g,F(xiàn)MRP轉(zhuǎn)基因的過(guò)度表達(dá)在FmrKO小鼠導(dǎo)致嚴(yán)重的行為異常甚至有害的作用。同時(shí)FMRP精確的表達(dá)需要技術(shù)的引入。,,現(xiàn)在基因

20、治療可能不是FXS治療最好的方法.人類(lèi)脆性X染色體相關(guān)基因FMR基因包括FXR1基因和FXR2基因。分別定位于X .q27.3,3q28和17p13.1。它們分別翻譯蛋白FMRP, FXR1P和 FXR2P,這三種蛋白主要存在于細(xì)胞漿中在脊椎動(dòng)物中表達(dá)廣泛,F(xiàn)MRP在大腦和睪丸中表達(dá)最高,F(xiàn)XR1P主要在于橫紋肌表達(dá),但未發(fā)現(xiàn)FMRP和 FXR2P在橫紋肌中表達(dá),至今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FXR1和FXR2與任何病理缺陷相關(guān)。但由于由于FMR1基因

21、突變導(dǎo)致其編碼的FMRP蛋白減少導(dǎo)致FXS,同時(shí)FXR1P和FXR2P是否會(huì)在由于FMR1突變導(dǎo)致的FXS中起到補(bǔ)償作用,至少部分補(bǔ)償,至今還是一個(gè)未知話題。,2、3 L型Ca2+通道阻滯劑的治療作用,FMRP蛋白與mRNAs的轉(zhuǎn)錄和翻譯有關(guān),靶mRNAs水平在FXS腦區(qū)沒(méi)有改變,但是由靶mRNAs轉(zhuǎn)錄的蛋白L-型Ca2+通道亞單位和 MAP1B在特殊腦區(qū)下調(diào),提示FXS靶編碼蛋白的表達(dá)有缺陷。L-型Ca2+通道參加記憶突觸的形成。20

22、03年Veng等發(fā)現(xiàn)Ca2+通過(guò)L-型電壓敏感Ca2+通道增加造成成年小鼠的海馬CA1 區(qū)的Ca2+增加,通過(guò)L-型Ca2+通道的Ca2+注入可能對(duì)記憶的形成有害。利用L-型電壓敏感Ca2+通道拮抗劑尼莫地平長(zhǎng)期治療與年齡相關(guān)的操作記憶缺陷和海馬a蛋白的增高,尼莫地平可改善年齡相關(guān)的操作記憶缺陷和降低海馬a蛋白的表達(dá)。海馬CA1區(qū)與年齡相關(guān)的操作記憶減退及a蛋白的增加與記憶缺陷相關(guān)。其中年齡可能起到重要的作用在記憶減退的形成中。,2、4

23、親代謝性谷氨酸鹽受體5(metabotrop ic glutamate recep tor 5, mGluR5) 拮抗劑的應(yīng)用,mGlu5受體主要在皮質(zhì)、髓紋、海馬、小腦表達(dá)。mGluR5激動(dòng)劑能使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生脆性X綜合征相似的病理改變和臨床癥狀。 mGluR5抑制劑能夠部分逆轉(zhuǎn)脆性X綜合征模型動(dòng)物的異常行為。提示mGluR5信號(hào)的過(guò)度活動(dòng)可能參與脆性X綜合征的發(fā)病。FMRP是一種mRNA結(jié)合蛋白,可作為翻譯抑制因子負(fù)性調(diào)節(jié)突觸后膜mR

24、NA的翻譯和表達(dá)。因此推測(cè)FMRP缺乏和減少可能導(dǎo)致mGluR5激發(fā)的mRNA翻譯增多,參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的蛋白過(guò)度表達(dá)及影響樹(shù)突棘的發(fā)育。,,最近的研究表明在培養(yǎng)的普通大鼠海馬神經(jīng)元中加入mGLUR5激動(dòng)劑DHPG,樹(shù)突棘表現(xiàn)出類(lèi)似FMR1 KO小鼠的形態(tài)異常。利用mGLUR5抑制劑:如2-甲基-6-苯基嘧啶(2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine MPEP)治療、較低濃度的MPEP和另外幾種不同的mGl

25、uR拮抗劑分別用于減低mGluR活性,可回復(fù)FXS模型的先天的求偶行為. Parnass 等報(bào)道MPEP可使樹(shù)突棘的形態(tài)在適當(dāng)外界干預(yù)的條件下數(shù)分鐘內(nèi)就發(fā)生改變。MPEP可以改善FMR1 KO小鼠的激越癥狀:癲癇和焦慮。及孤獨(dú)癥。也許還可以改善認(rèn)知障礙。,2、 5 糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3 GSK3)抑制劑的應(yīng)用,并用mGluR5拮抗劑和GSK3抑制劑沒(méi)有壘加作用。相反表現(xiàn)為它們的同步激活

26、,用于抑制mGluR5的同時(shí)也導(dǎo)致了GSK3的抑制.推測(cè)GSK3可能是FXS病理學(xué)的一個(gè)基本的中間步驟。具有重要的治療可能性[29]。FMR1 KO小鼠GSK3活性的增高為FXS治療提供了可能的代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位。GSK3是一種普遍存在的絲氨酸-蘇氨酸激酶,在哺乳動(dòng)物具有GSK3?和GSK3?兩種亞型,在許多細(xì)胞中GSK3對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞構(gòu)建和程序性死亡具有重要的調(diào)節(jié)作用。由于許多細(xì)胞功能受都GSK3的影響, 因此要求其活性需要精密的調(diào)

27、節(jié)。GSK3活性最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制為絲氨酸-21和絲氨酸-9的磷酸化,由此大大抑制GSK3的活性。,,FMR1 KO小鼠的大腦的幾個(gè)區(qū)域發(fā)現(xiàn)重要的中樞代謝調(diào)節(jié)酶GSK3出現(xiàn)過(guò)度激活,GSK3抑制劑鋰鹽可以恢復(fù)FSX小鼠突變體表型。例如鋰鹽可以抑制聽(tīng)原性癲癇的發(fā)作。鋰鹽為一種抗精神病藥,主要用于治療情感障礙,可以抑制GSK3?,而對(duì)其他蛋白無(wú)影響。并且它的使用與年齡關(guān)系不大,即使出生后一個(gè)月開(kāi)始用藥,一旦停藥癥狀就會(huì)復(fù)發(fā)。這與mGluR5拮

28、抗劑MPEP不同。優(yōu)點(diǎn)在于人們對(duì)鋰鹽的應(yīng)用史較長(zhǎng),積累的經(jīng)驗(yàn)豐富,價(jià)格低廉,容易獲得。但鋰鹽容易導(dǎo)致肥胖,且孕婦和哺乳婦女應(yīng)用可導(dǎo)致嬰兒中毒。,2、6 中藥治療,由于目前還未找到有效的西藥治療,因此有必要不斷尋找新的藥物,尤其是從歷史悠久的中醫(yī)中藥中開(kāi)辟新途徑。如天南星科植物石菖蒲的干燥根莖,其味辛,性微溫,入心、肝、脾經(jīng),具有化濕和胃、開(kāi)竅豁痰、醒神益智之功效.。它的主要作用在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用,臨床上被廣泛應(yīng)用于癲癇、痰厥、熱病神昏

29、、健忘、中風(fēng)失語(yǔ)、耳鳴、老年性癡呆等病癥的治療。中醫(yī)發(fā)展歷史悠久,內(nèi)容博大精深,從中獲取有益于FXS的藥物并非難事,有待于廣大醫(yī)生的不懈的努力。,,FXS是三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起的人類(lèi)基因缺陷病中最典型的一種。多數(shù)實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行脆性X分析,應(yīng)用PCR分析技術(shù)來(lái)確定正常和預(yù)突變的等位基因的大小,以篩選脆性X綜合征的攜帶者;運(yùn)用Sothern blot的方法來(lái)檢查甲基化狀態(tài)和估計(jì)大量預(yù)突變和全突變等位基因的大小,來(lái)診斷脆性X綜合征的患者。臨床目

30、前主要應(yīng)用一般治療方法中的藥物及對(duì)證處理,進(jìn)一步的治療方法仍處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的研究水平。,,鄧等利用尼卡西平給予7周齡FMR1 KO小鼠進(jìn)行治療,尼卡西平用法15mg/kg體重量,每天腹腔注射一次。連續(xù)注射30天后利用 Morris 實(shí)驗(yàn)評(píng)定發(fā)現(xiàn)尼卡地平對(duì)其學(xué)習(xí)記憶的無(wú)明顯改善,但利用曠場(chǎng)行為實(shí)驗(yàn)和可孔板探究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尼卡地平可減少其自主活動(dòng)的興奮性。尼卡西平對(duì)FMR1基因敲除小鼠的癥狀具有一定療效。根據(jù)以上Veng等的研究,尼卡地平也許

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