nsaids相關(guān)性胃粘膜損傷及替普瑞酮預防和保護作用的臨床和實驗研究

1、NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷及替普瑞酮預防和保護作用的臨床和實驗研究,非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃黏膜損傷情況及替普瑞酮保護作用的隨機對照觀察,研究一,研究背景,胃腸道粘膜損傷是NSAID類藥物最常見的并發(fā)癥。近年來，為預防心腦血管病，小劑量應用阿司匹林得到廣泛推薦；在風濕病治療中，安全性更高的新型NSAID藥物替代了傳統(tǒng)NSAID，但相關(guān)胃粘膜損傷情況卻并不樂觀。因此，仍有必要針對NSAID相關(guān)胃粘膜損傷給予患者合理的治療。,Nema

2、H，Kato M，Katsurada T，et al．Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease．J Clin Gastroenterol 2009. 43: 130一132．,研究目的,評價長期服用非甾體類抗炎藥(NSAID)引發(fā)胃黏膜的損

3、傷情況,并探討替普瑞酮對患者胃黏膜的保護作用。,研究方法,收集長期服用NSAID且幽門螺桿菌(Hp)陰性患者108例,進行上消化道癥狀及胃鏡評估。其中無潰瘍患者92例，采用前瞻性隨機對照研究,按是否服用替普瑞酮隨機分為干預組(45例)與非干預組(47例)，隨訪3個月后再次行上消化道癥狀及胃鏡評估。在入選時及隨訪3個月后分別留取胃黏膜標本比較胃黏液層密度和環(huán)氧合酶(COX)表達水平。,癥狀評價,評價患者的腹痛、反流與消化不良等癥狀。

4、無癥狀為0分；輕度(癥狀輕微，只在關(guān)注時感覺到)為1分；中度(癥狀能夠忍受，部分影響日常生活與工作)為2分；重度(癥狀難以忍受，明顯影響日常生活和工作)為3分。各項癥狀評分合計>3分為陽性結(jié)果。,胃鏡下胃黏膜損傷評分,正常為0分，黏膜充血水腫為1分，胃腔內(nèi)有血跡為2分，胃壁見到5處以下出血點為3分，胃內(nèi)不超過2處糜爛為4分，5個以上出血點為6分，黏膜2處以上糜爛為8分，形成潰瘍?yōu)?0分。,Lanza FL，G

5、raham DY, Davis RE，et al．Endoscopic comparison of cimetidine and sucralfate for prevention of naproxen-induced acute gastroduodenal injury． Effect ofscoring method．Dig Dis Sci 1990，35: 1494—1499．,過碘酸一雪夫染色結(jié)果判定,中性黏液物質(zhì)呈

6、紅色，每張切片觀察4個高倍視野40個完整腺體：著色比例≤30％為1分，31％～59％為2分，≥60％為3分。著色程度：無著色為0分，淺紅色為1分，深紅色為2分，紫紅色為3分，記錄二者乘積后總分，總積分≥6分為陽性結(jié)果。,錢云,姒健敏,吳加國等.替普瑞酮對實驗性胃潰瘍愈合質(zhì)量的影響[J].中華消化雜志,2005,25(7):431-432.,免疫組化結(jié)果判定,每張切片觀察10個高倍視野100個細胞：著色比例：≤30％為1分，31

7、％～59％為2分，≥60％為3分。著色程度：無著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分，記錄二者乘積后總分，總積分≥6分為陽性結(jié)果。,研究結(jié)果,在108例患者中發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍16例(14.8%),48例(44.4%)患者在胃鏡下可觀察到3處及以上黏膜糜爛灶；隨訪3個月后,替普瑞酮干預組患者胃黏膜損傷明顯輕于非干預組(z=-4.96,P=0.000);胃黏液合成與分泌多于非干預組(陽性率66.7%比13.3%,P=0.0

8、00);COX-1表達亦多于非干預組(31.1%比6.7%,P=0.003);而COX-2表達則無變化(28.9%比31.1%,P=0.82)。,,結(jié)論,長期服用NSAID可致明顯胃黏膜損傷；同時服用替普瑞酮可以降低胃黏膜損傷的發(fā)生，這可能與其促進黏液合成分泌和增加黏膜內(nèi)COX-1表達有關(guān)。,意義,本研究為心血管?？萍帮L濕免疫?？频染腿绾晤A防和治療NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損害提供了一定的臨床與理論依據(jù)，以引發(fā)人們對該問題的關(guān)注和思考。

9、,馬師洋,熊理守,董吁鋼等.非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃黏膜損傷情況及替普瑞酮保護作用的隨機對照觀察[J].中華醫(yī)學雜志,2009,89(16):1122-1125.,非甾體類消炎藥對胃黏膜的損傷及替普瑞酮預防作用的實驗研究,研究二,研究背景,臨床治療中糖皮質(zhì)激素常常與NSAID合用，這可能會加重NSAID胃病。目前認為環(huán)氧合酶同工酶cox-1受抑是該病的主要機制。以往探討機制的研究多是集中于替普瑞酮能夠增加氨基己糖的含量或黏液厚度。它能否通

10、過調(diào)節(jié)cox的表達來預防NSAID胃病證據(jù)尚少。,熊理守,馬師洋,楊岫巖,董吁鋼,高修仁,何建桂,梁柳琴,陳旻湖.非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸黏膜損害臨床調(diào)查分析[J].中華消化雜志,2010,30(4):222-225,研究目的,建立大鼠非甾體類消炎藥(NSAID)胃病模型，觀察替普瑞酮對NSAID胃病的預防作用。,研究方法,成年雄性SD大鼠91只,分為生理鹽水組、NSAID組(Ⅰ)、替普瑞酮組(Ⅱ).后兩組再分為如下亞組:Ia:

11、 吲哚美辛 5 mg/Kg·d Ib: 吲哚美辛 5 mg/Kg·d 及波尼松10 mg/Kg·dIc: 塞來昔布 100 mg/Kg·d Id: 塞來昔布 100 mg/Kg·d 及波尼松10 mg/Kg·dIIa: 替普瑞酮 12 mg/Kg·d 及吲哚美辛 5 mg/Kg·d IIb: 替普瑞酮 12 mg/Kg·d ，吲哚美辛

12、 5 mg/Kg·d 及波尼松10 mg/Kg·dIIc: 替普瑞酮 12 mg/Kg·d 及塞來昔布 100 mg/Kg·d IId: 替普瑞酮 12 mg/Kg·d ，塞來昔布 100 mg/Kg·d 及波尼松10 mg/Kg·d,,,,研究方法,每組連續(xù)用藥4 d后觀察損傷指數(shù)(LI)和病理組織學變化(Whittle評分)，評價胃黏膜損傷情況。同時用R

13、T-PCR檢測環(huán)氧合酶(COX)同工酶表達情況。,損傷指數(shù)測定(1esion index，LI),用冷生理鹽水清洗胃腔，沿大彎側(cè)剪開胃，用游標卡尺測量損傷長寬徑，按Guth標準判定LI損傷長徑0～1 mm計1分；1～2 mm計2分，2～3 mm計3分，3～4 mm計4分，>4 mm則計5分。如果直徑>2 mm，則評分乘2倍。,Guth PH, Aures D, Paulsen G. Topical aspirin p

14、lus HCl gastric lesions in therat. Cytoprotective effect of prostaglandin, cimetidine, and probanthine.Gastroenterology. 1979;76(1):88-93.,Whittle法評價胃黏膜損傷程度,顯微鏡下觀察每張切片1 cm長的范圍，上皮細胞或／及腺體破壞為1分，胃腺體的中斷、上層黏膜充血或水腫為2分，中、下層

15、黏膜充血、出血性損害為3分，深層壞死或潰瘍形成為4分，計算每張切片的累積評分。,Whittle BJ, Lopez-Belmonte J, Moncada S. Regulation of gastric mucosalintegrity by endogenous nitric oxide: interactions with prostanoids and sensoryneuropeptides in the rat. B

16、r J Pharmacol. 1990;99(3):607-11.,研究結(jié)果,Ⅰ組的LI(除Ⅰc外)(11.00(1.00～22.5)、8.50(0.75～14.50)、11.00(3.50～14.75),P＜0.01)及Whittle評分均比生理鹽水組顯著降低(1.00(0.00～1.25)、2.00(0.00～5.00)、1.00(0.00～3.00)、2.00(0.00～2.00),P＜0.01);Ⅰc與Ⅰa組間和Ⅰd與Ⅰc組間

17、比較,LI差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),研究結(jié)果,Ⅰ組和Ⅱ組的胃黏膜COX-1表達比生理鹽水明顯減少，而Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb組COX-2 mRNA表達明顯增多。Ⅰ亞組和Ⅱ亞組組間比較COX差異無統(tǒng)計學意義.,結(jié)論,COX-2抑制劑有胃黏膜損傷作用,但輕于傳統(tǒng)NSAID;糖皮質(zhì)激素潑尼松能加重NSAID胃病;NSAID胃病的發(fā)病機制除了COX-1抑制外,可能有其他因素參與其中;替普瑞酮能有效預防NSAID胃病,但作用機制可能