版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、1,第七章 芳香胺類藥物的分析,本章重點(diǎn)介紹芳胺類、芳烴胺類藥物中的苯乙胺類和芳氧丙醇胺類藥物的分析方法及有關(guān)藥物質(zhì)量控制的方法。,2,第一節(jié) 芳胺類藥物的分析,芳胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)有兩類:其中一類為芳伯氨基未被取代,對(duì)氨基苯甲酸酯類,代表藥物有苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸丁卡因等局部麻醉藥物;另一類則為芳伯氨基被?;?,并在芳環(huán)對(duì)位有取代的酰胺類藥物。代表藥物有對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸利多卡因、鹽酸布比卡因和醋氨苯砜等。,3,一、對(duì)氨
2、基苯甲酸酯類藥物 主要化學(xué)性質(zhì)1. 芳伯氨基特性 顯重氮化-偶合反應(yīng);與芳醛縮合成Schiff堿反應(yīng);易氧化變色等。鹽酸丁卡因則無此特性。2. 水解特性 分子結(jié)構(gòu)中有酯鍵,使其容易水解??炻芄饩€、熱或堿性條件的影響。除鹽酸丁卡因水解產(chǎn)物對(duì)丁氨基苯甲酸(BABA)外,上述其余藥物的水解產(chǎn)物主要為對(duì)氨基苯甲酸。3. 弱堿性 除苯佐卡因外,因其脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子,故具有弱堿性。因此能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng);但在水溶液中不能
3、用標(biāo)準(zhǔn)酸直接滴定,在非水溶劑中能滴定。4. 其他特性 具有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺基側(cè)鏈,其游離堿多為堿性油狀液體或低熔點(diǎn)固體,難溶于水,可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽均系白色結(jié)晶性粉末,具有一定的熔點(diǎn),易溶于水和乙醇,難溶于有機(jī)溶劑。,4,二、酰胺類藥物 本類藥物包括對(duì)乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因等局部麻醉藥及醋氨苯砜抗麻風(fēng)藥等。本類藥物均系苯胺的?;苌?,其共性是具有芳酰氨基。,5,主要化學(xué)性質(zhì)1. 水解
4、后顯芳伯氨基特性 在酸性溶液中易水解為芳伯氨基化合物。利多卡因和布比卡因在酰氨基鄰位存在兩個(gè)甲基,由于空間位阻影響,較難水解,所以其鹽的水溶液比較穩(wěn)定。2. 水解產(chǎn)物易酯化 水解后產(chǎn)生醋酸,在硫酸介質(zhì)中與乙醇反應(yīng),發(fā)出醋酸乙酯的香味。3. 酚羥基的特性 對(duì)乙酰氨基酚具有酚羥基,與三氯化鐵發(fā)生呈色反應(yīng),可與利多卡因和醋氨苯砜區(qū)別。4. 弱堿性 利多卡因和布比卡因的脂烴胺側(cè)鏈有叔胺氮原子,顯堿性,可以成鹽,
5、與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。其中與三硝基苯酚試液反應(yīng)生成的沉淀具有一定的熔點(diǎn)。5. 與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng),6,三、鑒別試驗(yàn),(一)重氮化-偶合反應(yīng) 芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物,均可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。生成的重氮鹽均可與堿性?-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。 1. 苯佐卡因和鹽酸普魯卡因的鑒別方法 取供試品,加稀鹽酸,加亞硝酸鈉溶液數(shù)滴,滴加堿性?-萘酚試液數(shù)滴,生成由橙黃到猩紅色沉淀。 2. 對(duì)乙酰氨基酚的
6、鑒別方法 取本品,加鹽酸并加熱,放冷,滴加亞硝酸鈉試液,加堿性?-萘酚試液,顯紅色。,7,(二)與三氯化鐵反應(yīng)(三)與重金屬離子反應(yīng) 1. 與銅和鈷離子反應(yīng) 具有芳酰胺的鹽酸利多卡因,在碳酸鈉試液中,與硫酸銅反應(yīng)生成紫色配位化合物,此有色物轉(zhuǎn)溶入氯仿中顯黃色。鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等,在同樣條件下不發(fā)生此反應(yīng)。 鹽酸利多卡因,在酸性溶液中與氯化鈷試液反應(yīng),生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀。 2. 羥肟酸鐵鹽
7、反應(yīng) 加入濃過氧化氫溶液,緩緩加熱至沸后,先被氧化成羥肟酸,再與三氯化鐵作用形成配位化合物羥肟酸鐵,其溶液顯紫紅色,隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?3. 與汞離子反應(yīng) 鹽酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后,加硝酸汞試液煮沸,顯黃色;對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物顯紅色或橙黃色,可與之區(qū)別。,8,(四)水解產(chǎn)物反應(yīng)1. 鹽酸普魯卡因的鑒別方法:取本品,加氫氧化鈉,即生成白色沉淀;加熱變?yōu)橛蜖钗?,繼續(xù)加熱,產(chǎn)生的蒸氣,能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色
8、;放冷,加鹽酸酸化,即析出白色沉淀。2. 苯佐卡因的鑒別方法: 取本品,加氫氧化鈉,即有乙醇生成,加碘試液,加熱,即生成黃色沉淀,并發(fā)生碘仿的臭氣。,9,(五)制備衍生物測熔點(diǎn)1. 三硝基苯酚衍生物 鹽酸利多卡因與三硝基苯酚反應(yīng),生成難溶于水的三硝基苯酚利多卡因黃色沉淀;105℃干燥,熔點(diǎn)約為228℃~232℃。鹽酸布比卡因與三硝基苯酚按此法制備的衍生物,其熔點(diǎn)約為194℃。2. 硫氰酸鹽衍生物 鹽酸丁卡因溶于5%醋酸
9、溶液中,加25%硫氰酸銨溶液,即析出硫氰酸鹽的白色結(jié)晶;在80℃干燥后,測定其熔點(diǎn)約為131℃。,10,(六)紫外特征吸收光譜 本類藥物分子結(jié)構(gòu)中均具有苯環(huán),因此具有紫外吸收光譜特征。(七)紅外吸收光譜 該法特別適用于化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、化學(xué)結(jié)構(gòu)相互之間差別較小的藥物的鑒別與區(qū)別。,11,四、特殊雜質(zhì)檢查,(一)對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查 以對(duì)硝基氯苯為原料,水解得對(duì)硝基酚,還原得對(duì)氨基酚,再經(jīng)乙?;笾频?,。在生產(chǎn)
10、中除可能引入一般雜質(zhì)外,還可能引入特殊雜質(zhì),中國藥典規(guī)定除了檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分和熾灼殘?jiān)纫话汶s質(zhì)外,還需檢查以下項(xiàng)目: 1 乙醇溶液的澄清度與顏色 2 有關(guān)物質(zhì) 3 對(duì)氨基酚,12,(二)鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查 注射液制備過程中受滅菌溫度、時(shí)間、溶液pH值、貯藏時(shí)間以及光線和金屬離子等因素的影響,可發(fā)生水解反應(yīng)生成對(duì)氨基苯甲酸和2-二乙氨基醇。高溫加熱,脫羧轉(zhuǎn)化為苯氨,
11、而苯氨又可被氧化為有色物質(zhì),使注射液變黃,療效下降,毒性增加。 檢查方法 1ml中含鹽酸普魯卡因2.5ml的溶液,作為供試品溶液,加乙醇制成每1ml中含30μg的溶液,作為對(duì)照品溶液。硅膠薄層板上,用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇為展開劑,用對(duì)二甲氨基苯甲醛溶液(2%對(duì)二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋酸5ml制成)噴霧顯色,其顏色與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)比較,不得更深。,13,五 含量測定(一)亞硝酸鈉滴定法 具
12、有芳伯氨基,在酸性溶液中可與亞硝酸鈉反應(yīng),中國藥典收載的苯佐卡因鹽酸普魯卡因及其片劑鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射液,醋胺苯砜及其注射液,經(jīng)水解后可用本法測定其含量。,14,1 原理 芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量反應(yīng),生成重氮鹽,用永停法或外指示劑法指示反應(yīng)終點(diǎn)。2 測定的主要條件(1)加入適量的溴化鉀加快反應(yīng)速度(2)加過量鹽酸加速反應(yīng):①重氮化反應(yīng)速度加快;②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定;③防止生成偶氮氨基化合物,而影響
13、測定結(jié)果。 若酸度過大,又可阻礙芳伯氨基的游離,反而影響重氮化反應(yīng)速度。在太濃的鹽酸中還可使亞硝酸分解。加入鹽酸的量一般按芳胺類藥物與酸的摩爾比約為1:2.5~6。,15,(3)室溫(10℃~30℃)條件下滴定:通常溫度高,重氮化反應(yīng)速度快;但溫度太高,可使亞硝酸逸失,并可使重氮鹽分解。一般溫度每升高10℃,重氮化反應(yīng)速度加快2.5倍。(4)滴定管尖端插入液面下滴定:重氮化反應(yīng)為分子反應(yīng),反應(yīng)速度較慢,故滴定不宜過快。為了
14、避免滴定過程中亞硝酸揮發(fā)和分解,滴定時(shí)將滴定管尖端插入液面下約2/3處,一次將大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌條件下迅速加入,使其盡快反應(yīng)。然后將滴定管尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,再緩緩滴定。尤其是近終點(diǎn)時(shí),因尚未反應(yīng)的芳伯氨基藥物的濃度極稀,須在最后一滴加入后,攪拌1min~5min。,16,3. 指示終點(diǎn)的方法 有電位法、永停滴定法、外指示劑法和內(nèi)指示劑法等。多采用永停滴定法或外指示劑法指示終點(diǎn)。(1)永停滴定法:電極應(yīng)為鉑-鉑電極
15、系統(tǒng)。終點(diǎn)時(shí)溶液中有微量亞硝酸存在,電極即起氧化還原反應(yīng),此時(shí)電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn),并不再回復(fù),即為滴定終點(diǎn)。(2)外指示劑法:常用碘化鉀-淀粉糊劑或指示液,稍過量的亞硝酸鈉在酸性溶液中氧化碘化鉀,析出的碘遇淀粉即顯藍(lán)色。,17,(二)非水溶液滴定法 鹽酸丁卡因和鹽酸利多卡因測定時(shí),將供試品溶解在冰醋酸中,以結(jié)晶紫為指示劑,用高氯酸液滴定至終點(diǎn);而鹽酸布比卡因測定時(shí),則以萘酚苯甲醇為指示劑。由于藥物均為鹽酸鹽,用高氯酸滴定時(shí)有氫
16、鹵酸生成,故在滴定前加入醋酸汞試液,使成為氯化高汞,以除去氫鹵酸的干擾。 鹽酸利多卡因測定,溶液顯綠色。而鹽酸布比卡因測定時(shí)是以萘酚苯甲醇為指示劑,溶液亦顯綠色。,18,(三)分光光度法 對(duì)乙酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中,于257nm波長處有最大吸收。中國藥典(2000年版)則采用百分吸收系數(shù)法,測定對(duì)乙酰氨基酚原料、片劑、注射液、栓劑及膠囊劑的含量。 1. 對(duì)乙酰氨基酚的測定 2. 片劑溶出度的測定 3.
17、分光光度法測定人唾液中對(duì)乙酰氨基酚的含量 :利用對(duì)乙酰氨基酚水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚與亞硝酰鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍(lán)色配位化合物。 樣品處理: 取唾液樣品,加三氯醋酸,離心,加入顯色劑(亞硝酰鐵氰化鈉),于695.6nm波長處測定吸收度。 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 回歸方程: A=86.20C+0.294,r=0.9999。,19,(四)比色法 本法準(zhǔn)確、簡便,適用于鹽酸普魯卡因及其制劑的常規(guī)分析。此法
18、也適用于普魯卡因青霉素及其注射液的測定。腎上腺素、青霉素、焦亞硫酸鈉、硝酸苯汞及氯甲酚等不干擾測定。,20,(五)鹽酸普魯卡因胺的快速熒光測定 鹽酸普魯卡因胺結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基與熒胺反應(yīng),生成熒光物。 本法也適于普魯卡因胺制劑的測定,若測定濃度大于0.25μg/ml~2.5μg/ml的注射液時(shí),可用水稀釋后再測定。,21,(六)高效液相色譜法 以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)同時(shí)測定普魯卡因注射液中的普魯卡因及其降解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸(PA
19、BA) 1. 色譜條件 色譜柱 Waters C18 流動(dòng)相 甲醇-1%醋酸(40:60,pH4.7)用時(shí)當(dāng)天配制。 檢測器 紫外檢測器,檢測波長250nm 鹽酸普魯卡因在0.2mg/ml~0.8mg/ml范圍內(nèi)呈線性,其平均回收率為100.11%±0.56%;含PABA在16μg/ml~64μg/ml范圍內(nèi)呈線性,其回收率為99.96%±0.39%。也適用于溶液的穩(wěn)定性。,22
20、,(七)體內(nèi)藥物分析 對(duì)乙酰氨基酚急性中毒的血藥濃度檢測分析 對(duì)乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛藥 色譜條件: 1.采用Nova-Pak C18柱和Nova-Pak C18預(yù)柱 2.流動(dòng)相為甲醇-水(30:30),流速為0.8ml/min 3.二極管陣列檢測器,檢測波長254nm。 血漿樣品制備 靜脈血置含肝素抗凝劑的離心管中,上清液為待測血漿,加飽和硫酸鋅溶液沉淀蛋白。,23,
21、血漿中對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備: 加入不同濃度的對(duì)乙酰氨基酚工作液100μl,使血漿中藥物濃度為0.9μg/ml~454.5μg/ml,得回歸方程: A=1.64×104+1.68×107C,r=0.9995 線性范圍為0.9μg/ml~454.5μg/ml。回收率為99.0%±0.9%;精密度:日內(nèi)RSD為1.20%。,24,第二節(jié) 苯乙胺類藥物,,25,一、 主要化
22、學(xué)性質(zhì)1. 弱堿性 本類藥物為仲胺氮,故顯弱堿性;其游離堿難溶于水,易溶于有機(jī)溶劑;其鹽可溶于水。2. 酚羥基特性 具有鄰苯二酚3. 光學(xué)活性 手性碳原子,具有旋光性,26,二、鑒別試驗(yàn)(一)與三氯化鐵反應(yīng) 具有酚羥基,顯紫色或紫紅色(二)與甲醛硫酸反應(yīng) 具有醌式的有色化合物。(三)氧化反應(yīng) 有酚羥基,易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化呈現(xiàn)不同的顏色。腎上腺素被碘或過氧化氫氧化后生成腎上腺素紅
23、(四)紫外吸收與紅外吸收光譜(五)與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng) 具有脂肪伯氨基,加亞硝基鐵氰化鈉加熱后顯紫紅色。此為脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)(六)雙縮脲反應(yīng) 鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿具有氨基醇結(jié)構(gòu)可顯雙縮脲特征反應(yīng) 取本品加硫酸銅、氫氧化鈉顯藍(lán)紫色,加乙醚,乙醚層顯紫紅色,水層變?yōu)樗{(lán)色。,27,三、特殊雜質(zhì)檢查(一)酮體檢查 腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、和鹽酸甲氧明等均檢查酮體
24、,藥典規(guī)定檢查酮體雜質(zhì)。,28,(二)有關(guān)物質(zhì)的檢查 均用薄層色譜法加甲醇制成每1ml中含20mg的溶液,每1ml中含20mg的溶液,每1ml中含0.1mg的溶液,點(diǎn)于硅膠G薄層板上,以異丙醇-氯仿-濃氨溶液為展開劑。供試品如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),與對(duì)照溶液主斑點(diǎn)比較,不得更深。 (三)鹽酸苯乙雙胍的檢查 點(diǎn)樣于色譜濾紙條,29,四、 含量測定 藥物的原料多采用非水溶液滴定法和溴量法測定含量,其制劑的測
25、量法較多,有提取容量法、陰離子表面活性劑滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相色譜法等。,30,(一)非水溶液滴定法 冰醋酸為溶劑,加入醋酸汞液以消除氫鹵酸的干擾,并用結(jié)晶紫指示液指示 1.重酒石酸去甲腎上腺素的測定 空白實(shí)驗(yàn)校正 2.鹽酸克侖特羅的測定 用空白校正,用電位指示液指示終點(diǎn) 3.硫酸沙丁胺醇的測定 空白校正,有機(jī)堿的硫酸鹽,因硫酸在滴定液中酸性很強(qiáng),只能滴定至HSO4-,31,
26、(二)溴量法 酸性溶液中酚羥基的鄰對(duì)位活潑氫能與過量的溴定量的發(fā)生溴代反應(yīng)再以碘量法測定剩余的溴,用硫代硫酸鈉滴定,淀粉做指示液 (三)比色法 酚羥基與亞鐵離子絡(luò)合顯色 測定原理 加亞硝酸鈉試液后,則分子中的芳伯氨基重氮化,在酸性溶液中,與N-(1-萘基)-乙二胺偶合顯色,在500nm波長處進(jìn)行比色測定。,32,(四)提取酸堿滴定法 根據(jù)本類藥物的鹽酸鹽或硫酸鹽可溶于水,而藥物本身為游離堿不
27、溶于水,可以溶于有機(jī)溶劑的一般通性進(jìn)行的。測定方法是將供試品溶于水或礦酸溶液中,加入適量的堿性試劑使藥物游離后,用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑提取。然后將提取液蒸干,殘?jiān)屑又行砸掖既芙猓瑯?biāo)準(zhǔn)酸液直接滴定;或在提取液中加過量的標(biāo)準(zhǔn)酸滴定液,蒸去有機(jī)溶劑后,再用標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液回滴。,33,(五)熒光分光光度法 鄰苯二酚可被弱氧化劑氧化,生成腎上腺素紅,在一定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)位,生成具有熒光性的N-甲基-3,5,6-三羥基吲哚,可建立熒光分光光度法測
28、定腎上腺素含量,34,(六)高效液相色譜法 具有高效分離、高靈敏度、高選擇性 應(yīng)用示例一 重酒石酸去甲腎上腺素注射液的高效液相色譜測定法 色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.14%-庚烷基磺酸鈉溶液-甲醇為流動(dòng)相;檢測波長為280nm,理論塔板不底于3000 應(yīng)用示例二 血漿中兒茶酚胺類的HPLC-EChD測定法 以O(shè)DS型鍵合想為固定相,用含離子對(duì)試
29、劑流動(dòng)相進(jìn)行洗脫,流出組分用電化學(xué)檢測。,35,(七)衍生化氣相色譜法 酰化衍生化,酰化產(chǎn)物在色譜柱上分析,用氫火焰離子化檢測器檢測。,36,第三節(jié) 芳氧丙醇胺類藥物 有芳氧丙醇胺基本骨架阻斷劑氧烯洛爾和鹽酸卡替洛爾 藥物的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末,味苦;在乙醇或丙酮中易溶,在水中微溶。 本品為白色粉末;在水中溶解,在甲醇中略溶,在乙醇中極微溶解,在乙醚中幾乎不溶;
30、在冰醋酸中極微溶解,37,鑒別試驗(yàn)(一)化學(xué)鑒別反應(yīng) 鹽酸卡替洛爾加硫氫酸鉻顯紅色沉淀氧烯洛爾使高錳酸鉀顏色消退,產(chǎn)生棕色沉淀(二)紫外吸收峰特征 鹽酸卡替洛爾在215nm與252nm的波長處有最大吸收。 氧烯洛爾乙醇溶液在275nm處有最大吸收,38,鹽酸卡替洛爾中有關(guān)物質(zhì)檢查 采用薄層色譜法的高低濃度對(duì)比法 點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上,以氯仿/甲醇/濃氨溶液為展開劑,紫外
31、光燈下檢視,供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較,不得更深。,39,含量測定 原料藥用非水溶液滴定法,制劑可用分光光度法分析 (一)鹽酸卡替洛爾原料藥含量測定方法 冰醋酸照電位滴定法,用高氯酸滴定液滴定,用空白 實(shí)驗(yàn)校正。 (二)鹽酸卡替洛爾滴眼液含量測定方法 在252 nm波長測吸收,40,(三)體內(nèi)藥物分析 預(yù)柱為十八烷基硅填充劑氧
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論