睪丸癌的治療進展

1、睪丸癌的治療進展,管忠震2004，元月,睪丸癌的病理分型,精原細(xì)胞瘤非精原細(xì)胞瘤（可有混合成分） 畸胎瘤，惡性 胚胎癌 卵黃囊腫瘤（aFP） 滋養(yǎng)葉腫瘤(HCG),分期（美國Royal Marsden醫(yī)院）,I期 no evidence of metI M Tumor Marker 未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)I期 腹部LN轉(zhuǎn)移 a、 5cmIII期 橫隔以上LN轉(zhuǎn)移：abc同上

2、 M 縱隔LN N 頸、鎖上或腋LN O 無腋LN轉(zhuǎn)移IV期 結(jié)外轉(zhuǎn)移L(lung) H(肝) B(腦) Bo(骨) etc,,睪丸癌的分期（簡化）,早期（病變局限在睪丸）I 期晚期（有睪丸以外轉(zhuǎn)移）II、III、IV期注：（1）少數(shù)可以原發(fā)在腹膜后或縱隔 （2）分期方法：影像學(xué)檢查（英國） 腹膜后LN清

3、掃（us） （3）睪丸切除后 Tumor Marker未降至正常者，按轉(zhuǎn)移病例處理,I 期睪丸癌的治療,患側(cè)睪丸切除，送病理檢查考慮對側(cè)睪丸活檢（約5％可能有原位癌）,病理檢查,1、區(qū)別精原細(xì)胞瘤或非精原細(xì)胞瘤，了解各種成份比例2、睪丸鞘膜、精索有無侵犯3、有無血管、淋巴管侵犯,I 期非精原細(xì)胞睪丸癌術(shù)后處理,可有不同選擇1）觀察。僅在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后再治療2）2療程BEP或BVP輔助化療3）腹膜后LN清掃（us）無

4、國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案,術(shù)后處理：觀察,僅適合無血管侵犯病例術(shù)后可能30％復(fù)發(fā)，其中無血管侵犯者可能僅10－15％復(fù)發(fā) 需BEP×4治療使70％患者避免了不必要的清掃手術(shù)或化療發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后再化療仍有良好治愈率（97－99％）,,術(shù)后處理：化療,術(shù)后BEP×2可使復(fù)發(fā)率從50％降至 < 5％預(yù)防腹膜后及其他部位復(fù)發(fā)化療潛在長期不良作用：腎毒、神經(jīng)毒、心血管作用、白血病危險、生殖毒性一療程BEP已足？（AS

5、CO 2000,Abst 340）,腹膜后LN清掃,依據(jù)：CT腹膜后LN（－）者清掃中約30％為LN（＋）（Donohue JP等,B J Urol.1993） 使遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)從2－5％降至0.6％問題：手術(shù)合并癥：射精障礙（Nerve Sparing手術(shù)可以避免） 術(shù)后約15％可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，不如化療？現(xiàn)狀：美國多采用 英國：非標(biāo)準(zhǔn)治療,I 期非精原性睪丸癌：高危因素,血管侵犯：48％可能復(fù)發(fā)（vs

6、 70％）（Albers p等，JCO 2003）胚胎癌細(xì)胞成份 > 50％Tumor Marker增高高危病人睪丸切除后需補充治療,I 期精原細(xì)胞瘤,睪丸切除后約15－20％復(fù)發(fā)輔助放療可降至5％左右復(fù)發(fā)后仍多可用放療/化療治愈腹膜后LN清掃一般不用術(shù)后輔助化療：非常規(guī)、試驗性治療,I 期精原細(xì)胞瘤：輔助放療,主動脈旁及同側(cè)髂動脈旁LN野 放療：5年生存率 98－99％胃腸反

7、應(yīng)，第二癌，對癥睪丸功能免除髂動脈旁放療，減少不良反應(yīng)，單用主動脈旁野放射劑量：30Gy vs 20Gy，無大差別 （FOSSA SD等， ASCO2002）,,I 期精原細(xì)胞瘤：術(shù)后化療,Carboplatin 400mg/m² ×2 5y Follow up 復(fù)發(fā)率 2/108 （steiner H等，Urology2002）僅適于研究使用,I 期精原細(xì)

8、胞瘤：術(shù)后觀察,Warde等，睪丸切除后輔助放療 vs 觀察 5年存活率 100％ vs 99.8％腫瘤>4cm者或rete testis受侵犯者，可能適宜術(shù)后放療,PET的價值,是否優(yōu)于CT，仍有爭議，有待進一步研究有假陰性和假陽性Cremerius報告 PET 及 CT的sensitivity分別為87%， 73%，Specify city分別為94%，94%

9、 (J Nucl med 1998),轉(zhuǎn)移性睪丸癌的治療,BEP化療為金標(biāo)準(zhǔn)，治愈率約80％腹膜后LN受侵的非精原細(xì)胞瘤，美國也有人先作LN清掃腹膜后LN受犯的精原細(xì)胞瘤可能需并用放療應(yīng)根據(jù)預(yù)后分組擬定具體治療方案,國際生殖細(xì)胞瘤研究協(xié)作組精原細(xì)胞瘤預(yù)后分級指標(biāo),指標(biāo) 良好 中等 不良aFP 正常

10、 正常HCG Any AnyLDH Any Any原發(fā)灶 Any Any 轉(zhuǎn)移灶 無肺外轉(zhuǎn)移灶 無肺外轉(zhuǎn)移灶％病人 90％ 10％5y OS 80％ 72％ 根據(jù)660例資料統(tǒng)計JCO 1997,,國

11、際生殖細(xì)胞瘤研究協(xié)作組非精原細(xì)胞瘤預(yù)后分級指標(biāo),指標(biāo) 良好 中等 不良aFP 10000HCG 50000LDH 1.5×ULH 1.5-10×ULH >10×ULH原發(fā)灶 睪丸/腹膜后 睪丸/腹膜后 縱隔轉(zhuǎn)移灶 無肺外轉(zhuǎn)移灶 無肺外轉(zhuǎn)移灶

12、 有肺外轉(zhuǎn)移灶 ％病人 56％ 28％ 16％5y OS 92％ 80％ 48％ 根據(jù)5202例資料統(tǒng)計JCO 1997,預(yù)后估計的補充指標(biāo),兩個療程化療后， aFP及HCG下降情況2療程后 滿意下降：預(yù)后好2療程后 下降不滿意：預(yù)后差

13、 mazamdar:JCO 2001,轉(zhuǎn)移性睪丸癌，預(yù)后良好者治療方法,歐洲隨機對照研究證明（n＝800）BEP×4 標(biāo)準(zhǔn)療法BEP×3 療效相同 不良反應(yīng)減低 de Wit R等， JCO 2001,,BEP存在的問題,BLM肺毒性年齡>40歲，腎功能不良者更易發(fā)生發(fā)生率約6－8％，可有呼吸困難及CT上異常纖維索條影1－

14、3％可能因BLM肺毒性致死 Sullivan等，Ann Oncol 2003,可否省去BLM？,ECOG study BEP×3 E劑量360mg/m² EP×3 5y Surv 95% vs 86%，p=0.01結(jié)論：省去BLM降低療效

15、 Loehrer 等，JCO 1995,,可否省去BLM？,EORTC study BEP×4 E劑量360mg/m² EP×4 CR rate 95% vs 87% p=0.0276 os 及 RFS無顯著差別結(jié)論： BLM could not be safely

16、 omitled de Wit R et al. Jco 1997,,可否省去BLM？,BEP×3 EP×4 E劑量增大至500mg/m² 兩組os無區(qū)別 Culine等 ASCO 1999,abst 1188,

17、,Carboplatin可否代替DDP？,EORTC study n=598 BEP×4 DDP 100mg/m² R BEC×4 Carboplatin 500mg/m² 3y Survival 97% vs 90% 以BEP較好 Horwich A

18、et al.JCO 1997,,,轉(zhuǎn)移性睪丸癌Intermediate or Poor Prognosis,治療方法考慮更積極的化療方案，包括增加新藥、高劑量、干細(xì)胞移植,VIP (vp-16+IFO+DDP),ECOG / SWOG study, n=304 BEP R 治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌

19、 VIP 結(jié)果：2年FFS無區(qū)別，血液毒性VIP較強 Nicoles CR, JCO 1998,,,T-BEP,Vp-16 100mg/㎡ iv d1～5DDP 20mg/㎡ iv d1～5BLM 30iu iv d2，8，15TAXOL 175mg/㎡ iv d1

20、 每3周重復(fù)13例，CR100%，18個月后全部NED de Wit R Int J Cancer 1999,T-BEP的進一步研究（EORTC）phaseⅡ/Ⅲ study,T-BEP R BEP 進行中,,,睪丸癌. Poor Prognosis,高強度化療試驗：CBOP/BEPInduction with Carboplatin BLM,VCR,

21、DDP,繼之用BEP54例Poor Prognostic Germ cell tumor3年存活 91.5%（95%CI 78.6-96.8） christian JA等， JCO 2003,睪丸癌. Poor Prognosis,高強度化療試驗：POMB/ACE DDP,VCR,MTX,BLM/Actinomycin,CTX,VP1612例原發(fā)縱隔、精原細(xì)胞瘤化療后手術(shù)切除，5年存活率73%Bowe

22、r M等，Easo J Cancer1997， Ann Oncol 1977,Salvage Chemotherapy,睪丸癌，一線化療(BEP)失敗后，挽救治療 VeIP (VLB, Ifosfamide, DDP) 135例，CR 49.6％ 6y OS & DFS: 32%, 23.7% Lochrer等，JCO 1998,VLB/IFO/DDF Sa

23、lvage,56例， CR 36% 52m DFS 23% TIP(Taxol ，Ifosf ，DDP) salvage 30例，CR 77% 33m DFS 73% Mc Caffrey等， JCO 1997,大劑量化療/移植,4個Cancer center 310例回顧有以下情況者療效不佳：1、移植前 PD狀態(tài)2、縱隔原發(fā)非精原性生殖細(xì)胞瘤

24、3、常規(guī)含Pt化療完全無效4、 HCG>1000µ/L Beyer等， JCO 1996,首次復(fù)發(fā)時 大劑量化療/移植報告,Bhatia等 65例 （JCO 2001） Median Follow up 39個月 57% Dis Free Motzer等 37例 DDP耐藥者（JCO 1994）

25、 用Taxol + Ifo 預(yù)處理Hi dose Carb+Efoposide+移植 57%CR 30個月 DFS 41％ Rick等 80例 （JCO 2001） 含Pt治療后復(fù)發(fā)進展 TIP化療后，62例 Hi dose 化療 3年 OS 30% even-free Surv 25%,Hi Dose vs Conventional Salvage,常規(guī)治療失敗后 280

26、例 （1st Relapse） EIP/VLB I P Х４R EIP/VLBIPХ3 Carbo Hi dose/移植 Event Free Surv 無區(qū)別 Overall Surv 　　　　　　　　　　Risti G等， ASCO　2002,,,,常規(guī)化療后第二次復(fù)發(fā)病例,挽救化療：長期存活者極少大劑量化療/移植：

27、長期存活約15％,New Drug Study,Oxaliplatin (DDP failed case,#32,RR 13%) Kollmannsberger, JCO 2002Gemcitabine, salvage treatment in 28 cases, 21.4% ResponseOxaliplatin+Gemzar : (11/29 respond)Irinotecan : RR≈50%,化療后殘留病灶的處理,應(yīng)考

28、慮手術(shù)切除化療后縱隔及肺內(nèi)病灶尤應(yīng)切除 49％ teratoma 32% necrosis 11% viable tumor 8% non-Germ cell tumor,Possible Biological Therapy?,Germ Cell Tumor 61% EGFR 過表達(dá)抑制EGFR藥物 未報導(dǎo)療效有些病例有 C-KIT 表達(dá)