替普瑞酮對(duì)胃潰瘍及其愈合質(zhì)量的臨床和實(shí)驗(yàn)療效

1、替普瑞酮對(duì)胃潰瘍及其愈合質(zhì)量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究,替普瑞酮對(duì)胃潰瘍及其愈合質(zhì)量的影響,研究一,研究背景,替普瑞酮(teprenone)是萜的衍生物,屬于增強(qiáng)胃粘膜抵抗力的藥物。國(guó)外報(bào)道用H2 受體拮抗劑與替普瑞酮聯(lián)合治療胃潰瘍,可以明顯提高潰瘍愈合質(zhì)量和降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。,研究目的,為了驗(yàn)證本品對(duì)中國(guó)人胃潰瘍的治療效果,并觀察本品對(duì)潰瘍愈合質(zhì)量的影響,北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院等4家醫(yī)院于1994～ 1995年對(duì)106例胃潰瘍進(jìn)行了多中心臨床研究

2、,并探討了影響潰瘍愈合的機(jī)制。,研究方法,本研究是一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)和對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。106例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的胃潰瘍患者被隨機(jī)分為A、B兩組。A組接受西咪替丁+ 替普瑞酮治療, B組單純接受西咪替丁治療。,潰瘍愈合評(píng)價(jià),潰瘍愈合系指潰瘍消失,又分為2組: S1 期為原潰瘍底部苔膜消失,完全被紅色再生上皮覆蓋(紅色癍痕期) ; S2 期為紅色消失變?yōu)榘咨?白色癍痕期)。有2個(gè)潰瘍者按未愈合潰瘍計(jì)。,疼痛評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),0 級(jí): 無(wú)疼痛

3、; Ⅰ級(jí): 輕微疼痛; Ⅱ級(jí): 中度疼痛,部分影響工作或需服抗酸藥物; Ⅲ級(jí): 重度疼痛,必須休息,甚至服用抗酸藥亦不能緩解。治療后凡疼痛變?yōu)?級(jí)或偶發(fā)生Ⅰ級(jí)者胃疼痛緩解。,不良反應(yīng)評(píng)價(jià),患者主訴的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的異常按：有關(guān)、可能有關(guān)、無(wú)關(guān)、可能無(wú)關(guān)及無(wú)法評(píng)價(jià)5級(jí)評(píng)定。將有關(guān)及可能有關(guān)作為不良反應(yīng)。,研究結(jié)果,潰瘍愈合率(表1): A組4周潰瘍愈合率明顯高于B組( P 0. 05)。這表明西咪替丁與替普瑞酮合用可以加速

4、潰瘍愈合。,,研究結(jié)果,潰瘍愈質(zhì)量(表2): A組潰瘍愈合的S2期獲得率無(wú)論在4周和8周均明顯高于B組( P < 0. 05～ P < 0. 005)。,,研究結(jié)果,平均疼痛緩解日數(shù): A組( 7± 4天)明顯少于B組 ( 13± 7天) ( P 0. 05)。,,討論,替普瑞酮是屬于增強(qiáng)胃粘膜抵抗力的藥物。其藥理作用有以下幾方面: (1)增加胃粘膜層和粘液層中糖蛋白的含量,維持粘液的正常結(jié)構(gòu)的

5、保護(hù)作用；(2)增加胃粘液層的疏水性；(3)增加局部?jī)?nèi)源性前列腺素,尤其是前列腺素E2 ( PGE2 )的合成；(4)改善胃粘膜血流；(5)具有促進(jìn)粘膜再生的功能。,結(jié)論,根據(jù)以上研究結(jié)果,我們認(rèn)為在活動(dòng)期胃潰瘍時(shí),為加速潰瘍愈合和提高潰瘍愈合質(zhì)量,以減少?gòu)?fù)發(fā),在應(yīng)用H2 受體拮抗劑時(shí)最好能并用替普瑞酮。,胡伏蓮,賈博琦,陳壽坡,等. 替普瑞酮對(duì)胃潰瘍愈合及其愈合質(zhì)量的影響[J]. 中華內(nèi)科雜志,1996,12:16-18.,替

6、普瑞酮對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍愈合質(zhì)量的影響,研究二,研究背景,1990年末，在夏威夷國(guó)際消化會(huì)議上，Tarnawski等提出了潰瘍愈合質(zhì)量(quality of ulcer healing，QOUH)的概念，認(rèn)為潰瘍愈合不僅需要黏膜缺失的修復(fù)，更需要黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)重建。潰瘍復(fù)發(fā)與QOUH密切相關(guān)，低質(zhì)量的潰瘍愈合易引起潰瘍復(fù)發(fā)。近年來(lái)胃黏膜保護(hù)日益受到人們的重視。,Tarnawski A, Douglass TG, Stachura J,

7、 et al. Quality of gastric ulcerhealing: histological and ultrastructural assessment. Aliment Pharmacol Ther.1991;5 Suppl 1:79-90.,研究目的,本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)制備實(shí)驗(yàn)性乙酸致大鼠胃潰瘍模型探討胃黏膜保護(hù)劑(替普瑞酮)對(duì)QOUH的影響及其機(jī)制。,研究方法,研究方法,以上實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，各組大鼠頸動(dòng)脈置管取血4～5

8、ml，注入含2％EDTA試管中，分離血漿，以放免法測(cè)定前列腺素(PG)E2和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)。破腹，取出全胃，沿胃大彎剪開(kāi)，以游標(biāo)卡尺測(cè)定潰瘍最大長(zhǎng)徑及垂直于最大長(zhǎng)徑的最大寬徑。用鈍刀刮取全胃的1／6胃黏膜，根據(jù)Neuhaus法測(cè)定氨基己糖。,研究方法,其余胃黏膜標(biāo)本用10％中性甲醛液固定，石蠟包埋，5mm厚度連續(xù)切片，分別進(jìn)行HE、AB-PAS、VG染色和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的免疫組化染

9、色。,計(jì)算公式,計(jì)算潰瘍指數(shù)(公式：潰瘍指數(shù)一潰瘍最大長(zhǎng)徑×垂直于最大長(zhǎng)徑的最大寬徑)。潰瘍抑制率[公式：(1一實(shí)驗(yàn)各組潰瘍指數(shù)均值／模型組潰瘍指數(shù)均值)×100％]。,研究結(jié)果,經(jīng)替普瑞酮治療后，大鼠再生黏膜厚度明顯增加，囊狀擴(kuò)張腺體數(shù)目減少；肉芽組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量明顯減少，而微血管數(shù)量及膠原纖維含量增加。聯(lián)合奧美拉唑后，上述指標(biāo)改善更明顯。故而推論，黏膜保護(hù)劑(替普瑞酮)能提高潰瘍?cè)偕つさ慕Y(jié)構(gòu)成熟度。,研

10、究結(jié)果,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替普瑞酮增加再生黏膜細(xì)胞分泌中性黏液作用，促進(jìn)氨基己糖分泌及PGE2合成。此外尚發(fā)現(xiàn)各治療組大鼠EGF水平雖有升高，但與生理鹽水對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可認(rèn)為黏膜炎癥本身即可刺激內(nèi)源性EGF分泌增加，其可能為黏膜的自我保護(hù)機(jī)制。,Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ, et al. Expression of epidermal growth factor and transf

11、orming growth factor alpha during ulcer healing. Time sequence study. Scand J Gastroenterol. 1997;32(1):6-15.,研究結(jié)果,潰瘍重新上皮化主要依賴于EGF及其受體的作用。而bFGF不僅具有較強(qiáng)的促血管生成作用，也是多種細(xì)胞的促有絲分裂原。實(shí)驗(yàn)中尚發(fā)現(xiàn)聯(lián)合替普瑞酮及奧美拉唑治療可以促進(jìn)EGFR及bFGF表達(dá)。,Satoh H, Sh

12、ino A, Sato F, et al. Role of endogenous basic fibroblast growth factor in the healing of gastric ulcers in rats. Jpn J Pharmacol. 1997;73(1):59-71.,討論,Tarnawski等發(fā)現(xiàn)所謂愈合的潰瘍實(shí)際上仍有明顯的組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)異常。這些異常干擾了黏膜防御功能，是潰瘍復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)QOUH