藥理學抗結核藥物

1、抗結核藥物,Antituberculosis Drugs,北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院藥理學系 周 虹,銷聲匿跡的白色幽靈 —結核又卷土重來,衛(wèi)生部公布了全國肺結核疫情現狀,我國結核病年發(fā)病人數約130萬,占全球發(fā)病的14.3%,位居全球第2位,是全球22個結核病流行嚴重的國家之一,同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重的國家之一,結核病被

2、列為我國重大傳染病之一。,2011-3-22,艾滋病的傳播促進了結核病在全球的回升多藥抗藥性(multiple drug resistance) ----使治療效果大大降低抗結核治療的延誤或不充分,結核病再度流行的主要原因,艾滋病病毒是結核病最為強烈的易患因素 —常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡

3、 -----合并結核病我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結核病的病例報道艾滋病和艾滋病病毒的進一步傳播與擴散 我國的結核病控制工作將面臨更為嚴峻的挑戰(zhàn),詹姆斯·納希微（James Nachtwey）用5個月的時間游歷了7個TB肆虐最為嚴重的國家和地區(qū)，拍攝并記錄這場古老瘟疫帶給人類的新災難。,TB的兩種變體——多重耐藥性結核病（MDR-TB）與極端耐藥性結核?。╔DR-TB）的出現與蔓延，使人類再次回到“TB的前抗生

4、素時代”，但世人對這種潛在的全球性流行病威脅卻茫然無知。,結核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis,“十癆九死”,肺結核淋巴腺結核腎結核骨結核結核性腦膜炎,M. tuberculosis,Pulmonary disease (82%)Extrapulmonary disease (18%),第一線抗結核藥：療效好，毒性低；異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線抗結核藥：療效較低；毒

5、性較大對氨基水楊酸、乙硫異煙肼、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。,1994年WHO及國際防癆肺病聯合會 —抗結核藥物耐藥性監(jiān)測（歷時3年） 35個國家的監(jiān)測發(fā)現雙耐HR同時對異煙肼和利福平耐藥的MDR結核桿菌占 2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥,,,第一節(jié)  抗結核藥,一線藥物：初治首選，療效好、毒性低，價廉。如：異煙肼、利福平

6、、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。,二線藥物：一線藥無效的復治、療效差、毒性大,如對氨基水楊酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。,Antituberculosis drugs,,,異煙肼（isoniazid）,雷米封,[藥動學],1. 口服吸收快而完全，嚴重病人可i.m或i.v ；,2. 分布：廣泛、穿透力強--- 滲入腦脊液 胸水、腹水 關節(jié)腔 干酪化 纖維化病灶 滲 入細胞內作用于

7、其中的結核桿菌。,3. 肝內乙?；x，分快、慢兩型； 快乙酰化型：肝中乙?；付?、代謝快、 原型藥少，主要經腎排泄， 中國人占50%。,慢乙?；停喝鄙僖阴；浮1/2延長、顯效慢， 中國人占26%.■每天用藥，二型的療效、毒性無差異；■間歇用藥快型療效差，慢型毒性大。,[抗菌作用],1.

8、對生長旺盛的活動期結核桿菌有強大殺滅作用，是治療活動性結核的首選藥。2. 對靜止期結核桿菌無殺滅作用而僅有抑菌作用。3. 低濃度抑菌、高濃度殺菌，用于各型結核病。,,,[機制]抑制分枝菌酸合成酶，影響分支菌酸形成 （結核桿菌獨有，故對其它菌無效）。,[應用] 高效、低毒、治療結核病首選。 對早期輕結核或預防用藥可單獨應用， 規(guī)范化治療時必須聯合

9、用藥。缺點:單用易產生耐藥性 常與其它藥合用（耐藥性↓療效↑不良反應↓）,異煙肼（isoniazid）,雷米封,,,Antituberculosis drugs,[不良反應],神經系統(tǒng) 周圍N炎：四肢麻木、震顫、燒灼感、針刺樣疼痛 （促VB6排泄，用維生素B6防治）。 CNS興奮癥狀：興奮、驚厥、精神失常 （癲癇、嗜酒、精神病

10、者慎用）。,肝毒性：快代謝型患者及老年人多見 （可能因代謝物乙?；悷熾碌母味拘运拢?-----轉氨酶↑。,3．過敏：皮疹、藥熱。,,,Antituberculosis drugs,[藥物間相互作用] 1、抑制肝藥酶； 2、飲酒或與利福平合用——→肝毒性增加； 3、與腎上腺皮質激素合用——→血藥濃度降低；

11、 與肼屈嗪合用——→血藥濃度增加。,,,Antituberculosis drugs,利福平 （rifampicin）,是鏈絲菌中提取的利福霉素的衍生物，為廣譜抗生素，抗結核菌突出。,[抗菌作用],（1）抗結核：作用強大，與異煙肼類似，殺 菌。滲透性好，殺細胞內外結核菌，治療各種結核病，單用易耐藥，常合用乙胺丁醇、異煙肼。,（2）抗麻風桿菌：快速殺菌，近期療效好，與氨苯砜合用，作用協(xié)同。,,,Antituber

12、culosis drugs,（3）廣譜抗菌 球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎、腦膜炎球菌 桿菌：大腸、變形、流感桿菌等 衣原體：沙眼衣原體,[機制] 抑制DNA依賴性的RNA聚合酶，影響mRNA合成。,[藥動學],① 口服吸收好，食物、對氨基水楊酸影響吸收② 分布廣泛，滲透性好，進入各種病灶及細胞內（纖維空洞、痰液、胸腹腔，腦脊液）。,③ 肝內乙酰化代謝，經膽汁（為主，有利治療膽道感染）、腎排泄。藥物呈磚紅色，使糞便、尿、淚、痰

13、呈橘紅色等。,,,Antituberculosis drugs,[應用] （1）治療各種結核病 （2）治療麻風病 （3）用于耐藥金葡菌感染 （4）滴眼，眼部感染,,,Antituberculosis drugs,[不良反應],1. 胃腸道反應。2. 肝腎功能損害（肝病或與異煙肼合用時易發(fā)生）： 出現黃疸等。,3. “流感綜合征”：與劑量大小和間隔時間有關。,4. 其他：肝藥酶誘導劑： 加速皮質激

14、素、雌激素、雙香豆素的代謝。 動物致畸作用：孕婦禁用。,利福定、利福噴汀,抗菌譜和利福平相同對結核桿菌作用比利福平強，與其它抗結核藥有協(xié)同作用對革蘭氏陽性和陰性菌有較強作用利福噴汀每周給藥兩次，不良反應少療效需進一步研究總結,rifandin rifapentine,乙胺丁醇 ethambutol,優(yōu)點：毒性小，抗藥性產生慢。抗菌作用： 1）繁殖期的結核桿菌作用較強，可殺菌 2）對鏈霉素、

15、INH耐藥的結核仍有效。 3）細胞內、外均有抗菌作用。應用：與利福平或INH等合用于抗結核， 單用也產生耐藥性。不良反應：球后視神經炎。 （視力模糊、視野縮小、紅綠色盲）。,鏈霉素 streptomycin,僅有抑菌作用，作用僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱。與其它抗結核藥合用于浸潤性肺結核、 粟粒性結核等。易產生抗藥性，嚴重的耳毒性。,吡嗪酰胺 pyra

16、zinamide, PZA,體內過程：口服易吸收，分布廣， 穿透力強（細胞內，腦脊液）。機制：進入吞噬細胞內，轉化成吡嗪酸→殺菌對靜止期緩慢生長的結核菌有殺滅作用在酸性環(huán)境下抗菌增強。,吡嗪酰胺,應用：主要用于非典型的分支桿菌和結核病的復治。宜與其它第一線藥合用。有明顯協(xié)同作用。單用易產生抗藥性，無交叉抗藥性。 不良反應：高劑量、長療程肝臟毒性（>3g）、抑制尿酸鹽排泄，可

17、誘發(fā)痛風。,對氨水楊酸,抑菌作用和穿透力均弱，多不單用。不易或很慢產生耐藥性。機制：影響葉酸代謝，類似磺胺。應用：與鏈霉素，INH等合用，增強療效，延緩抗藥性產生。與RFP不宜同時服用。不良反應：胃腸反應、過敏反應。 毒性小，但發(fā)生率高。,sodium aminosalicylate PAS-Na,抗結核病藥的用藥原則,①早期。一旦確診立即用藥；②聯用 。 聯合應用2種或2

18、種以上抗結核藥物以保證療效和防止產生耐藥性，減少毒副作用；③適量。④規(guī)律。切忌遺漏和中斷 ；⑤全程。 一般均需服藥一年以上方可停藥，目前我國主要采用短期強化治療，由醫(yī)生全程督導，療程一般在6-8個月。,,,第二節(jié) 抗麻風病藥,麻風為慢性傳染病，病變侵犯皮膚粘膜、神經組織，早期治療效果好，最重要藥物是砜類。,氨苯砜 (dapsone,DDS),（1）抗菌譜、機制與磺胺相同，抗麻風強。（2）治療麻風：首選用于各型麻風病

19、 改善粘膜病變：快，3-6月 改善皮膚病變：需1-3年 改善神經病變：緩慢，瘤性需5-10年,,,毒性大：宜從小劑量開始，堅持用藥。 不良反應： ① 溶貧、高鐵血紅蛋白血癥：藥物為氧化劑， 催化RBC死亡而貧血；氧化Fe2+為Fe3+而發(fā)紺。 ② 劑量大：惡心嘔吐、剝脫性皮炎、精神癥狀 ③“砜綜合征”見于治療早期增量過快，癥狀加重 （各種紅斑、神經炎